阮寒光， 熊娟， 程曉華， 周學(xué)亮

1南昌市第三醫(yī)院乳腺腫瘤診治中心(江西南昌 320002)； 2江西省腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療科(江西南昌 320029)；南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 3臨床藥理研究中心, 4腫瘤診治中心(江西南昌 320015)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。乳腺癌根據(jù)其不同的分子分型其相應(yīng)預(yù)后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)亦有差別。其中三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率約高達(dá)20%[1-6]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移應(yīng)用全腦放療(whole brain radiotherapy, WBRT)，尤其在腦部轉(zhuǎn)移病灶大于3個(gè)的情況下被認(rèn)為是腦轉(zhuǎn)移治療標(biāo)準(zhǔn)，患者中位生存時(shí)間可延長4～6個(gè)月[7-10]。但由于腦部血腦屏障存在及TNBC患者無相關(guān)的靶向藥物治療，該類型患者治療效果欠佳。采用回顧性隊(duì)列研究方法對比抗血管生成小分子藥物甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合全腦放療治療TNBC腦轉(zhuǎn)移瘤與單純放療評價(jià)該治療方案有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲且≤70歲；(2)PS評分≤2分；(3)原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)過病理及免疫組化確診為TNBC患者；(4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(5)腦轉(zhuǎn)移為初次確診，且病灶≥3個(gè)；(6)腦部病灶經(jīng)外科及放射治療科醫(yī)生會(huì)診后不宜行外科切除及立體定向外科放療(SRS)治療；(7)除腦轉(zhuǎn)移病灶外，其他病灶穩(wěn)定且無內(nèi)臟危象；(8)依從性好，完成既定放療計(jì)劃及至少口服藥物治療1個(gè)周期。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)灶為TNBC，而轉(zhuǎn)移后病灶為其他分子類型；(2)因心、肺功能不全無法耐受腦部放療；(3)未完成既定放療計(jì)劃；(4)正接受其他藥物全身化療；(5)原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓病未得到有效控制；(6)既往接受過其他分子靶向治療者；(7)多學(xué)科會(huì)診后可行外科及SRS；(8)病歷及隨訪資料不全者。

收集2016年10月至2018年9月南昌市第三醫(yī)院具有完整病歷資料及完成隨訪的TNBC患者46例。其中阿帕替尼聯(lián)合放療組21例，單純放療組25例。中位年齡48歲(25～67歲)，均為女性，其中<35歲20例、≥35歲26例；未絕經(jīng)24例、已絕經(jīng)22例；Ki-67表達(dá)<14% 27例、≥14%19例；保乳患者5例；臨床初始分期為Ⅰ+Ⅱ期25例。兩組患者臨床特征如年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、Ki-67表達(dá)、有無家族史等逐一進(jìn)行配對，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較 例

1.2 治療方法 研究方案：腦轉(zhuǎn)移灶采用全腦大分割放療方式。放療過程中根據(jù)腦部病灶及水腫情況可給于甘露醇及糖皮質(zhì)激素脫水對癥治療。研究主要終點(diǎn)設(shè)置為無進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)。次要終點(diǎn)：(1)近期療效；(2)總生存期(overal survival，OS)；(3)不良反應(yīng)。

治療方案：全腦放療DT:30 Gy/10f,1次/d，5次/周。甲磺酸阿帕替尼劑量為250 mg/次，頓服，餐后半小時(shí)，每天連續(xù)服用。如出現(xiàn)3～4度不良反應(yīng)，積極治療后如再不能耐受或者疾病進(jìn)展則終止治療。完成放療后及口服甲磺酸阿帕替尼至少28 d后評價(jià)療效。

1.3 療效評價(jià) 采用實(shí)體瘤治療療效評價(jià)(RECIST1.1)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為臨床完全緩解(complete remission，CR),局部緩解(partial remission，PR)：病灶縮小≥30%,疾病穩(wěn)定(stable disease，SD),疾病進(jìn)展(progression of disease，PD)：病灶增大≥20%。CR和PR之和比例為客觀緩解率(ORR)。PFS為患者接受治療至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。OS為患者接受治療至患者死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。療效評價(jià)影像檢查采用MRI平掃加增強(qiáng)。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià) 按照《國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》(CTCAE，version 4.0)，每周復(fù)查血液分析及每2周查生化評價(jià)不良反應(yīng)。根據(jù)患者腦病灶不同情況給于甘露醇及糖皮質(zhì)激素脫水對癥治療。觀察繼發(fā)性高血壓及手足綜合征情況，同時(shí)關(guān)注患者全身其他部位是否出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移性病灶出現(xiàn)。不良反應(yīng)按分級標(biāo)準(zhǔn)分為0、1、2、3、4級。如治療過程中出現(xiàn)3、4度不良反應(yīng)時(shí)口服藥物劑量減少及進(jìn)行積極處理并評價(jià)。

