祝艷瓊，駱子義，胡豪飛，張娟娟

1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518114； 2.深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科； 3.深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所

高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，與冠心病、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎功能不全等密切相關(guān)。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，與2型糖尿病、糖尿病腎病、冠心病、血脂代謝紊亂、甲狀腺疾病、代謝綜合征等多種代謝疾病相關(guān)。在健康體檢人群及高血壓、冠心病、糖尿病、痛風(fēng)等患者中，均有較多研究[1-3]證實(shí)HDL與血尿酸(serum uric acid, SUA)呈負(fù)相關(guān)，但也有少部分研究[4-5]表明，HDL與SUA之間無相關(guān)性，故HDL與SUA之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。而且近年來越來越多的研究[6]認(rèn)為，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)與代謝綜合征相關(guān)，而HDL與SUA均為代謝指標(biāo)，二者在GERD中的關(guān)系至今尚無報(bào)道。故本研究擬探討GERD中HDL與SUA的關(guān)系及以上相關(guān)代謝因素的影響，并分層分析在GERD的不同類型中HDL與SUA的關(guān)系是否一致，為預(yù)防GERD患者高尿酸血癥及并發(fā)癥的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年8月至2018年11月在深圳市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院的GERD患者(共226例)，按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除78例，最終共有148例資料相對(duì)完整的患者納入研究。GERD診斷與分型依據(jù)2006年《中國胃食管反流病共識(shí)意見》[7]，分為反流性食管炎 (reflux esophagitis, RE)、非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)。高尿酸血癥診斷依據(jù)2017年《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》[8]。非酒精性脂肪肝依據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的 《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有惡性腫瘤、痛風(fēng)、冠心病、血液系統(tǒng)疾病等可引起尿酸升高的疾??；(2)嚴(yán)重的肝腎功能不全；(3)長期酗酒可能引起酒精性肝病者；(4)合并結(jié)締組織病變或甲狀腺疾??；(5)未行胃鏡及病理等無法診斷GERD者；(6)HDL與SUA數(shù)據(jù)缺失者。本研究由深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法收集不同類型GERD患者的年齡、性別，詢問吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、高尿酸血癥病史等，測(cè)量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，使用汞水銀柱測(cè)量收縮壓、舒張壓。抽取空腹8 h后靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(FBG)、SUA、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL、白蛋白、總蛋白等代謝指標(biāo)。受檢者均空腹行腹部超聲檢查。SUA、HDL的檢測(cè)分別采用尿酸氧化酶法、直接法。

2 結(jié)果

2.1 按照SUA分組的兩組患者人口學(xué)及臨床指標(biāo)比較將148例檢測(cè)了SUA水平的GERD患者納入研究，男102例，女46例，男女比例為2.2∶1，年齡(47±13)歲，SUA水平為(336.4±99.9)μmol/L，HDL水平為(1.30±0.36)mmol/L。根據(jù)SUA水平將上述患者分為高尿酸組和尿酸正常組(分別為SUA>420 μmol/L和SUA≤420 μmol/L)。其中高尿酸組的患者35例(23.6%)。與尿酸正常組相比，高尿酸組男性患者較多，男女比例為33∶2(P<0.001)，TG、BMI、舒張壓水平及非酒精性脂肪肝患病率偏高(P<0.05)，HDL水平偏低(P=0.014)，而收縮壓、高血壓、FBG、LDL、TC、總蛋白、白蛋白、吸煙史、飲酒史、GERD類型分布、代謝綜合征患病率在兩組患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 高尿酸組和尿酸正常組患者一般資料和臨床指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of general and clinical data between the high uric acid group and the normal uric acid group

2.2 GERD患者SUA與HDL的相關(guān)性相關(guān)分析結(jié)果提示，GERD患者中SUA與HDL呈負(fù)相關(guān)(R=-0.3811，P=0.0001)(見圖1)，為了進(jìn)一步探討不同類型GERD中SUA與HDL的關(guān)系，本研究對(duì)GERD類型進(jìn)行了分層相關(guān)性分析，結(jié)果提示，在RE和BE患者中，SUA與HDL無相關(guān)性；而在NERD患者中，SUA與HDL呈負(fù)相關(guān)(見圖2)。

