王子民，王雪雅，荊曉光，遠(yuǎn)東濤，宛磊，李智浩，吳大龍，張世魁，王斌，宋松根，武娜，魏茜

1漯河醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷修復(fù)工程實(shí)驗(yàn)室，河南漯河 462000；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院咽喉科，鄭州 450052；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)療保險(xiǎn)辦公室，北京 100853；4解放軍總醫(yī)院創(chuàng)新研究部創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生研究室，北京 100048

人類(lèi)高致病性冠狀病毒(coronavirus，CoV)通過(guò)密切接觸在人與人之間傳播引起呼吸道綜合征，發(fā)病率和病死率較高。2003年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS，2002-2004)[1]和2012年出現(xiàn)的中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS，2012年至今)[2]，在過(guò)去20年間對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了重大威脅。29個(gè)國(guó)家共報(bào)告出現(xiàn)了8096例SARS，其中774例死亡，病死率為9.6%[3]；27個(gè)國(guó)家(其中12個(gè)來(lái)自中東)共報(bào)告出現(xiàn)了2499例MERS，其中861例死亡，病死率為34.4%[4]。2019年12月，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在中國(guó)武漢出現(xiàn)[5-6]，截至2020年3月24日，中國(guó)境內(nèi)累計(jì)確診病例81 872例，累計(jì)死亡3287例；境外累計(jì)確診病例341 299例，累計(jì)死亡15 583例。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2均有嚴(yán)重致病性，可引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至多器官損傷和衰竭，最終導(dǎo)致死亡[7]，目前尚無(wú)特效藥物，現(xiàn)有治療策略通常僅限于對(duì)癥和支持治療。SARS和MERS暴發(fā)后，冠狀病毒成為病毒學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)冠狀病毒的結(jié)構(gòu)、流行病學(xué)、免疫學(xué)及治療進(jìn)行綜述，希望為此類(lèi)疾病的預(yù)防、控制和治療提供參考。

1 結(jié) 構(gòu)

SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2為高致病性冠狀病毒，已逐漸引起人們的重視；其他冠狀病毒已在人群中傳播了數(shù)百年，可引起輕度呼吸系統(tǒng)疾病，如5%～30%的普通感冒[8]。冠狀病毒屬套氏病毒目(Nidoviralest)冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirinae)，是具有正鏈單股RNA基因組的被膜病毒，直徑為60～200 nm[9]。冠狀病毒(Nidovirales家族)分為α、β、γ和δ 4個(gè)屬[9]。已知可感染人類(lèi)的冠狀病毒有7種，其中2種(HCoV-229E和HCoV-NL63)為α屬冠狀病毒，5種(SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43、HCoV-HKU1和SARS-CoV-2)為β屬冠狀病毒。γ、δ屬冠狀病毒不是已知的感染人類(lèi)病毒，但具有牲畜高致病性。動(dòng)物流行性冠狀病毒會(huì)引起呼吸、腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2引發(fā)的傳染性疾病顯示了冠狀病毒越過(guò)物種屏障感染人類(lèi)且具有致命性特征。

冠狀病毒基因組編碼的主要結(jié)構(gòu)蛋白有4種(圖1)：位于病毒囊膜表面的刺突糖蛋白(spike protein，S)、包膜蛋白(membrane protein，M)和小包膜蛋白(envelope protein，E)，以及位于病毒囊膜內(nèi)側(cè)的核衣殼蛋白(nucleocapsid protein，N)[10-11]。

