洪洋 王琦 張勇

摘要 從現(xiàn)代醫(yī)學研究角度綜述附子入藥方劑的現(xiàn)代研究進展，闡明各方劑藥理作用及機制，為多靶點協(xié)同用藥理念奠定理論基礎。本文檢索國內外相關文獻，從中藥配伍、藥理作用及機制等方面綜述各方劑研究現(xiàn)狀。發(fā)現(xiàn)附子常與紅參、甘草、麻黃、大黃等中藥配伍，其方劑具有增效減毒的藥理作用，但方劑中有效成分在體內作用的多靶點調控網(wǎng)絡有待進一步的系統(tǒng)化探究。附子入藥方劑的配伍方式和治療效果為疾病多靶點協(xié)同治療策略提供新思路。

關鍵詞 附子;中藥;方劑;配伍;藥理作用及機制;增效減毒;多靶點;協(xié)同治療策略

Mordern Progress of in Radix Aconiti Lateralis Preparata Compatible Prescription

HONG Yang，WANG Qi，ZHANG Yong

（Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Abstract From modern medical research perspective，the modern research progress of Radix Aconiti Lateralis Preparata compatible prescription is reviewed to clarify the pharmacological action and mechanism of various prescription，and to lay a theoretical foundation for the concept of multi-target cooperative medicine.The domestic and foreign literature related were searched，and the research status of various prescription was reviewed from the aspects of compatibility，pharmacological action and mechanism of Chinese medicine.It was found that Radix Aconiti Lateralis Preparata was often compatible with Radix Ginseng Rubra，Radix Glycyrrhizae，Herba Ephedrae，Radix et Rhizoma Rhei and other traditional Chinese medicines，and its prescription had the pharmacological effect of enhancing effect and reducing toxicity，but the multi-target regulation network of active ingredients in the prescription in vivo needs to be further systematically explored.The compatibility mode and therapeutic effect of Radix Aconiti Lateralis Preparata compatible prescription provide a new idea for the multi-target cooperative treatment strategies.

Keywords Radix Aconiti Lateralis Preparata; Chinese medicines; Prescription; Compatibility; Pharmacological action and mechanism; Enhancing effect and reducing toxicity; Multiple targets; Cooperative treatment strategy

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.007

傳統(tǒng)中藥附子是烏頭（Aconitum carmichaeli Debx）的側根，醫(yī)書中有關于附子的首次記錄可追溯到《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]。附子因其抗炎、鎮(zhèn)痛、強心、利尿等作用在中國、日本、韓國等亞洲國家得到廣泛應用[2]。附子作為溫熱性藥材，常用于治療寒性疾病，具有挽救患者于危重病癥的功效。未經(jīng)處理的附子生品“泥附子”具有較高毒性，不可直接入藥，經(jīng)處理后毒性減弱的加工品“鹽附子”“黑順片”及“白附片”常作為附子入藥的主要形式[3]。此外，中醫(yī)用藥過程中會將藥性相合的不同藥物進行合理配伍，通過藥物間相互作用改善其原有藥性，發(fā)揮協(xié)同治療作用，減弱不良反應，因此附子往往與麻黃、細辛、甘草、大黃、人參、干姜、生姜等藥材配伍應用，以適用于不同病癥的治療。目前臨床上所流行的附子相關應用均是經(jīng)增效減毒處理的附子方劑。

附子入藥方劑眾多，其中如參附注射液、附子理中丸已開發(fā)成了上市藥品，適應證明確，臨床應用相對廣泛;但一些經(jīng)典方劑如四逆湯、麻黃附子細辛湯、甘草附子湯、大黃附子湯等仍舊以湯劑形式應用于臨床治療，往往局限于中醫(yī)治療模式，與西醫(yī)療法融合尚且存在壁壘。中藥方劑多成分、多靶點的協(xié)同作用特性在疾病治療方面具有顯著優(yōu)勢，但由成分復雜所引起的藥理及不良反應靶點不明又限制了中藥方劑的臨床應用。故本文主要從中藥配伍、藥理作用及機制等方面闡述附子入藥方劑的研究現(xiàn)狀，為附子入藥方劑的廣泛臨床應用奠定基礎。