注：NERD：R=-0.5065, P<0.0001; RE：R=-0.0146, P=0.9306; BE：R=-0.4406, P=0.0673。圖1 SUA與HDL的相關(guān)性分析；圖2 不同類型GERD中SUA與HDL的相關(guān)性分析Fig 1 Correlation analysis between SUA and HDL; Fig 2 Correlation analysis between SUA and HDL in different types of GERD

2.3 影響SUA水平的單因素線性回歸分析把表1中的因素通過單因素線性回歸分析，尋找可能影響GERD患者SUA水平的相關(guān)因素。結(jié)果提示：女性、HDL與SUA水平呈負(fù)相關(guān)；而血清白蛋白、LDL、BMI、TG、舒張壓、非酒精性脂肪肝與GERD患者SUA呈正相關(guān)(見表2)。

表2 影響SUA水平的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of influencing SUA level

2.4 HDL對(duì)GERD患者SUA水平的獨(dú)立影響在單因素線性回歸分析中發(fā)現(xiàn)，HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)，本研究進(jìn)一步探索GERD患者HDL對(duì)SUA水平的獨(dú)立關(guān)系。在校正性別、年齡、吸煙、飲酒等因素后，多重線性回歸分析結(jié)果提示，GERD患者HDL可影響SUA水平，HDL每增加1個(gè)單位，可以使SUA下降51.6 μmol/L；而在校正性別、年齡、吸煙、飲酒、舒張壓、TC、TG、收縮壓、白蛋白、FBG等相關(guān)混雜因素后，多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)HDL是SUA水平的獨(dú)立影響因素，即HDL每增加1個(gè)單位，可以使SUA水平下降70.6 μmol/L。另外，我們進(jìn)一步行敏感性分析，按照HDL的三分位數(shù)將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿确纸M變量作為自變量納入多重線性回歸分析，校正相關(guān)混雜因素后，研究結(jié)果提示，與HDL低分組相比，HDL中分組患者SUA水平可下降46.1 μmol/L，HDL高分組患者SUA水平可下降65.3 μmol/L，趨勢(shì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著HDL等級(jí)的升高，SUA水平下降的趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00255)(見表3)。

表3 HDL對(duì)SUA水平影響的多重線性回歸分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of the effect of HDL on SUA

注：Non-adjusted:未調(diào)整變量。Adjust Ⅰ調(diào)整變量：性別、年齡、吸煙、飲酒。Adjust Ⅱ調(diào)整變量： 性別、年齡、舒張壓、總膽固醇、吸煙、飲酒、TG、收縮壓、白蛋白、FBG。

2.5 分層分析HDL與SUA之間的關(guān)系由上述相關(guān)性分析可知，不同類型GERD患者HDL與SUA之間存在相關(guān)性差異，即在NERD和BE組患者中HDL與SUA的關(guān)系更緊密。本研究進(jìn)一步探索在NERD、RE及BE三組GERD患者中HDL與SUA的關(guān)系，在未調(diào)整相關(guān)混雜因素時(shí)，在NERD及BE患者中HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)，在調(diào)整年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、TG、白蛋白及FBG影響因素后，NERD及BE患者中HDL與SUA兩者的關(guān)系仍然存在(P均<0.05)。其中，在NERD患者中，HDL每增加1個(gè)單位，SUA降低97.7 μmol/L，95%CI為(-158.6～-36.8)μmol/L，P=0.0024；而在BE患者中，HDL每增加1個(gè)單位，SUA降低244.7 μmol/L，95%CI為(-406.9～-82.6)μmol/L，P=0.0041。而RE患者中HDL與SUA兩者的關(guān)系在調(diào)整其他因素前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。在經(jīng)過交互檢驗(yàn)作用(Pforinteraction)后，發(fā)現(xiàn)在NERD、RE及BE三種GERD中，HDL與SUA兩者的關(guān)聯(lián)程度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pforinteraction<0.05)，提示在NERD和BE中，HDL與SUA的關(guān)系更顯著(見表4)。

表4 對(duì)GERD類型分層交互分析HDL與SUA之間的關(guān)系Tab 4 Hierarchical interaction analysis of the impact of GERD type on the relationship between HDL and SUA