N蛋白的唯一功能是與冠狀病毒基因組核糖核酸(RNA)結(jié)合構(gòu)成核衣殼[12]，在很大程度上參與了與病毒復(fù)制周期有關(guān)的其他方面，以及宿主細(xì)胞對(duì)病毒感染的反應(yīng)[13]。M蛋白[14]是決定病毒包膜形狀的最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，是病毒結(jié)構(gòu)的主要組織者，可與所有其他主要結(jié)構(gòu)蛋白相互作用[10]。M蛋白的同型相互作用是包膜形成的主要驅(qū)動(dòng)力，但僅此一項(xiàng)不足以形成病毒體[14-16]。S、M蛋白的相互作用對(duì)于S蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體(ERGIC)/高爾基復(fù)合體中組裝新病毒是必要的，但這兩種蛋白單獨(dú)并不能完成病毒的組裝過(guò)程[17-19]。M蛋白與N蛋白的結(jié)合穩(wěn)定了核殼蛋白(N蛋白-RNA復(fù)合物)及病毒體的內(nèi)部核心，并最終促進(jìn)了病毒的裝配[18-20]。M蛋白和E蛋白共同構(gòu)成病毒包膜，M、E蛋白的相互作用可促使病毒樣顆粒(virus like particles，VLPs，即一種不含病毒核酸的空殼結(jié)構(gòu))的產(chǎn)生和釋放[11,21-22]。

E蛋白是一種短的完整膜蛋白，包含60～120個(gè)氨基酸，在結(jié)構(gòu)蛋白中最小(8.4～12 kD)，也最神秘。E蛋白由短而親水性的氨基末端(由7～12個(gè)氨基酸組成)，疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD，包含25個(gè)氨基酸)，以及長(zhǎng)而親水性的羧基末端(包含大部分蛋白質(zhì))組成(圖2)[23-26]。TMD的疏水區(qū)至少包含一個(gè)兩親性α-螺旋，該α-螺旋低聚形成膜中的離子導(dǎo)電孔[27-28]。 該肽的總凈電荷為零，中間區(qū)域不帶電荷，一側(cè)為帶負(fù)電荷的氨基(N)末端，另一側(cè)為可變電荷的羧基(C)末端。

圖1 冠狀病毒的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)及基因組結(jié)構(gòu)[9]Fig.1 Genomic structure and phylogenetic tree of coronaviruses[9]

在病毒復(fù)制周期中，E蛋白在感染細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)，但僅一小部分被整合到病毒膜中[29-30]。大部分E蛋白位于細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸位點(diǎn)，參與冠狀病毒組裝和綁定靶點(diǎn)，包括雌激素受體、高爾基體和ERGIC[31]。缺乏E蛋白的重組冠狀病毒表現(xiàn)為毒滴度顯著下降，不成熟或子代產(chǎn)量不足，表明E蛋白在病毒裝配和成熟過(guò)程中起重要作用[32-35]。有研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV E蛋白與病毒毒力有關(guān)[32]，能夠在高爾基體膜中形成鈣離子滲透性的蛋白脂質(zhì)通道。E蛋白離子通道活性與肺損傷、水腫積聚和死亡密切相關(guān)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β介導(dǎo)的炎癥與肺損傷、水腫等有關(guān)，但與離子通道活性的關(guān)系尚不明確。鈣離子濃度和pH值共同調(diào)節(jié)E蛋白孔的電荷和選擇性。有研究發(fā)現(xiàn)，E蛋白離子通道活性與NLRP3炎癥小體的活化密切相關(guān)，可導(dǎo)致IL-1β過(guò)量產(chǎn)生[36]。鈣離子通過(guò)E蛋白離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)是炎性因子激活的主要觸發(fā)因素。綜上，SARS-CoV E蛋白離子通道在細(xì)胞水平上引起的離子紊亂及感染與機(jī)體免疫病理結(jié)果和疾病惡化有關(guān)。SARS-CoV E蛋白的蛋白質(zhì)結(jié)合基序(protein binding motif，PBM)位于C-末端的最后4個(gè)氨基酸(DLLV)[37-38]。

圖2 SARS-CoV E蛋白的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)域Fig.2 Amino acid sequence and domains of SARS-CoV E protein

