王一青 朱林海 林旭 何誠 安舟 湯杰 呂望 胡堅

肺癌為全球發(fā)病率和致死率最高的腫瘤，我國肺癌發(fā)病率和死亡率位居各類腫瘤之首[1]。在我國近75%肺癌患者初診時已處于局部晚期或發(fā)生遠處轉移，失去最佳手術機會[1]。部分肺癌患者經過標準化治療后出現(xiàn)復發(fā)。肺臟因其解剖特殊性和特殊的腫瘤微環(huán)境，為轉移瘤發(fā)生率最高的臟器，約40%的惡性腫瘤患者在自然病程中發(fā)生了肺轉移[2,3]。目前晚期肺癌、復發(fā)肺癌及肺轉移癌的治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療等全身治療，及外放射治療、射頻消融治療、微波治療、冷凍治療等局部治療，但肺部仍有部分病灶表現(xiàn)頑固或發(fā)生復發(fā)病灶，尋找控制肺部局部癌灶的有效方法為晚期腫瘤研究熱點之一。計算機斷層掃描（computed tomography, CT）引導下經皮穿刺肺腫瘤組織間125I放射性粒子植入為一種新型近距離放射線治療肺部腫瘤的方法，其發(fā)出的γ射線具有近距離殺死腫瘤細胞的作用，作為一種高效的適形放療，具有持續(xù)殺傷腫瘤細胞且對正常組織損傷較低的特點[4]。隨著治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system, TPS）技術的成熟，應用125I放射性粒子治療腫瘤的臨床實踐日益增多。然而目前國內對于植入125I放射性粒子近距離治療晚期肺癌和肺轉移癌的相關報道較少且缺乏長期療效數(shù)據。本研究對125I放射性粒子治療肺部惡性腫瘤患者的臨床療效和并發(fā)癥進行回顧性分析，探討粒子治療在肺部惡性腫瘤治療中的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 連續(xù)性選取2014年1月1日-2018年11月30日于浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胸外科接受125I放射性粒子植入術治療的105例晚期肺癌和肺轉移癌患者作為研究對象，收集其臨床病理資料并門診復查隨訪。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過并且患者已知情同意?；颊呒{入標準：經手術或穿刺活檢病理確認肺癌或肺轉移癌患者；至少經手術切除原發(fā)灶治療和/或一線化療后肺部仍有癌灶或復發(fā)病灶的患者；因疾病原因或身體狀態(tài)無法行肺切除手術；腫瘤最大直徑＜8 cm；肺部腫瘤數(shù)量≤4個；卡氏功能評分（Karnofsky performance status, KPS）＞70分；告知患者及家屬125I放射性粒子植入治療注意事項及風險，并簽署知情同意書?；颊吲懦龢藴剩捍罅啃厮颊?；全身腫瘤廣泛轉移的患者；有出凝血障礙且難以糾正的患者；有心、肝、腦和腎等重要臟器的嚴重病變的患者。

1.2 治療方法 納入患者術前需完成血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝功能和生化等各項檢查，強化CT掃描定位腫瘤并將影像數(shù)據傳送至TPS系統(tǒng)，根據TPS確定125I放射性粒子植入的數(shù)量及靶區(qū)分布。設定處方劑量100 Gy-120 Gy，選用放射活度為0.5 mCi-0.8 mCi的粒子，設計針道，針道間距約為1 cm。患者取合適體位，精神緊張者給予鎮(zhèn)靜劑，監(jiān)測生命體征，備好胸腔穿刺包，消毒鋪巾，1%利多可因局部麻醉，CT掃描定位選取穿刺點，按照TPS治療計劃布針、植入粒子，手術完成后按壓穿刺點20 min。粒子植入后行CT掃描進行劑量驗證，劑量不足者立即或擇期再次補充植入粒子。術后給予抗感染治療，術后1 d復查X線胸片檢測肺部并發(fā)癥情況。

1.3 術后隨訪及觀察指標 患者術后半年每月醫(yī)院門診復查并隨訪，記錄患者復查結果、術后恢復情況、相關并發(fā)癥和術后治療情況。之后每3個月門診復查并隨訪。對于超過計劃復查時間2個月的患者，安排專人進行電話隨訪。生存期的計算方法為患者首次接受125I放射性粒子植入直至末次隨訪或死亡，本研究隨訪終止時間為2019年3月。

1.4 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據采用SPSS 22.0軟件（IBM SPSS公司）進行統(tǒng)計分析。分類變量采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，連續(xù)變量采用中位數(shù)（全距）表示。生存分析使用Kaplan-Meier分析方法及對數(shù)秩檢驗。雙尾檢驗P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

表 1 晚期肺癌和肺轉移癌的臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological characteristics of advanced lung cancer and lung metastatic cancer