注：Model Ⅰ調(diào)整變量：年齡、舒張壓、吸煙、飲酒、TG、收縮壓、白蛋白、FBG；交互作用的變量：吸煙、飲酒、TG、收縮壓、白蛋白。

2.6 HDL與SUA關(guān)系的曲線擬合上述研究結(jié)果均表明HDL與SUA之間的關(guān)系為直線相關(guān)關(guān)系，且隨著HDL水平的升高，SUA水平下降。然而，HDL與SUA之間是否存在曲線關(guān)系呢？本研究進(jìn)一步通過廣義相加模型進(jìn)行HDL與SUA關(guān)系的曲線擬合。結(jié)果表明，矯正相關(guān)影響因素后，證實(shí)了HDL與SUA之間的真實(shí)關(guān)系為直線相關(guān)關(guān)系，且進(jìn)一步分層分析表明，在NERD和BE患者中HDL與SUA的相關(guān)性更緊密(見圖3)。

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)了在GERD患者中HDL與SUA之間呈負(fù)相關(guān)，且二者的關(guān)系在NERD和BE患者中更為密切，而在RE患者中二者無相關(guān)性。由此可知，HDL與SUA的關(guān)系受不同類型GERD的影響。

圖3 HDL與SUA關(guān)系的曲線擬合Fig 3 Curve fitting of the relationship between HDL and SUA

目前為止，關(guān)于HDL與SUA的關(guān)系已有較多相關(guān)研究的報(bào)道，大多數(shù)研究均提出HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)。Huang等[10]對(duì)1 903名中國彝族人民進(jìn)行研究，按照SUA四分位數(shù)進(jìn)行分組，運(yùn)用多元回歸分析方法，得出SUA與HDL呈負(fù)相關(guān)，并且對(duì)性別進(jìn)行分層分析，結(jié)果提示SUA與HDL的關(guān)系不受性別影響。Peng等[11]納入14 130名美國體檢者進(jìn)行研究，運(yùn)用相關(guān)性分析、多元回歸分析方法進(jìn)行分析，結(jié)果也提示HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)。以上是對(duì)于普通人群的研究，然而對(duì)于一些特殊人群，比如高血壓[1,12]、冠心病[13]、糖尿病[3,14]、痛風(fēng)[2]等患者中，也有較多研究證實(shí)了HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果與上述這些研究結(jié)果一致，說明HDL是SUA水平升高的影響因素。此外，上述研究均為研究SUA與血脂代謝紊亂或某種疾病之間的關(guān)系，大多數(shù)研究只是表面得出HDL與SUA之間的相關(guān)性，并未運(yùn)用更深入的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)HDL與SUA兩者關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究，而本研究深入探討了HDL與SUA之間的關(guān)系，運(yùn)用多元回歸分析，調(diào)整性別、年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、TC、TG、白蛋白、FBG等相關(guān)混雜因素，發(fā)現(xiàn)HDL是GERD患者SUA升高的獨(dú)立保護(hù)因素。其次，對(duì)GERD類型進(jìn)行分層交互分析后，發(fā)現(xiàn)NERD及BE患者中HDL與SUA呈負(fù)相關(guān)，而RE患者中HDL與SUA無相關(guān)性；在經(jīng)過交互檢驗(yàn)作用(Pforinteraction)后，發(fā)現(xiàn)在NERD、RE及BE三種GERD中，HDL與SUA有相關(guān)性(Pforinteraction<0.05)，說明GERD的疾病種類可以影響HDL與SUA之間的關(guān)系，即在NERD及BE患者中，HDL對(duì)SUA的影響程度更顯著，因此對(duì)于NERD及BE患者，我們更需要關(guān)注其HDL水平，以更好地控制SUA水平，進(jìn)而減少高尿酸血癥及并發(fā)癥的發(fā)生。更為重要的是，較多研究[1,15-18]均表明SUA與代謝綜合征密切相關(guān)，Zhang等[19]對(duì)2 222名中國城市男性人口進(jìn)行研究，結(jié)果表明，在調(diào)整其他混雜因素(TC、LDL)后，證實(shí)SUA是代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.6920,P<0.0001)。而近年來，越來越多研究[20-22]認(rèn)為，GERD與代謝綜合征相關(guān)，尤其是難治性GERD，合并代謝綜合征的概率更高。Lee等[23]對(duì)3 669例接受上內(nèi)窺鏡檢查患者的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，代謝綜合征(RR=1.75，95%CI：1.29～2.38)獨(dú)立地增加了GERD從非侵蝕期進(jìn)展到侵蝕期的可能性，并降低了疾病退化的可能性，可見，代謝綜合征對(duì)GERD的影響不容忽視。因此，SUA可能在一定程度上影響著GERD，而HDL是GERD患者SUA升高的獨(dú)立保護(hù)因素，故我們需關(guān)注HDL水平的變化，尤其是對(duì)于NERD與BE的患者，及時(shí)對(duì)HDL進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，行高尿酸的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，也許對(duì)GERD的預(yù)防、治療及轉(zhuǎn)歸有一定幫助。