1 參附注射液

由紅參與附子提取物制成的參附注射液是目前臨床上應用較為廣泛的制劑[4]。該制劑的生物活性來源于2種中藥材的活性成分——人參皂苷及烏頭類生物堿，其中人參皂苷的加入可通過促進苯甲酰烏頭堿吸收及烏頭堿代謝，提高附子療效，減輕附子毒性[5]。參附注射液通過清除自由基、抑制炎性反應遞質產(chǎn)生及釋放、抑制細胞凋亡、調節(jié)免疫發(fā)揮心血管保護作用，主要用于治療休克、急性心肌梗死、慢性充血性心力衰竭及缺血型心肌病，并對心臟缺血再灌注引起的心肌損傷及心肺復蘇后的腎損傷具有保護作用[6]。

參附注射液適應證明確，臨床應用廣泛，臨床及基礎研究深入透徹，具有豐富的臨床用藥史。臨床研究顯示，以院外心臟驟停患者為試驗對象，在腎上腺素給藥治療的基礎上，給予患者參附注射液進行輔助治療，對患者預后具有明顯改善作用，并且可以有效提高患者生存率[7]。除了對心血管系統(tǒng)具有保護作用外，參附注射液對其他器官也具有保護作用，如減輕化療藥物紫杉醇引起的背根節(jié)神經(jīng)元損傷，降低紫杉醇的神經(jīng)元毒性[8];對急性梗死性膽囊炎引起的大鼠膽管損傷具有治療作用[9];通過改善能量代謝及抑制細胞凋亡預防心臟驟停、經(jīng)心肺復蘇豬模型腎損傷，保護動物模型腎功能[6]，同時也可以預防及改善缺血再灌注動物模型急性腎損傷[10]。此外，參附注射液與化療類藥物聯(lián)合應用可以改善肺癌患者預后，提高患者生命質量[11]。

參附注射液相關研究數(shù)據(jù)詳盡，藥理基礎夯實，臨床應用經(jīng)驗豐富。該方劑在所有附子入藥方劑中研究最為深入、臨床應用最為廣泛。其他附子配伍的方劑可以參照參附注射液的研究方式對其藥理作用、作用機制、有效成分進行更加廣泛及深入的探究，為其更廣泛的臨床應用奠定基礎，同時清晰詳實的系統(tǒng)化研究也可以為各個方劑的劑型轉換、上市應用提供支持。

2 附子理中丸（湯）

附子理中湯首次記載于中醫(yī)典籍《三因極——病證方論》[12]，而附子理中丸出現(xiàn)時間較晚，史載于《太平惠民和劑局方》一書中[13]，二者為同一方劑的不同劑型，其組成成分除附子外還包括黨參、白術、干姜與甘草。其丸劑已被收錄至《中華人民共和國藥典》中[3]。附子理中丸目前已為上市藥品，對慢性胃病、消化不良及慢性潰瘍性結腸炎等消化系統(tǒng)疾病具有良好治療效果，臨床應用較為廣泛[12]。然而，該方劑組成成分復雜，配伍原理尚未被完全闡明。

臨床研究表明，以脾胃虛寒型慢性胃炎患者為試驗對象，給予患者附子理中丸進行輔助治療，可顯著改善患者病癥，降低不良反應發(fā)生率[14]，此外，附子理中丸對脾陽虛型慢性腸炎患者同樣具有治療效果[15]。通過對大鼠胃潰瘍轉錄本的分析，發(fā)現(xiàn)附子理中湯作為溫中健脾藥物[3]可以通過調節(jié)脂質代謝、脂肪酸降解、晝夜節(jié)律、多巴胺分泌治療胃潰瘍[12]。除了對消化系統(tǒng)疾病具有治療作用外，附子理中湯對非酒精性脂肪肝也具有保護及治療作用。細胞實驗結果表明，附子理中湯通過促進非酒精性脂肪肝細胞增殖、抑制肝細胞凋亡發(fā)揮保護作用。動物實驗結果表明，附子理中湯對非酒精性脂肪肝大鼠模型具有肝保護作用，該湯劑的應用顯著改善大鼠肝臟損傷狀態(tài)，其機制依賴于AMPK通路的激活及NF-κBp65通路的抑制[16]。