目前已知E蛋白與5種宿主蛋白相互作用，即BclxL、PALS1、多功能的胞內(nèi)銜接蛋白(syntenin)、鈉/鉀(Na+/K+) ATPase α-1亞基及stomatin樣蛋白[31,39-40]。 Teoh等[38]發(fā)現(xiàn)E蛋白與PALS1相互作用可破壞肺上皮細(xì)胞的緊密連接，提示SARS-CoV病毒粒子可以突破肺泡壁并發(fā)展為全身感染。有研究發(fā)現(xiàn)，E蛋白與Na+/K+ATPase α-1亞基和stomatin樣蛋白的相互作用可能是人類(lèi)上皮鈉通道水平和活性降低的原 因[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)，E蛋白是動(dòng)物體內(nèi)SARS發(fā)病的決定因素[39]。通過(guò)用重組SARS-CoV感染小鼠發(fā)現(xiàn)，E蛋白可導(dǎo)致銜接蛋白重新分布到細(xì)胞質(zhì)，引發(fā)炎性細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)，從而加劇免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷、水腫，并最終導(dǎo)致典型的ARDS。綜上，冠狀病毒E蛋白至少有3個(gè)作用：①E蛋白與其他蛋白之間的相互作用驅(qū)動(dòng)了病毒樣顆粒(VLPs)的產(chǎn)生，參與了病毒裝配[16,21,37]；②E蛋白的TMD對(duì)病毒粒子的釋放至關(guān)重要[34,41]；③SARS-CoV E蛋白與病毒致病性有關(guān)[28,39]。E蛋白的作用值得重視，一些抗冠狀病毒藥物可能與E蛋白關(guān)系密切。圖3以MERS-CoV為例說(shuō)明冠狀病毒的結(jié)構(gòu)及基因組構(gòu)成。

圖3 冠狀病毒病毒體的結(jié)構(gòu)和基因組構(gòu)成[42]Fig.3 Virion structure and genomic organization of coronavirus[42]

2 流行病學(xué)特征

2.1SARS-CoV 2002-2003年，SARS在中國(guó)南部出現(xiàn)后不久，SARS-CoV被證實(shí)為SARS的病因[1,43-44]。人類(lèi)自身是該病的主要傳染源，感染的動(dòng)物源和中間宿主可能為果子貍、蝙蝠、野貓等野生動(dòng)物[45-47]。 潛伏期為4～20(7.6±3.4) d。傳播途徑主要為呼吸道飛沫傳播、接觸傳播和醫(yī)院內(nèi)傳播，人群普遍易感。有研究表明，年齡>60歲、有慢性病等是造成SARS患者死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重后果的危險(xiǎn)因素，其中患有糖尿病的SARS患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)最大(RR=5.4)。我國(guó)>60歲的SARS患者病死率為22.77%，是平均病死率的3.48倍。而≤60歲的SARS患者的病死率僅為13.2%，糖尿病和(或)心臟病是SARS病例死亡的重要危險(xiǎn)因素。

2.2MERS-CoV 自2012年沙特阿拉伯報(bào)告了首例MERS確診病例[2]后，MERS-CoV已擴(kuò)散到20多個(gè)國(guó)家和地區(qū)[4]，其中沙特阿拉伯、阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)和韓國(guó)疫情最為嚴(yán)重。典型的MERS癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促；肺炎很常見(jiàn)，但并非所有患者都存在；其他癥狀還包括胃腸道癥狀，如腹瀉。部分MERS患者無(wú)癥狀，是在確診病例的積極接觸追蹤后發(fā)現(xiàn)的。約35%的MERS患者死亡。盡管大部分人感染MERS-CoV歸因于醫(yī)療環(huán)境中人與人之間的傳播，但目前有科學(xué)證據(jù)顯示，駱駝是MERS-CoV的主要宿主，也是人類(lèi)感染MERS-CoV的動(dòng)物源。目前駱駝在病毒傳播中的確切作用和傳播途徑尚不清楚。

