陳令旗，蘇子楨，馮 羽，段紹凇，陸葉梓，張 強

（1.蘇州科技大學(xué)天平學(xué)院，江蘇 蘇州 215009；2.蘇州科技大學(xué)化學(xué)生物與材料工程學(xué)院，江蘇 蘇州 215009）

二氟尼柳（Diflunisal）俗名雙氟尼酸或氟苯水楊酸，化學(xué)名5-(2,4-二氟苯基)水楊酸，是一種具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的新型非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥[1]，臨床上用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、扭傷勞損等的鎮(zhèn)痛治療[2]。二氟尼柳的抗炎和解熱作用均比經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林強，且作用時間長達8～12h，是阿司匹林的優(yōu)秀替代品。自美國默克公司1975年開發(fā)上市以來，由于其療效顯著且胃腸道刺激小，已在英、美、日、法等70多個國家獲批上市，年銷售額超1億美元。

傳統(tǒng)的二氟尼柳合成以間苯二胺為起始原料，氟化后生成間二氟苯，再經(jīng)濃硝酸硝化生成2,4-二氟硝基苯，經(jīng)鐵粉或加氫還原后生成重要中間體2,4-二氟苯胺。然后2,4-二氟苯胺經(jīng)重氮化，與苯偶聯(lián)得2,4-二氟聯(lián)苯，經(jīng)傅克?；?、Baeyer-Villiger氧化，得4-乙酰氧基苯基-間二氟聯(lián)苯，水解得4-(2,4-二氟苯基)苯酚，最后經(jīng)Kolbe-Schmitt反應(yīng)，羧化得到產(chǎn)品[3]。該合成路線冗長，工藝復(fù)雜且不符合清潔生產(chǎn)要求。如制備二氟聯(lián)苯時需要以一類致癌物苯作為溶劑；Baeyer-Villiger氧化時要使用危險試劑雙氧水，安全隱患較大。因此，化學(xué)工作者做了大量二氟尼柳的合成研究[4]，期望實現(xiàn)二氟尼柳的綠色高效合成。近年來，以鈀催化Suzuki、Heck偶聯(lián)為代表的金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)，成為有機合成化學(xué)及有機化工領(lǐng)域的研究熱點，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及中間體、天然小分子、有機光電材料、農(nóng)藥等領(lǐng)域[5]。目前，貴金屬鈀催化2,4-二氟苯硼酸和5-溴水楊酸的Suzuki偶聯(lián)，可以實現(xiàn)二氟尼柳的高效合成[6]，路線簡單，反應(yīng)條件溫和且收率高。但多數(shù)鈀催化劑難以回收重復(fù)利用，使得生產(chǎn)成本高昂，難以進行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開發(fā)可回收的鈀催化劑及廉價金屬催化，實現(xiàn)二氟尼柳的綠色高效合成，受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，具有廣闊的應(yīng)用前景。針對這一熱點領(lǐng)域，本文總結(jié)了近10年金屬催化高效合成二氟尼柳的研究進展，并對其發(fā)展前景進行了展望。

1 鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

1.1 水相鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

2015年郭孟萍等人[7]制備了一種結(jié)構(gòu)新穎的水溶性甘氨酸鈀配合物(NH2CH2COOH)2PdCl2，在1.0mol% Pd的催化當(dāng)量下，實現(xiàn)了5-溴水楊酸和2,4-二氟苯硼酸的純水相Suzuki偶聯(lián)，一步合成了二氟尼柳（圖1）。室溫下反應(yīng)6h，二氟尼柳的產(chǎn)率即高達90%。由于催化劑是水溶性的，而產(chǎn)物二氟尼柳的鉀鹽不溶于水，通過過濾即可實現(xiàn)產(chǎn)物與催化劑的分離。水相鈀催化劑的循環(huán)利用實驗表明，該鈀催化劑可循環(huán)使用，但反應(yīng)過程中二價鈀被還原，析出少量的鈀黑，失活較為明顯，重復(fù)使用4次后二氟尼柳的產(chǎn)率僅為27%。