HDL與SUA相關(guān)可能的機(jī)制是：(1)HDL是可以抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，HDL水平下降時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化的概率將變大，動(dòng)脈硬化中微血管病變所致的腎功能損傷以及缺氧造成的乳酸過多均會(huì)對(duì)SUA的排泄產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制[24]，造成機(jī)體SUA排泄受阻，從而導(dǎo)致患者SUA水平升高。(2)HDL水平下降，內(nèi)臟脂肪積累，可以加速SUA的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致更多的肝臟中性脂肪合成，激活SUA合成途徑[25]。(3)尿酸鈉在腎臟大量沉積，引起腎功能減退，導(dǎo)致HDL大量排放，LDL大量堆積[26]。(4)內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生一些脂肪細(xì)胞因子，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展，而高胰島素血癥反過來減少SUA的腎臟興奮導(dǎo)致高尿酸血癥[27-28]。

然而，也有少部分研究提出HDL與SUA之間無相關(guān)性。梁豐等[4]對(duì)245 例確診為急性心肌梗死并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者進(jìn)行研究，表明HDL與SUA無相關(guān)性。Kuwabara等[5]對(duì)6 476名日本健康成年人進(jìn)行5年回顧性隊(duì)列研究分析，結(jié)果提示，高基線SUA是LDL升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且5年來SUA水平的升高也是發(fā)展為高水平LDL、高膽固醇和高甘油三酯血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但不能預(yù)測(cè)HDL水平低下的發(fā)生。這些研究得出HDL與SUA不相關(guān)的原因可能是：樣本量較小以致于誤差較大，當(dāng)然，Kuwabara等的研究樣本量足夠大，但其研究的是SUA與LDL的關(guān)系，而未充分利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如：多元回歸分析、曲線擬合、ROC曲線等)進(jìn)行探討HDL與SUA的關(guān)系。

本文突出的特點(diǎn)主要有以下幾個(gè)方面：(1)雖然關(guān)于HDL與SUA的研究很多，但至今為止，國內(nèi)外并無在GERD這個(gè)群體中研究HDL與SUA關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道；(2)本文對(duì)GERD的類型進(jìn)行分層分析交互檢驗(yàn)，并得出在不同GERD類型的患者中，其HDL與SUA的相關(guān)程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明GERD的類型可以影響HDL與SUA之間的關(guān)系；(3)更重要的是，本研究運(yùn)用了曲線擬合的方法得出HDL與SUA之間的真實(shí)關(guān)系為線性負(fù)相關(guān)，且在NERD和BE患者中HDL與SUA的相關(guān)性比RE患者更密切。這樣的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在類似這方面的文章中尚未有運(yùn)用以及得出有意義的結(jié)論。由本研究得出，HDL是GERD患者SUA升高的獨(dú)立影響因素，且在NERD和BE患者中HDL與SUA相關(guān)性更顯著，故我們需關(guān)注GERD患者HDL水平的變化，尤其是對(duì)于NERD與BE的患者，及時(shí)對(duì)HDL進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)，行高尿酸的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，也許對(duì)GERD的預(yù)防、治療及轉(zhuǎn)歸有一定的幫助，這也是本研究最重要的意義。然而，由于本研究樣本量偏少，且為橫斷面研究，缺乏隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步動(dòng)態(tài)觀察GERD患者HDL與SUA的變化水平，故有一定的局限性。GERD患者中HDL與SUA之間的關(guān)系還需要大樣本、多中心、前瞻性、病例對(duì)照等全方位的研究來進(jìn)一步探討。