盡管已有學者對附子理中丸的有效成分及代謝產(chǎn)物進行分析[13]，但目前針對于附子理中丸（湯）的藥理作用機制研究仍然局限在方劑層面，沒有精確至有效活性成分聯(lián)用層面。作為上市藥物，附子理中丸成分復雜，配伍原理不清晰，闡明其活性成分配伍原理、各成分藥理作用機制將為多靶點協(xié)同用藥理念奠定理論基礎。

3 四逆湯

四逆湯由附子、干姜、甘草3味中藥以3∶2∶3比例配伍而成，對心肌梗死、心力衰竭及其他嚴重病癥具有顯著療效[17]。此外，該湯劑還可以改善膿毒癥患者疾病狀態(tài)[18]。3味藥材的復合配伍通過延長苯甲酰烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿及苯甲酰亞烏頭堿這3種附子生物堿類活性成分的有效作用時間，增強附子作用效果[19]。此外，甘草活性成分甘草苷與干姜活性成分6-姜酚具有促進烏頭堿吸收，提高烏頭堿血藥濃度的作用[20]。

基礎研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可以抑制大鼠心肌纖維化[21]，通過調節(jié)心肌能量代謝對大鼠心肌梗死產(chǎn)生治療作用，通過降低氧化應激水平、抑制心肌細胞凋亡治療阿霉素所致大鼠心力衰竭，并通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活對心肌梗死后心力衰竭大鼠模型心臟功能發(fā)揮保護作用[22]。除了對心血管系統(tǒng)具有保護作用外，有研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯可以通過調節(jié)膿毒癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，發(fā)揮抗炎作用，改善疾病進程中的炎性反應損傷[18];同時，下丘腦-垂體-腎上腺軸也參與四逆湯對大鼠腎陽虛癥狀的治療作用[23]。此外，四逆湯可改善膿毒癥誘導的急性肺損傷，其機制與ACE2-Ang（1-7）-Mas軸及MAPK信號通路的調控作用相關[24]，菌群平衡調控也參與其中[25]。

目前研究已相對充分地闡明了四逆湯這一方劑的藥理作用及相關分子調控機制，但該方劑化學成分復雜。雖然已有團隊對四逆湯抗心肌缺血、心力衰竭相關的主要活性成分及其體內潛在作用靶點進行預測及篩選，然而各單體活性成分的具體分子機制尚不清晰，仍需建立系統(tǒng)化藥物靶點網(wǎng)絡以明確多組分協(xié)同用藥的藥理及不良反應。此外，目前缺乏四逆湯是否可以改善心血管疾病患者預后、提高生存率等相關數(shù)據(jù)。

4 麻黃附子細辛湯

麻黃、附子、細辛以3∶2∶1的比例配伍而成麻黃附子細辛湯[26]，該湯劑的適應證主要包括緩慢型心律失常、感冒、支氣管哮喘、鼻炎、關節(jié)疼痛、偏頭痛、抑郁癥等[27]。有研究表明，同臨床常用的煎煮方法比較，經(jīng)方煎煮可降低湯劑有毒生物堿新烏頭堿、烏頭堿含量，促進湯劑活性成分麻黃類生物堿溶出，提高附子中雙酯型生物堿水解速度，增強3味中藥配伍的增效減毒作用，且更加節(jié)省時間[28]。