2.1 患者一般特征及并發(fā)癥情況 本研究共納入103例接受肺間質粒子植入的患者，其中男性76例，女性27例；中位年齡66歲；晚期肺癌患者78例，肺轉移癌患者25例?；颊咧形蛔≡禾鞌?shù)為9 d。肺轉移癌組最多的為肝癌10例，其次為結直腸癌6例，食管癌4例，乳腺癌3例，下頜下腺癌和尿道上皮癌各1例?？傮w患者中雙肺多發(fā)腫瘤最多，有23例。晚期肺癌組以右肺下葉腫瘤、左肺下葉腫瘤和左肺上葉腫瘤居多，分別為19例、19例和15例。肺轉移患者中雙肺多發(fā)腫瘤患者最多，為14例。最常見并發(fā)癥為氣胸有6例，兩例患者行胸腔閉式引流，其他4例保守治療觀察好轉后出院。其次為放射性肺炎、胸痛、咳出粒子患者各2例，放射性肺炎及胸痛患者給予對癥治療及抗感染治療，觀察好轉后出院。皮下氣腫患者1例，未予治療自行好轉。并發(fā)癥總體發(fā)生率為12.6%，在晚期肺癌組為14.1%，在肺轉移癌組為8%。術后住院天數(shù)中位值晚期肺癌組為8 d，肺轉移癌組為12 d?；颊咭话闩R床特征及并發(fā)癥見表1。

圖 1 125I粒子植入治療103例患者的總生存期Fig 1 Overall survival of 103 patients treated with 125I seed implantation

圖 2 125I粒子植入后晚期肺癌和肺轉移患者的總生存期（P=0.285）Fig 2 Overall survival of patients with advanced lung cancer and lung metastases after 125I seed implantation (P=0.285)

2.2 患者隨訪及生存 隨訪期共失訪18例患者，失訪率為17.5%。截至隨訪終點，共36人死亡，1例因肺部重癥感染死亡，1例因肺氣腫死亡，1例因肺栓塞死亡，其他33例均因腫瘤原因死亡?？傮w患者中位生存時間為13.3個月（0.5個月-66.8個月），患者總體Kaplan-Meier生存曲線見圖1。晚期肺癌患者中位生存時間為13.4個月（0.5個月-66.8個月），肺轉移癌患者中位生存時間為10.1個月（1.5個月-59.3個月），兩組患者總體Kaplan-Meier生存曲線見圖2，兩組生存無統(tǒng)計學差異（P=0.285）。

3 討論

肺癌為我國發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，隨著人口老齡化加重和工業(yè)化過程中加重的環(huán)境污染，我國肺癌發(fā)病率逐年提升[1]。由于缺乏早期診斷，近75%患者初次就診時已處于中晚期，同復發(fā)肺癌和肺轉移癌一樣失去最佳手術機會[1]。隨著TPS系統(tǒng)的臨床應用，125I放射性粒子植入術作為一種創(chuàng)傷小且有效的近距離放射治療方法已廣泛用于前列腺癌、腦癌和肝癌等多種腫瘤[5,6]。早在2008年，Martinez-Monge等[7]推薦CT引導下125I放射性粒子植入術可以作為不能手術的非小細胞肺癌的有效治療方法。本研究結果顯示經粒子治療患者術后中位生存時間為13.3個月（0.5個月-66.8個月）。粒子治療對晚期肺癌和肺轉移癌起到近似療效。

氣胸為CT引導下125I放射性粒子植入術治療過程中最常見并發(fā)癥[8]。本研究中6例患者發(fā)生氣胸，2例行胸腔閉式引流治療好轉出院，其他4例未經治療自行好轉。1例患者穿刺點附近皮下氣腫，3 d內自行吸收出院。有2例患者出現(xiàn)I級放射性肺炎，經對癥治療后好轉出院。有2例穿刺部位疼痛患者，給予止痛治療后好轉。有2例患者出現(xiàn)粒子隨痰咳出的情況，咳出的粒子置入鉛罐中回收處理。并發(fā)癥總體發(fā)生為12%左右，多為輕度并發(fā)癥，粒子植入術治療肺部腫瘤安全可控。

綜上所述，CT引導下125I放射性粒子植入術可以作為晚期肺癌和肺轉移癌的一種有效控制肺部腫瘤的方法，CT引導下肺組織粒子植入治療并發(fā)癥總體可控，臨床應用安全性較高。

Author contributions

Wang YQ and Hu J conceived and designed the study. Wang YQ, Zhu LH and Lin X contributed to data analysis and editing the manuscript. He C and Tang J contributed to data acquisition,statistical analysis and interpretation of the data. An Z contributed to clinical stent placement. Lv W contributed to the revision of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.