圖1 水溶性氨基酸鈀催化合成二氟尼柳

2018年霍平等人[8]以水溶性富勒烯納米粒子為載體，用三縮四乙二醇進行表面修飾后，與氯化鈀配位形成五元環(huán)鈀氧絡(luò)合物，成功制得了一種水溶性富勒烯納米鈀催化劑C60-TEGs/PdCl2。該鈀催化劑表現(xiàn)出很高的催化活性，在空氣氛圍下室溫反應(yīng)6h，僅需0.1mol% Pd即可高效催化5-溴水楊酸與2,4-二氟苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，二氟尼柳的產(chǎn)率為90%（圖2）。

圖2 富勒烯納米鈀催化合成二氟尼柳

1.2 深共熔溶劑鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

深共熔溶劑（DES）是一種低共熔的混合物，具有價廉易得、低蒸汽壓、不易燃、易調(diào)控、可重復(fù)利用等優(yōu)點，已成為一種新型的綠色溶劑或催化劑[9]。2018年意大利的Capriati等人[10]將醋酸鈀溶解于甘油（Gly）/氯化膽堿（ChCl）混合而成的DES體系中，研究無配體鈀催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。在1.0mol%Pd的催化當(dāng)量下，以5-碘水楊酸和2,4-二氟苯基氟硼酸鉀鹽為原料，碳酸鈉作堿，60℃反應(yīng)5h，二氟尼柳的產(chǎn)率超過98%。而在相同條件下，以5-碘水楊酸和2,4-二氟苯硼酸為原料，二氟尼柳的產(chǎn)率僅為52%（圖3）。由于Pd(OAc)2/Gly/ChCl體系不溶于低極性有機溶劑，加入環(huán)戊基甲醚分相后，鈀催化劑即可回收。但文中沒有報道催化合成二氟尼柳的催化劑的重復(fù)使用情況。

圖3 深共熔溶劑鈀催化合成二氟尼柳

1.3 聚乙二醇納米鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

2018年易洋基[11]用原位合成法制備了一種聚乙二醇納米鈀催化劑（Pd/PEG600），納米鈀粒徑小于5nm。在1.5mol% Pd催化當(dāng)量下，以5-溴水楊酸和2,4-二氟苯硼酸為原料，水-乙醇-聚乙二醇為混合溶劑，在125W超聲下75℃反應(yīng)100min，二氟尼柳的分離產(chǎn)率高達96%（圖4）。采用超聲下的原位法制備聚乙二醇納米鈀催化劑，工藝簡單高效。該催化劑Pd/PEG600不溶于冷乙醇，反應(yīng)結(jié)束后，可通過冷乙醇沉淀法回收催化劑。催化劑循環(huán)使用4次，第2、3、4次二氟尼柳的產(chǎn)率分別為83%、69%、49%，表明催化劑活性的下降較為明顯。推測其失活原因，是用冷乙醇沉淀法回收催化劑時，有少量鈀流失。