2.3SARS-CoV-2 2019年12月，武漢市部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)陸續(xù)出現(xiàn)不明原因肺炎患者。自SARS-CoV-2[5,48]發(fā)病，截至2020年2月7日，中國(guó)境內(nèi)確診病例31 211例，重癥4821例，死亡637例；境外確診病例270例，死亡1例。中國(guó)境內(nèi)病例占全世界病例的99%，其中湖北省確診病例22 112例，占中國(guó)境內(nèi)確診病例的70.85%。野生動(dòng)物蝙蝠、蛇和穿山甲可能為宿主或中間宿主。已經(jīng)確定SARS-CoV-2可在人與人之間傳播，密切接觸和呼吸道飛沫是其主要傳播途徑，也有經(jīng)糞-口傳播的可能。各年齡段人群普遍易感，被感染的主要是成人，老人和體弱多病的人更容易被感染[49]。SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，其基因特征與SARSr-CoV和MERSr-CoV有明顯區(qū)別。體外分離培養(yǎng)時(shí)，SARS-CoV-2在96 h左右即可在人呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)。目前病毒來(lái)源、感染后排毒時(shí)間、發(fā)病機(jī)制等尚不明確[50]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞 Ⅰ型跨膜糖蛋白即S蛋白，其跨膜途徑是冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑：MERS-CoV S蛋白的受體結(jié)合域(RBD)由S1亞基組成，含有367～606個(gè)氨基酸，可分為外部亞結(jié)構(gòu)域和核心域，其RBD核心通過(guò)特殊的插入環(huán)并通過(guò)下部和上下區(qū)域夾具與細(xì)胞受體(主要是DDP4R)綁定，從而促進(jìn)病毒顆粒向細(xì)胞質(zhì)中釋放并促進(jìn)感染進(jìn)展[51]。此外，病毒也可經(jīng)過(guò)細(xì)胞表面輔助途徑產(chǎn)生膜融合作用而進(jìn)入細(xì)胞。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(E R)應(yīng)激反應(yīng)/未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction，UPR)和細(xì)胞凋亡 ER可以承受很高的蛋白質(zhì)含量[52]。當(dāng)ER折疊和加工蛋白質(zhì)的能力超出極限時(shí)，未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)迅速在管腔中積聚，從而激活ER應(yīng)激反應(yīng)或UPR。通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊能力，分子伴侶和ER輔助降解(estrogen receptor assisted degradation，ERAD)共同組成UPR的多種信號(hào)途徑[53]。若UPR延長(zhǎng)且不可逆，則會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[54]。病毒感染通過(guò)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)含量也可觸發(fā)UPR，該途徑可被宿主細(xì)胞用作抗病毒反應(yīng)[55]。冠狀病毒E蛋白通過(guò)抑制UPR信號(hào)途徑在感染細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡作用，這可能是一種生存機(jī)制，可以繼續(xù)病毒繁殖。迄今為止，E蛋白的這一功能僅在SARS-CoV中被證實(shí)。

3.3免疫反應(yīng)/炎性體活化 病毒通常會(huì)編碼蛋白質(zhì)來(lái)干擾免疫系統(tǒng)，從而抑制一種反應(yīng)或增強(qiáng)另一種反應(yīng)作為其致病性的一部分。部分病毒蛋白可破壞免疫反應(yīng)途徑的成分以干擾破壞免疫系統(tǒng)并促進(jìn)病毒逃逸和疾病發(fā)生，或者調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子也可能破壞免疫反應(yīng)以促進(jìn)發(fā)病[56]。MERS-CoV感染細(xì)胞的免疫機(jī)制可能為[57]：MERS-CoV通過(guò)DPP-4受體結(jié)合感染巨噬細(xì)胞，然后巨噬細(xì)胞將MERS-CoV抗原呈遞給Th0細(xì)胞，該過(guò)程導(dǎo)致T細(xì)胞活化和分化，包括：①產(chǎn)生其他T細(xì)胞亞群(即Th1、Th2和Th17)相關(guān)細(xì)胞因子，然后釋放大量細(xì)胞因子以放大免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞因子的持續(xù)產(chǎn)生是由病毒持續(xù)存在引起的。②產(chǎn)生IL-12和IFN-γ對(duì)Th0、NK和CD8+T細(xì)胞活化產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然CD8+T細(xì)胞可產(chǎn)生非常有效的介質(zhì)(如IFN-γ和顆粒酶)來(lái)清除MERS-CoV，但MERSCoV的抗體產(chǎn)生過(guò)程會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期或短期保護(hù)性抗體尚不清楚。MERS-CoV通過(guò)S蛋白結(jié)合宿主細(xì)胞的DPP-4受體，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)基因組RNA。在MERS-CoV復(fù)制過(guò)程中可以部分產(chǎn)生對(duì)dsRNA的免疫反應(yīng)。dsRNA致敏的TLR-3和信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)分別通過(guò)TRAF3和TRAF6激活I(lǐng)RF和NF-κB，以促進(jìn)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，其中IL-12和IFN-γ對(duì)增加抗病毒蛋白的釋放以保護(hù)未感染的細(xì)胞至關(guān)重要。MERS-CoV的輔助蛋白也可結(jié)合MERS-CoV的dsRNA，在復(fù)制過(guò)程中干擾TLR-3信號(hào)傳導(dǎo)，防止TLR-3激活并逃避免疫反應(yīng)。TLR-4可能識(shí)別S蛋白并通過(guò)MyD88依賴(lài)性信號(hào)通路導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子激活。病毒與細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致產(chǎn)生大量免疫介質(zhì)。MERS-CoV感染的細(xì)胞會(huì)分泌大量趨化因子和細(xì)胞因子(MCP-1、IL10和CXCL10)，這些因子又將淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞募集到感染部位(圖4)。