臨床試驗表明，麻黃附子細辛湯通過抑制炎性反應改善老年支氣管哮喘患者及小兒支氣管肺炎患者的肺功能，延緩疾病進展，促進患者肺功能恢復[29-30]。針對心血管重癥患者緩慢型心律失常癥狀，麻黃附子細辛湯具有良好療效，且該湯劑可輔助危重癥昏迷并發(fā)高熱癥狀的患者維持正常生命體征[27]。在治療抑郁癥方面，麻黃附子細辛湯通過調節(jié)硫氧還蛋白互作蛋白（Trx-interacting Protein，TXNIP）表達抑制海馬NLRP3炎性反應小體激活，同時促進海馬神經(jīng)發(fā)生顯著改善小鼠抑郁行為[26]。此外，麻黃附子細辛湯的重要藥理作用之一是通過抑制炎性反應因子釋放及維持Th1/Th2細胞亞群平衡發(fā)揮抗炎、抗過敏作用[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，以過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）大鼠模型為研究對象，麻黃附子細辛湯可以通過維持AR大鼠模型鼻黏膜Th1/Th2細胞亞群平衡抑制炎性反應因子分泌，降低血清IgE水平，緩解大鼠過敏性癥狀，對過敏性鼻炎發(fā)揮治療作用[32]。

麻黃附子細辛湯適應證廣泛，藥理作用復雜，雖然已有團隊針對其部分藥理作用機制進行了研究，但并沒有明確各疾病類型中湯劑成分的具體作用靶點。目前已有研究主要集中在探究其抗炎作用所帶來的治療效果，在未來研究中，需要進一步鑒定該湯劑有效成分，明確各成分的具體作用機制，鎖定體內作用靶點，以現(xiàn)代醫(yī)學研究手段闡明藥物配伍應用原理，為其臨床應用安全性、有效性提供指導。

5 甘草附子湯

早在《傷寒論》中，甘草與附子便是經(jīng)典配伍，甘草附子湯沿用千年。該湯劑中黑順片、甘草、白術、桂枝的比例為1∶2∶1∶2，主要適應證為風濕及類風濕性疾病[33]。湯劑中附子與甘草的配伍導致附子主要成分雙酯型二萜生物堿及醇胺型二萜生物堿含量增加，單酯型二萜生物堿含量降低，達到兩藥協(xié)同、增效減毒效果[34]。同時，該方劑中甘草的配伍應用可以減輕附子給藥引起的大鼠代謝改變[35]。目前甘草附子湯的藥代動力學研究一定程度上闡明了甘草、附子配伍的增效減毒原理，但仍舊存在大量其他活性成分未被監(jiān)測，需要更加系統(tǒng)化的研究以闡明各成分之間的相互作用及所造成的機體生物學功能改變。

甘草附子湯因其對類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）具有顯著療效而被作為治療該疾病的經(jīng)典方劑沿用至今。代謝組學研究表明，甘草附子湯通過其主要成分生物堿、黃酮、皂苷等調節(jié)RA大鼠模型代謝過程，緩解大鼠膝關節(jié)腫脹、關節(jié)炎性反應等RA癥狀[33]。此外，作為中醫(yī)治療高血壓的常用藥材，附子與甘草的聯(lián)用也是治療心力衰竭的經(jīng)典處方，有研究表明附子與甘草的主要活性成分次烏頭堿和甘草次酸聯(lián)用可通過抑制細胞凋亡改善心力衰竭大鼠心臟病理性重構，恢復大鼠心臟功能，其強心作用與陽性對照藥地高辛類似[36]。

甘草附子湯的配伍機制研究相對透徹，為各方劑中附子與甘草配伍奠定了理論基礎。甘草附子湯在治療RA方面機制清晰，臨床經(jīng)驗豐富，并且已有研究明確了該湯劑發(fā)揮藥理作用的主要活性成分，各單體成分聯(lián)合應用或許可以為治療RA提供新方法。但在心血管疾病治療方面，甘草附子湯的應用缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，需要進一步研究闡明其有效性及安全性。