圖4 聚乙二醇納米鈀催化合成二氟尼柳

1.4 金屬有機框架負(fù)載鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

金屬有機框架（MOFs）是一種由雙齒或多齒配體與金屬粒子或團簇配位自組裝構(gòu)建的有機-無機雜化材料，具有孔結(jié)構(gòu)可控及比表面積超大的特點，在氣體吸附分離、催化等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。2019年李蓉[12]用乙二胺（ED）修飾沸石咪唑酯金屬有機框架（ZIF-8），然后通過浸漬鈀鹽，制得一種金屬有機框架負(fù)載鈀催化劑Pd/ED-ZIF-8，其比表面高達390 m2·g-1，鈀納米粒徑為3～5nm。在8.3% Pd催化當(dāng)量下，以5-溴水楊酸、2,4-二氟苯硼酸為原料，碳酸鉀為堿，含水乙醇（1∶1）作溶劑，80℃反應(yīng)10h，二氟尼柳的最佳收率為78%（圖5）。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，即可回收催化劑Pd/ED-ZIF-8。其重復(fù)使用性能結(jié)果表明，該金屬有機框架載體（ED-ZIF-8）對鈀的錨定能力一般，在重復(fù)使用過程中，納米鈀出現(xiàn)部分團聚，且催化劑的有效面積顯著降低，導(dǎo)致催化效果降低。第5次使用時，二氟尼柳的收率僅有50%，主要原因應(yīng)是載體對貴金屬鈀的固載能力達不到預(yù)期的效果，在重復(fù)使用過程中，金屬鈀粒子出現(xiàn)了團聚現(xiàn)象，催化劑的有效面積大大降低，導(dǎo)致催化效果降低，同時洗滌過程也有可能導(dǎo)致殘留溶劑堵塞孔道，致使催化劑活性降低。

圖5 金屬有機框架負(fù)載鈀催化合成二氟尼柳

1.5 磁性納米鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

磁性納米粒子具有納米尺寸，在催化反應(yīng)體系中通?？梢院芎玫胤稚?，同時在外加磁場作用下可實現(xiàn)快速、高效的分離。目前，磁性納米催化劑在有機催化、金屬催化以及生物質(zhì)轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域正成為研究熱點[13]。

2019年吳志民等人[14]制備了一種磁性納米微球負(fù)載鈀氮雜環(huán)卡賓絡(luò)合物催化劑Pd-NHC/MNP，可高效催化5-溴水楊酸和2,4-二氟苯硼酸的Suzuki反應(yīng)合成二氟尼柳。在1.0mol% Pd的催化當(dāng)量下，碳酸鉀作堿，在乙醇-水（3∶1）混合溶劑中70℃反應(yīng)8h，二氟尼柳的產(chǎn)率達到84%。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離即可回收鈀催化劑，經(jīng)乙醇洗滌烘干后即可重復(fù)利用。重復(fù)使用性能實驗表明，該納米磁性鈀催化劑Pd-NHC/MNP至少可重復(fù)使用5次，且活性沒有下降，二氟尼柳的收率均在80%以上（圖6）。催化劑Pd-NHC/MNP的重復(fù)使用性能優(yōu)異，分離方便，具有良好的實用價值。

圖6 磁性納米鈀催化合成二氟尼柳

1.6 超聲輔助無配體鈀催化Suzuki偶聯(lián)法

2018年吳志民等人[15]將超聲技術(shù)應(yīng)用于無配體鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。超聲波的空化作用，使原本易團聚的納米鈀分散，增大了活性鈀的比表面積，進而提升了催化效果。對反應(yīng)體系中的鈀源、超聲功率、溫度、時間、溶劑比例等因素對5-溴水楊酸和2,4-二氟苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響進行了系統(tǒng)考察，發(fā)現(xiàn)以1mol%的氯化鈀作催化劑，DMF-H2O（1∶1）為溶劑，碳酸鉀作堿，175W超聲輔助，75℃反應(yīng)100min，二氟尼柳的最高產(chǎn)率為98%。但反應(yīng)結(jié)束后有大量鈀黑析出，鈀催化劑難以回收重復(fù)利用，限制了其工業(yè)化推廣。

1.7 鈀絡(luò)合物高效催化Suzuki偶聯(lián)法

2012年白俄羅斯的Potkin等人[16]合成了一個新型的異惡唑配體，絡(luò)合鈀鹽后獲得了一種高效的鈀絡(luò)合物催化劑。在很低的催化當(dāng)量（0.01mol% Pd）下，以5-碘水楊酸和2,4-二氟苯硼酸為原料，氫氧化鉀作堿，純水體系中室溫反應(yīng)10min，即可得到97%的二氟尼柳產(chǎn)物。值得注意的是，該鈀絡(luò)合物在極低的催化當(dāng)量（0.0001 mol% Pd）下，也能在短時間內(nèi)高效合成二氟尼柳，僅需把反應(yīng)溫度升至100℃，5 min之內(nèi)二氟尼柳的產(chǎn)率即高達98%（圖7）。