圖4 MERS-CoV病毒感染過(guò)程和免疫反應(yīng)途徑[57]Fig.4 Sketch map of infection process and immune response of MERS-CoV[57]

4 疫苗及藥物展望

目前尚無(wú)特效疫苗或藥物用于預(yù)防和治療高致病性冠狀病毒(SARS-CoV、MERS-CoV和SARSCoV-2)感染，主要采取對(duì)癥和支持治療。目前研究的抗冠狀病毒藥物和(或)方法主要有：①靶向冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的藥物，如瑞德西韋(GS-5734類(lèi))、羅匹那韋/利托那韋、利巴韋林。②靶向冠狀病毒結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白的藥物，包括單克隆抗體療法和冠狀病毒疫苗。除冠狀病毒S蛋白外，膜(基質(zhì))蛋白和其他結(jié)構(gòu)蛋白可能在候選疫苗的開(kāi)發(fā)中起重要作用。因此，靶向這些病毒蛋白可能有助于疫苗或藥物的開(kāi)發(fā)。③冠狀病毒感染必不可少的宿主因子和免疫調(diào)節(jié)，如環(huán)孢素、干擾素和中藥。

抗病毒候選藥物僅表現(xiàn)出窄譜活性，或僅在異常高劑量時(shí)治療有效，否則會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)或免疫抑制[58-59]；在體外細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，部分藥物已經(jīng)顯示出抑制病毒的有效性。瑞德西韋(Remdesivir，RDV，GS-5734)是一種廣譜抗病毒核苷酸類(lèi)似物，對(duì)多種RNA病毒[如埃博拉病毒(EBOV)，Marburg病毒，MERS-CoV，SARS-CoV，呼吸道合胞病毒]具有較強(qiáng)的體外抗病毒活性[60-63]。 RNA依賴(lài)的RNA聚合酶(RdRp)是基因組RNA復(fù)制的發(fā)動(dòng)機(jī)，以核苷酸(NTP)為原料合成大量的新基因組RNA。而在人類(lèi)化學(xué)庫(kù)中也能找到一類(lèi)與NTP長(zhǎng)得非常像的分子，稱(chēng)之為核苷酸類(lèi)似物，如RDV。核苷酸類(lèi)似物可代替NTP與RdRp結(jié)合，插入到正在合成的RNA鏈中。當(dāng)病毒聚合酶試圖加入下一個(gè)NTP時(shí)會(huì)無(wú)法添加，因?yàn)楹塑账犷?lèi)似物化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，不能和NTP發(fā)生聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致RNA合成提前終止。近日RDV已經(jīng)在中國(guó)北京中日友好醫(yī)院進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，是否會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)或免疫抑制有待進(jìn)一步觀(guān)察。