1.5 隨訪 采用來院復(fù)查、電話訪談及病歷資料記錄相結(jié)合的方式進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。兩組臨床一般資料組間差異采用2檢驗(yàn)。療效差異檢查采用Pearson法進(jìn)行組間檢驗(yàn)。無疾病生存率及總生存率，以及生存曲線采用Kaplan-Meier法，組間生存差異采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 全部患者均可進(jìn)行療效評價(jià)。如口服甲磺酸阿帕替尼能耐受療效評價(jià)在完成放療1個(gè)周期后進(jìn)行，不能耐受則立即行療效評價(jià)。全組患者全部完成既定計(jì)劃放療，口服藥物最少為1個(gè)周期。阿帕替尼聯(lián)合放療組CR 5例(23.82%)，PR 12例(57.14%)，SD 2例(9.52%)，PD 2例(9.52%)，ORR 80.96%。單純放療組CR 2例(8.0%)，PR 7例(28.0%)，SD 9例(36.0%)，PD 7例(28.0%)，ORR 36.0%(2=9.558，P=0.002)。見表 2。

2.2 兩組PFS與OS比較 全組患者均完成隨訪，全組中位PFS(mPFS)為8.7個(gè)月(95%CI：6.433～10.967個(gè)月)。中位OS(mOS)為12.7個(gè)月(95%CI：10.926～14.474個(gè)月)。阿帕替尼聯(lián)合放療組mPFS為10.6個(gè)月，單純放療組mPFS為7.0個(gè)月，兩組PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見圖1。阿帕替尼聯(lián)合放療組mOS為14.9個(gè)月，單純放療組mOS為9.0個(gè)月，兩組OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見圖2。

表2 兩組患者近期療效比較 例(%)

圖1 兩組患者PFS曲線比較

圖2 兩組患者OS曲線比較

2.3 不良反應(yīng)比較 全組46例患者均具有完整病歷資料記錄，并給予不良反應(yīng)及安全性評估。不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降；胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉；繼發(fā)性高血壓；手足綜合征、蛋白尿；疲勞等方面進(jìn)行評估。阿帕替尼聯(lián)合放療組出現(xiàn)3～4級血液毒性為2例，單純放療組為3例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在胃腸道反應(yīng)方面兩組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿帕替尼聯(lián)合放療組出現(xiàn)不同程度的繼發(fā)性高血壓為19例，發(fā)生率為90.48%。單純放療組出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓為3例，發(fā)生率為12.0%，且程度均為1～2級。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=28.266，P=0.000)。阿帕替尼聯(lián)合放療組均出現(xiàn)不同程度手足綜合征，3～4級為4例，其中1例因?yàn)閲?yán)重手足綜合征停止服用。單純放療組無患者出現(xiàn)手足綜合征。阿帕替尼聯(lián)合放療組出現(xiàn)1～2級疲勞11例，發(fā)生率為52.38%，單純放療組僅發(fā)生3例，發(fā)生率為12.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=8.819，P=0.012)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較 例

3 討論

乳腺癌是女性惡性腫瘤之一，且發(fā)病率具有逐年上升的趨勢。根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體(HER-2)表達(dá)狀態(tài)可分成LuminalA、LuminalB、HER-2過表達(dá)及TNBC分子類型[1-3,10-15]。TNBC是一類生物學(xué)特性和臨床預(yù)后較其他分子分型不同且很特殊的亞群。在發(fā)病率上,TNBC約占乳腺癌的15%～20%。TNBC類型乳腺癌生物學(xué)特性表現(xiàn)為具有高度侵襲性，臨床出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移概率及風(fēng)險(xiǎn)均高于骨轉(zhuǎn)移[16-19]。