圖7 鈀絡(luò)合物高效催化合成二氟尼柳

2 非貴金屬催化偶聯(lián)法

2.1 鎳催化Suzuki偶聯(lián)法

2018年劉秋連[17]用非貴重金屬鎳催化劑替代鈀進行催化碳碳鍵偶聯(lián)，由原料2-氯苯腈經(jīng)NBS溴化得到2-氯-5-溴苯腈，再以碳酸氫鈉為堿，THF為溶劑，在六水合氯化鎳/三苯基膦的催化下，實現(xiàn)了2,4-二氟苯硼酸與2-氯-5-溴苯腈的偶聯(lián)，最后在高壓釜中經(jīng)氫氧化鈉水解得到二氟尼柳，總收率為63%（圖8）。此工藝對溶劑的含水量沒有特殊要求，同時避免了低溫釜的使用。此外，以廉價的鄰氯苯腈為起始原料，用鎳代替鈀進行催化偶聯(lián)，成本低，條件溫和，后處理簡便，具有很大的實用價值。但鎳催化的Suzuki偶聯(lián)必須用惰性氣體保護，阻礙了其工業(yè)化放大生產(chǎn)。

圖8 鎳催化Suzuki偶聯(lián)合成二氟尼柳

2.2 鈷催化C-F活化偶聯(lián)法土

2016年段新方等人[18]報道了在無膦或氮雜環(huán)卡賓配體的條件下，通過鈷催化C?F鍵選擇性活化，高效構(gòu)建了聯(lián)苯類化合物。以5-氟水楊酸和2,4-二氟溴苯的格氏試劑為原料，在鈦酸四乙酯促進下，經(jīng)二氯化鈷/二甲基亞丙基脲（DMPU）體系催化C?F選擇性切斷，高效合成了二氟尼柳，產(chǎn)率為85%（圖9）。此合成方法路線簡短，無需昂貴的膦或氮雜環(huán)卡賓配體，僅需催化量的鈷鹽和廉價氮配體即可實現(xiàn)。但反應(yīng)需在氬氣氛圍中進行，且格氏試劑對反應(yīng)體系水含量的要求嚴(yán)格，放大生產(chǎn)時需要考慮。

圖9 鈷催化C-F活化偶聯(lián)合成二氟尼柳

2.3 鐵-鈦協(xié)同催化格氏試劑偶聯(lián)法

2018年段新方等人[19]又發(fā)展了一種鐵-鈦協(xié)同催化格氏試劑偶聯(lián)合成二氟尼柳的方法。在氬氣氛圍和冰水浴下，將5-溴水楊酸提前用2倍當(dāng)量的鈉氫處理成對應(yīng)的鈉鹽，然后與2,4-二氟溴苯的格氏試劑在鈦酸四乙酯促進下，經(jīng)三氯化鐵/四甲基乙二胺（TMEDA）體系催化，成功合成二氟尼柳，產(chǎn)率為83%（圖10）。此法無需價格高昂的金屬Pd、Ni作催化劑，僅需廉價低毒且環(huán)境友好的過渡元素鐵、鈦。但反應(yīng)也需在氬氣氛圍下進行，另外需經(jīng)危險易燃的鈉氫試劑處理，且格氏試劑對反應(yīng)體系水含量的要求嚴(yán)格，工業(yè)化應(yīng)用時仍需優(yōu)化。

