萬林，張夢娜，李志超，王靜，鄒麗萍，楊光

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

Kabuki綜合征，又稱為歌舞伎綜合征，是一種罕見的遺傳性疾病，以特征性面容、骨骼發(fā)育和皮紋異常以及智力障礙為主要表現(xiàn)，同時可伴有心臟畸形、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等[1]。該病最早由日本學(xué)者Niikawa[2]及Kuroki[3]于1981年報道，因其外貌特征與日本歌舞伎演員的裝扮相似而得名。癲為Kabuki綜合征最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，文獻報道0～44%的患兒合并癲，多為局灶性發(fā)作，臨床控制效果尚可，但多未對基因型表型關(guān)系進行詳細的描述及分析[4-8]。Kabuki綜合征合并嬰兒痙攣癥這一特殊類型的癲綜合征比較罕見，國外僅報道6例[8-13]，而本例所描述的賴氨酸特異性去甲基酶6A(KDM6A)基因新發(fā)移碼突變(c.2170-c.2171delAT)導(dǎo)致Kabuki綜合征合并嬰兒痙攣癥，國內(nèi)目前未見報道，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

1.1病史 患兒男，1歲7個月，主因“自幼生長發(fā)育落后，間斷抽搐1年1個月余”于2019年8月收入解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心小兒內(nèi)科。患兒自幼生長發(fā)育落后，5月齡方可抬頭，于6月齡時無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙上肢抖動，持續(xù)1～2 s，1～3次/周，于當?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱及腰椎+骶尾椎MRI、甲狀腺激素、視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位、生長激素檢查未見明顯異常，腦電圖檢查提示癲樣放電(結(jié)果未見)，行醫(yī)學(xué)全外顯子檢測提示KDM6A基因新發(fā)突變，診斷為“Kabuki綜合征；癲”，給予左乙拉西坦口服，發(fā)作控制，并給予物理療法、經(jīng)顱磁腦循環(huán)等康復(fù)治療。2019年7月(1歲6個月)患兒出現(xiàn)點頭擁抱樣痙攣發(fā)作，10余次/串，2～3串/d，腦電圖檢查提示高度失律(圖1A)，診斷為“嬰兒痙攣癥；Kabuki綜合征；精神運動發(fā)育遲滯”，給予丙戊酸鈉口服治療，效果欠佳，發(fā)作逐漸加重至20～60次/串，3～4串/d，遂來我院就診。個人史：患兒系G5P2(3次流產(chǎn)系社會因素)，孕35+6周因孕期高血糖、瘢痕子宮行剖宮產(chǎn)娩出，于新生兒科住院治療半個月，出院診斷為“早產(chǎn)兒、新生兒低血糖、早產(chǎn)兒腦改變”。生后5月齡能抬頭，14月齡能翻身，至今獨坐不穩(wěn)，不能叫爸爸媽媽，追聽追視可，可逗笑。家族史無異常。

1.2入院查體 身長75 cm，體重10.8 kg，頭圍44 cm(出生32 cm，5月齡38.5 cm，7月齡39 cm)。面容特殊，瞼裂向外側(cè)延長，眼內(nèi)眥贅皮，下眼瞼外側(cè)1/3輕度外翻，耳廓偏大，小下頜，高腭弓，雙手通貫掌。心、肺、腹部無異常。四肢肌張力偏低，生理反射正常，病理反射未引出。

1.3輔助檢查 入院查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、生長激素均正常。視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位均未見異常。肝膽胰脾及腎上腺超聲未見異常。心臟超聲示房間隔缺損(1 mm)。頭顱MRI未見異常。視頻腦電圖示高度失律，監(jiān)測到清醒期孤立痙攣、強直-痙攣發(fā)作。

1.4遺傳學(xué)檢測 Trio全外顯子檢測結(jié)果顯示，患兒KDM6A基因新發(fā)突變(c.2170_c.2171delAT，p.I724Ifs*5)(NM_021140)，父母均為野生型，根據(jù)ACMG指南分為致病(PVS1+PS2+PM2)，與Kabuki綜合征2型(OMIM：300867)相關(guān)。

1.5診斷、治療及隨訪 入院后根據(jù)患兒病史及檢查結(jié)果，診斷為“嬰兒痙攣癥；Kabuki綜合征”，除外用藥禁忌后，于2019年8月16日開始予靜脈輸注ACTH(25 U)+硫酸鎂(2.5 g)1次/d治療，靜脈輸注第6天起無明顯抽搐發(fā)作，14 d后復(fù)查視頻腦電圖提示高度失律緩解，但仍可見睡眠期廣泛慢波發(fā)放，并夾雜多灶性尖波、棘波(圖1B)。患兒出院3個月后復(fù)查腦電圖，提示背景活動偏慢，無癲波發(fā)放(圖1C)。患兒目前可獨坐、扶站，無法獨站及行走，大運動發(fā)育較前進步。

圖1 Kabuki綜合征合并嬰兒痙攣癥不同時間的腦電圖表現(xiàn)Fig.1 Electroencephalogram of child patient of Kabuki syndrome with infantile spasm

2 文獻檢索及復(fù)習(xí)

表1 既往文獻報道的Kabuki綜合征合并癲患者的發(fā)病情況Tab.1 The kabuki syndrome with epilepsy has been reported in previous literatures

表1 既往文獻報道的Kabuki綜合征合并癲患者的發(fā)病情況Tab.1 The kabuki syndrome with epilepsy has been reported in previous literatures