TNBC類型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者通常在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)，惡性程度高。由于血腦屏障存在，細(xì)胞毒性化療藥物很難透過血腦屏障達(dá)到腦病灶組織。目前臨床上尚無針對該類型乳腺癌分子靶向藥物，所以腦部放療成為了該類型患者有效治療手段。腦轉(zhuǎn)移瘤治療可根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤位置及數(shù)量通常可采用外科手術(shù)，SRS及WBRT治療方式。WBRT作為乳腺癌多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。有報(bào)道顯示乳腺癌WBRT后患者中位生存期提高4～6個(gè)月[2-3,20-21]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移后單純實(shí)用WBRT治療手段后中位生存期達(dá)到了11個(gè)月[22]。本研究納入46例TNBC腦轉(zhuǎn)移患者，mOS 12.7個(gè)月，mPFS達(dá)到了8.7個(gè)月，單純放療組為9.0個(gè)月。本研究報(bào)道TNBC類型患者單純放療組生存時(shí)間較相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌腦轉(zhuǎn)移后經(jīng)WBRT治療后時(shí)間稍短，可能因素為TNBC分子亞型患者腫瘤惡性程度及預(yù)后差于其他分子類型所致。但聯(lián)合治療組中位生存期明顯高于該文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果。

甲磺酸阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)作用的小分子靶向藥物。其是我國自主研發(fā)并具有自身知識(shí)產(chǎn)權(quán)新一類口服分子靶向藥物。已被CFDA批準(zhǔn)在中國上市運(yùn)用于二線治療失敗后晚期胃癌患者。藥物用于晚期胃癌的有效性及安全性已得到證實(shí)，明顯延長了PFS及OS。TNBC作為乳腺癌特殊分子類型，激素受體及人表皮生長因子受體表達(dá)均陰性，內(nèi)分泌及抗HER-2藥物在該類型患者治療中缺乏有效性。甲磺酸阿帕替尼作為新一代抗腫瘤血管生存藥物，具有分子量小，口服易吸收及不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)[23]。Hu等[24]報(bào)道一項(xiàng)口服甲磺酸阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性性TNBC研究，ORR達(dá)10.7%，臨床獲益率為25%。劉凱等[25]在晚期乳腺癌研究中ORR為40.0%，DCR為75.0%，mPFS為12個(gè)月。本研究顯示阿帕替尼聯(lián)合放療組mOS為14.9個(gè)月，相比單純放療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。PFS阿帕替尼聯(lián)合放療組同樣顯示較單純放療組明顯延長，mPFS分別為10.6個(gè)月與7.0個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。本研究在近期療效方面，阿帕替尼聯(lián)合放療組ORR為80.96%，單純放療組ORR為36.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=9.558，P=0.002)。

在不良反應(yīng)方面，全組46例患者觀察的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)性高血壓、手足綜合征、蛋白尿及疲勞等急性不良反應(yīng)。Hu等[24]報(bào)道發(fā)生3度以上繼發(fā)性高血壓及手足綜合征的發(fā)生率分別為20.5%與10.3%。Li等[26]報(bào)道不良反應(yīng)主要以繼發(fā)性高血壓、手足綜合征為主。很少發(fā)生3度以上的血液學(xué)毒性。本研究口服甲磺酸阿帕替尼出現(xiàn)3～4級血液毒性為2例，單純放療組為3例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿帕替尼聯(lián)合放療組出現(xiàn)不同程度的繼發(fā)性高血壓為19例，發(fā)生率為90.48%。單純放療組出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓為3例，發(fā)生率為12.0%，且程度均為1～2級。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=28.266，P=0.000)，該數(shù)據(jù)明顯高于上述文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)。阿帕替尼聯(lián)合放療組出現(xiàn)不同程度手足綜合征，3～4級為4例，其中1例因?yàn)閲?yán)重手足綜合征停止服用。本研究阿帕替尼聯(lián)合放療組不良反應(yīng)較文獻(xiàn)報(bào)道均較明顯，導(dǎo)致的原因可能為本研究納入人群為TNBC腦轉(zhuǎn)移病例，多數(shù)患者為其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)的進(jìn)展，治療耐受力較差所致。

綜上所述，口服甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合WBRT提高了TNBC患者治療療效，延長了PFS及OS。但口服藥物不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高。甲磺酸阿帕替尼作為小分子抗血管生成藥物在TNBC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效值得進(jìn)一步期待。由于本研究系小樣本回顧性研究，研究結(jié)果難免存在偏倚。期待多中心，大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。