6 大黃附子湯

張仲景的《金匱要略》首次記載了大黃附子湯，該湯劑由大黃、附子、細辛3味藥材以3∶4∶1比例配伍而成，主要用于治療闌尾炎、胃病、腹部絞痛、慢性痢疾、腸梗阻、婦科病、重癥胰腺炎及慢性腎病[37]。通過對大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素等大黃主要活性成分及烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等附子生物堿類活性成分血藥濃度進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)大黃附子湯中各味中藥的配伍可通過降低活性成分血藥濃度及延長各成分作用時間，增加其生物利用度，使湯劑產(chǎn)生更加均勻持久的藥效[38]。但目前缺乏大黃附子湯代謝組學方向的研究，該湯劑對代謝的影響如何仍需進一步探究。

基礎研究數(shù)據(jù)表明，以重癥急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SPA）大鼠模型為研究對象，給予大黃附子湯進行輔助治療，可通過抑制炎性反應減輕SPA大鼠肝臟損傷，改善大鼠預后[39]。大黃附子湯通過抑制腎小管上皮細胞凋亡、減輕腎小管及間質損傷，改善腎損傷大鼠模型腎功能障礙，TGF-β1-JNK通路的激活在該過程中發(fā)揮重要作用[40];此外，臨床研究進一步證明，針對慢性腎衰竭患者，給予大黃附子湯進行輔助治療，可促進患者腎功能恢復，改善患者預后[41]。

相較于其他附子入藥方劑，大黃附子湯的藥代動力學研究更加全面且系統(tǒng)化，詳細闡明了附子、大黃配伍原理。大黃附子湯適應證廣泛，但相關藥理作用機制研究數(shù)據(jù)十分匱乏，亟需對該湯劑各藥理作用進行系統(tǒng)性探究，建立活性成分-體內作用靶點-適應證網(wǎng)絡，以現(xiàn)代醫(yī)學手段闡明各活性成分聯(lián)合應用治療疾病時的優(yōu)勢。

7 其他附子入藥方劑及配伍應用

除以上方劑外，附子也與半夏、貝母、生姜、山茱萸等中藥進行配伍應用，但臨床應用數(shù)據(jù)及基礎研究資料相對較少。附子粳米湯、附子散、控涎丸等方劑中均包含附子與半夏配伍，目前這些方劑收錄于《中醫(yī)方劑大辭典》中[42]。雖然中醫(yī)近千年的臨床應用經(jīng)驗表明附子與半夏配伍對心血管系統(tǒng)疾病具有治療作用，但根據(jù)中醫(yī)理論附子與半夏是配伍禁忌，配伍使用會引起毒性反應。動物實驗結果表明，在阿霉素所致心功能不全大鼠模型中，附子單獨應用具有治療作用，但附子、半夏配伍應用則通過延長大鼠QT、QTc間期、促進心肌細胞凋亡、抑制β2-AR通路促進阿霉素所致大鼠心肌損傷，拮抗附子的心臟保護作用[42]。進一步研究表明，雖然附子與半夏兩藥配伍對大鼠心肌細胞凋亡具有促進作用，但是該配伍應用可以通過抑制PKA/β2-AR-Gs信號通路對壓力超負荷心力衰竭大鼠模型的心臟功能發(fā)揮保護作用，抑制心臟炎性反應發(fā)生，阻斷心肌纖維化進程[43]?？傮w來講，附子、半夏的配伍應用具有爭議，但是該配伍對心血管系統(tǒng)疾病的治療作用不容置疑。目前的研究尚為淺顯，需要進一步對附子、半夏配伍應用的有效成分、藥代動力學特點等進行更為詳細、深入的研究，以現(xiàn)代醫(yī)學研究手段闡明該配伍應用的合理性，明確其應用條件，并為降低其不良反應做出努力。

附子與貝母都是對心肺疾病具有良好藥效的中藥，但在中醫(yī)理論體系中，附子與貝母藥性不合，禁止配伍。研究表明，附子與貝母配伍可以改善肺動脈高壓早期癥狀，延緩肺組織病理學改變，但是在肺動脈高壓晚期應用附子與貝母配伍，則會通過抑制PDK1/Akt/PDE4D通路、激活βAR-Gs-PKA/CaMKⅡ通路產(chǎn)生心臟毒性，加劇心臟組織損傷，促進心臟功能障礙[44]。在該配伍基礎上加入人參，則可抑制βAR-Gs-PKA/CaMKⅡ通路，改善肺心病患者肺功能，減輕附子與貝母配伍的心臟毒性作用[45]。