圖10 鐵-鈦協(xié)同催化格氏試劑偶聯(lián)合成二氟尼柳

3 金催化直接芳基化法

2012年英國布里斯托大學(xué)的研究人員[20]發(fā)展了一種金試劑Ph3PAuOTs催化芳基硅烷與芳烴直接氧化偶聯(lián)直接構(gòu)建聯(lián)苯類化合物的策略。以2,4-二氟苯硅甲醚和鄰甲氧基苯甲酸甲酯為原料，在1mol% Au催化下直接實現(xiàn)C?C偶聯(lián)，然后經(jīng)三甲基硅碘烷脫甲基，定量合成二氟尼柳，總收率為69%（圖11）。此外，他們還開發(fā)了另一條合成路線。以2,4-二氟苯硅甲醚和鄰甲氧基碘苯為原料，在1mol% Au催化下直接芳基化，后續(xù)經(jīng)鈀催化羰基化和脫甲基化合成二氟尼柳（圖11）。金催化直接芳基化法，成功避免了怕水的格氏試劑、毒性較大的有機鋅或錫試劑以及成本較高的芳基硼酸或硼酯試劑，具有較高的原子經(jīng)濟性，符合綠色有機化學(xué)發(fā)展趨勢，具有重要的理論意義和實際價值。

圖11 金催化直接芳基化合成二氟尼柳

4 酸催化氧化[3+3]環(huán)合法

2018年顧彥龍[21]開發(fā)了一種路易斯酸或質(zhì)子酸催化氧化[3+3]環(huán)合構(gòu)建六元芳環(huán)的新方法。以2,4-二氟苯乙酮為原料，經(jīng)碘/二甲亞砜氧化得到2,4-二氟苯甲酰甲縮醛2，再經(jīng)wittig烯化得到重要中間體3，最后利用新開發(fā)的酸催化氧化[3+3]環(huán)合法，順利構(gòu)建二氟尼柳的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，在堿性條件下酯水解即可獲得二氟尼柳，總收率高達87%（圖12）。該法避免了Kolbe-Schmitt反應(yīng)所需的高壓條件，且無需重金屬參與，成本較低，總產(chǎn)率高，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

圖12 酸催化氧化[3+3]環(huán)合法合成二氟尼柳

5 結(jié)語

二氟尼柳及其衍生物在傳統(tǒng)的消炎、解熱、鎮(zhèn)痛等方面具有療效好、副作用小等優(yōu)勢，市場前景廣闊。國外專利已經(jīng)過了保護期，傳統(tǒng)的合成路線冗長，工藝復(fù)雜且不符合清潔生產(chǎn)要求，近年來二氟尼柳的合成工藝優(yōu)化越發(fā)受到重視。貴金屬鈀催化Suzuki偶聯(lián)可以實現(xiàn)二氟尼柳的高效合成，路線簡單、反應(yīng)條件溫和且收率高，但多數(shù)鈀催化劑難以回收利用，妨礙了其大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。目前，開發(fā)可回收的鈀催化劑及廉價金屬催化，實現(xiàn)二氟尼柳的綠色高效合成，受到廣泛關(guān)注。其中，可溶性鈀催化體系催化合成二氟尼柳時，流失較為明顯；金屬有機框架（MOFs）負(fù)載鈀時，其錨定能力仍需加強；超聲無配體催化Suzuki偶聯(lián)合成法工藝簡單，但機理不夠明確，鈀黑的析出導(dǎo)致其無法回收，限制了其工業(yè)化應(yīng)用；鐵、鈷、鎳等非金屬催化是降低成本的有效方法，但多數(shù)反應(yīng)需要苛刻的無水無氧條件，限制了其大規(guī)模推廣。

磁性納米鈀催化劑兼具高活性和易分離的優(yōu)點，且重復(fù)使用性能優(yōu)異；金催化直接芳基化法具有較高的原子經(jīng)濟性，符合綠色有機化學(xué)發(fā)展的趨勢；新近開發(fā)的酸催化氧化[3+3]環(huán)合法，反應(yīng)條件溫和，無需重金屬參與，成本較低，總產(chǎn)率高。這3種方法具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景，有待進一步深入研究。