有研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑(環(huán)孢素A)在體外冠狀病毒感染實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)病毒有明顯抑制作用[64-67]。環(huán)孢素A是在某些絲孢綱(Hyphomycetes)真菌如光澤柱孢菌(Cylindrocarponlucidum)和膨大彎頸霉(Tolypocladiuminfla Chemicalbooktum)的培養(yǎng)液中分離出的一種親脂性環(huán)狀多肽化合物，20世紀(jì)80年代作為免疫抑制劑在全球范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)用于多種組織、器官移植預(yù)防排斥反應(yīng)和免疫性疾病的治療。環(huán)孢素A具有可逆地選擇性地改變T淋巴細(xì)胞的功能，可阻止淋巴激活素基因的轉(zhuǎn)錄，干擾抗原呈遞，抑制IL-2、IFN和其他免疫因子的釋放，影響體液免疫和細(xì)胞免疫，抑制NK細(xì)胞的殺傷活力，抑制淋巴細(xì)胞在抗原或促分裂原刺激下的分化與增殖，但對(duì)骨髓無(wú)活性，對(duì)B細(xì)胞的作用較小，在治療劑量下對(duì)粒細(xì)胞生存亦無(wú)顯著抑制作用。其作用機(jī)制可能為：環(huán)孢素A能夠與免疫細(xì)胞中的親環(huán)蛋白結(jié)合[68]，通過(guò)形成親環(huán)蛋白-環(huán)孢素A復(fù)合物來(lái)抑制神經(jīng)鈣蛋白[69]；對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶具有抑制作用[70]；抑制T淋巴細(xì)胞活化核調(diào)控因子(NF-AT)的核轉(zhuǎn)位[71]。環(huán)孢素A也可通過(guò)阻止MTP打開(kāi)對(duì)線(xiàn)粒體產(chǎn)生影響[72]，不同劑量的環(huán)孢素A對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞活化、自體免疫性疾病、移植物抗宿主病和腫瘤的影響不同[73]。低劑量環(huán)孢素A具有免疫調(diào)節(jié)特性，可作為一種連續(xù)的免疫抑制劑。小劑量應(yīng)用可能成為一種新的治療策略，尤其是治療腫瘤。環(huán)孢素A可能通過(guò)與細(xì)胞親環(huán)素結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒復(fù)制(包括冠狀病毒)，從而使其順?lè)措母滨．悩?gòu)酶功能失活[66]；亦可能是對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶具有抑制作用，阻止MTP打開(kāi)對(duì)線(xiàn)粒體產(chǎn)生影響，從而抑制冠狀病毒裝配、結(jié)構(gòu)蛋白(S、M、E、N)生成來(lái)抑制冠狀病毒的復(fù)制和免疫細(xì)胞的過(guò)激反應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)E蛋白在病毒復(fù)制和免疫激活反應(yīng)中起著重要作用[39]。

其他抗病毒藥物如羅匹那韋、利托那韋聯(lián)合IFN-β、恢復(fù)期血漿和單克隆抗體有待臨床進(jìn)一步評(píng)價(jià)[61]；石蒜堿、依米汀、莫能菌素鈉、霉酚酸酯、霉酚酸、非那吡啶和吡咯烷酸對(duì)冠狀病毒體外復(fù)制具有強(qiáng)抑制作用[74]。

綜上所述，SARS-CoV-2引起的COVID-19正在暴發(fā)流行，除積極有力的防控外，減輕SARSCoV-2感染引起的嚴(yán)重并發(fā)癥和降低病死率是重中之重。對(duì)體外實(shí)驗(yàn)效果確切且可行性高的藥物盡快開(kāi)展臨床研究是當(dāng)務(wù)之急。免疫抑制劑環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用安全，或可成為新的理想藥物以抗擊COVID-19疫情，但其臨床抗冠狀病毒效果有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。部分天然中藥中含有真菌成分可能與環(huán)孢素有一定同源性，如豬茯苓可能會(huì)有抗冠狀病毒的效果。