此外，附子與山茱萸配伍可以保護心力衰竭時的心臟功能[46]，雖然這種配伍方劑的臨床應用記錄相對較少，但是同樣為附子配伍應用提供證據(jù)，有助于我們全面掌握附子的藥理作用及配伍原理。

8 討論

中藥方劑是中醫(yī)學的重要組成部分，為使傳統(tǒng)治療方法適應現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展，近些年來不斷有學者試圖從藥物代謝動力學、藥物效應動力學等多角度闡明方劑多成分、多靶點的作用機制脈絡。

文中綜述的附子入藥方劑的現(xiàn)代研究進展，每個方劑的成分鑒定、配伍原理、藥理作用機制均有研究，但是研究進度差異較大。參附注射液作為臨床上常用藥，其藥理作用及機制研究非常透徹，臨床數(shù)據(jù)也十分豐富，在附子入藥方劑中應用最為廣泛;附子理中丸雖然也是上市藥物，但是其藥代動力學特點、主要活性成分鑒定、配伍原理、藥理作用及機制研究數(shù)據(jù)單薄，仍舊需要進一步的系統(tǒng)化研究;四逆湯雖然仍舊以湯劑形式應用于臨床，但藥理作用及機制研究清晰，遺憾的是缺乏臨床用藥數(shù)據(jù)支撐。其他湯劑動物及細胞等基礎研究數(shù)據(jù)較多，臨床應用數(shù)據(jù)匱乏。如麻黃附子細辛湯，該湯劑各組分藥代動力學研究較為薄弱，通過比較各味單藥與配伍方劑的藥代動力學差異，或許可以為該湯劑的配伍原理提供新的證據(jù)。甘草附子湯的免疫調節(jié)、抗炎作用尚未從免疫系統(tǒng)方向進行探究，明晰甘草附子湯對免疫系統(tǒng)的影響，或許可以為自身免疫性疾病的治療提供新方向。大黃附子湯的適應證眾多，目前僅僅針對于胰腺炎及腎臟疾病進行了作用機制探究，大黃的主要成分治療作用研究甚多，或許大黃、附子有效成分聯(lián)用會對疾病產(chǎn)生更好的療效。此外，各個方劑中，研究的側重點往往局限于附子、紅參、麻黃、甘草、大黃，而忽略了細辛、白術、桂枝、干姜的配伍作用，附子入藥的眾多經(jīng)典方劑仍需更系統(tǒng)化的研究以闡明其配伍原理及具體作用機制。

既往的西醫(yī)理論往往側重于針對疾病的單一靶點進行準確治療，隨著近些年來對疾病復雜性及藥物作用靶點網(wǎng)絡的不斷深入認識，發(fā)現(xiàn)多靶點聯(lián)合用藥對于疾病治療效果更佳。雖然傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學研究存在壁壘，二者融合尚有欠缺，但中藥方劑配伍增效減毒的根本目的與現(xiàn)代醫(yī)學治療目的不謀而合。針對多病因、多癥狀的復雜疾病，將多組分的中藥進行合理配伍，可增強藥物的藥理作用，減少藥物的毒性作用及不良反應。目前已有研究進度對于傳統(tǒng)方劑的復雜成分來講僅僅是個開端，建立更系統(tǒng)化的中藥有效成分調控機制網(wǎng)絡、以現(xiàn)代醫(yī)學研究手段闡明中藥方劑配伍規(guī)律，實現(xiàn)進一步的增效減毒目標，促進中藥方劑的合理應用，消除中藥、西藥適應證壁壘，將為中藥方劑的現(xiàn)代化應用奠定夯實基礎，為各種疾病治療提供新策略。

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（2020-11-19收稿 責任編輯：王明）