N/A. 數(shù)據(jù)不可用

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在既往報道的6 例K a b u k i 綜合征合并嬰兒痙攣癥患兒中[8-13]，1例為KMT2D基因錯義突變(c.96C>G，p.Asp32Glu)[12]，1例為KDM6A基因移碼突變(c.2515_2518del，p.Asn839Valfs)[11]，其余4例未報告基因檢測結(jié)果。在對KDM6A基因突變所致Kabuki綜合征的表型擴大為癲的病例進行搜索時發(fā)現(xiàn)，一共報道有3例診斷為KDM6A基因突變所致Kabuki綜合征合并癲發(fā)作[11,22,23]，2例為移碼突變，1例為單倍體功能不全，只有1例發(fā)病時年齡<1歲，為移碼突變，表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥，患兒為男性，在其帶有相同突變基因的同胞哥哥中卻未見癲表型[11]。本次報道的患兒為KDM6A基因新發(fā)移碼突變(c.2170-c.2171delAT，p.I724Ifs*5)，根據(jù)ACMG指南判定為致病(PVS1+PS2+PM2)，此突變位點此前未見文獻報道。

6例Kabuki綜合征合并嬰兒痙攣癥患兒中，3例使用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)治療，1例使用唑尼沙胺治療，所有患兒治療效果均較好，痙攣全部控制，腦電圖明顯好轉(zhuǎn)。本次報道的患兒6月齡時出現(xiàn)癲發(fā)作，13月齡時發(fā)現(xiàn)痙攣發(fā)作，腦電圖可見高度失律，自幼精神運動發(fā)育落后，明確診斷為嬰兒痙攣癥，使用ACTH治療后，痙攣發(fā)作停止，出院半年隨訪未見復(fù)發(fā)，多次復(fù)查腦電圖較前明顯好轉(zhuǎn)，已無癲波發(fā)放。

3 討 論

Kabuki綜合征是一種以特征性面部異常及不同程度智力低下為特征的多種先天性異常綜合征，還可合并聽力喪失、癲、感染及自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險增加，以及進食困難等問題[24]。目前，國際上最新的診斷標準為Adam等[25]于2019年發(fā)布的診斷指南，具體標準為：任何年齡的具有嬰兒期肌張力減低病史伴有發(fā)育遲緩和(或)智力障礙的個體，滿足下列條件之一者可診斷為Kabuki綜合征。(1)KMT2D或KDM6A基因中存在致病或可能致病的突變。(2)在生長發(fā)育的任一階段具有典型的顱面畸形特征(具體表現(xiàn)為瞼裂向外側(cè)延長及下瞼外側(cè)1/3外翻，并包括有下列4項中的2項或2項以上者：①弓形眉伴外側(cè)1/3眉毛稀疏；②鼻尖扁平或鼻中隔較短；③耳大而突出或杯狀耳；④持續(xù)存在的胎兒指墊)。本例患兒查體可見肌張力降低，具有特殊面容，并伴發(fā)育遲緩，KDM6A基因可見新發(fā)致病突變，具備2個主要條件及2個次要條件，符合診斷標準，故可明確診斷為Kabuki綜合征。在Kabuki綜合征患者中除癲這一常見并發(fā)癥外，還可合并多系統(tǒng)受累，如常見的聽力喪失、甲狀腺功能減退、生長激素缺乏及多臟器發(fā)育畸形等。本例患兒伴發(fā)嬰兒痙攣癥，同時心臟超聲可見房間隔缺損，但甲狀腺激素及生長激素水平正常，同時聽覺誘發(fā)電位未見明顯異常，無其他臟器畸形表現(xiàn)。

近來的研究表明，Kabuki綜合征的發(fā)病機制可能與基因突變有關(guān)，并將其分為KMT2D基因異常所導(dǎo)致的Kabuki綜合征1型(Kabuki syndrome 1， KABUK1，MIM #147920)及KDM6A突變所導(dǎo)致的Kabuki綜合征2型(Kabuki syndrome 2，KABUK2，MIM#300867)[26-27]。在Kabuki綜合征的遺傳學(xué)檢測中，兩種基因的致病突變檢出率分別為75%(KMT2D)及3%～5%(KDM6A)[28-30]。KDM6A基因位于Xp11.3染色體上，為X連鎖遺傳，其大小為239 kb，包含29個外顯子，編碼具有1401個氨基酸的蛋白質(zhì)，編碼蛋白為賴氨酸特異性去甲基酶6A[22]。基因型-表型分析發(fā)現(xiàn)，與Kabuki綜合征1型的典型癥狀，如弓形眉、短五指及嬰兒期的肌張力減低相比，KDM6A基因突變所導(dǎo)致Kabuki綜合征2型患者中，矮小、發(fā)育遲緩及低血糖更為多見，而面部畸形則相對不明顯[31-33]。本例患兒除精神運動發(fā)育遲滯及特征性面容外，還伴有小頭畸形、矮小(身高75 cm，

目前尚未見KDM6A基因與相關(guān)表型的相關(guān)研究，本例患兒與既往報道的Kabuki綜合征合并嬰兒痙攣癥患兒同為移碼突變，此種突變類型往往致病，但在查閱既往文獻時發(fā)現(xiàn)，其余出現(xiàn)KDM6A基因移碼突變的患兒并未出現(xiàn)癲，Yang等[34]報道的1例伴有KDM6A基因外顯子1-2缺失的患兒也并未見癲發(fā)作，因此突變類型可能與癲的表型并不相關(guān)。

通過此例患兒及相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，KMD6A基因移碼突變(c.2170-c.2171delAT)可導(dǎo)致Kabuki綜合征的發(fā)生，如在嬰兒期出現(xiàn)癲發(fā)作，需警惕合并嬰兒痙攣癥的可能，應(yīng)盡早治療，痙攣緩解效果可能較好。同時，嬰兒痙攣癥患兒如果存在肌張力減低或特殊面容者，要警惕Kabuki綜合征的發(fā)生，應(yīng)完善遺傳學(xué)檢測以明確診斷。