李果

（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津 300301）

利伐沙班是一種新型的口服抗凝血藥。由拜耳和強生公司聯(lián)合研制，是一種具有高度選擇性和競爭性的直接抑制Xa 因子的藥物。2009 年6 月獲準在中國上市，商品名拜瑞妥（Xarelto），2011 年 7 月FDA 批準在美國上市[1]。與傳統(tǒng)的抗凝血藥相比，利伐沙班具有服用方便、見效快、安全性高[2,3]等優(yōu)勢。在臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺血栓（PE）的形成。

已報道的以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮為起始原料合成利伐沙班的文獻[4～6]大體有以下幾種途徑，方法一是起始原料與氯甲酸甲酯反應(yīng)，在氫化鈉、DMF 作用下與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，然后在氯化鋰、叔丁醇鉀作用下與5-氯噻吩-2-甲酰胺反應(yīng)的利伐沙班[7]；方法二是起始原料與氯甲酸甲酯反應(yīng)，在正丁基鋰條件下，與(S)-N-(3-氯-2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)，再在三氟乙酸條件下，與5-氯-2-酰氯噻吩反應(yīng)生成利伐沙班[8]；方法三是起始原料與氯甲酸芐酯反應(yīng)，在正丁基鋰條件下與(R)-丁酸縮水甘油酯反應(yīng)，再與疊氮化鈉反應(yīng)，然后與三苯基膦反應(yīng)，再與5-氯-2-酰氯噻吩反應(yīng)生成利伐沙班[9]；這三種制備方法反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)原料不易得，成本較高。另外如正定基鋰要求在-78℃條件下制備，不利于安全操作，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本方法以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮（SM-1）為主要起始原料，以乙醇為溶劑與(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺（SM-2）反應(yīng)，得到中間體1；然后以DMF 為溶劑與N,N'-羰基二咪唑反應(yīng)，得到中間體2；2-氯噻吩-5-甲酸（SM-3）在甲苯回流條件下與氯化亞砜反應(yīng)生成中間體3；中間體2在一甲胺溶液和乙醇溶液中，與硫酸溶液反應(yīng)生成中間體4；然后在四氫呋喃溶液中與中間體3反應(yīng)，得到利伐沙班。

具體反應(yīng)見圖1。

圖1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

實驗儀器：核磁共振儀 (Broker AVANCE Ⅲ400，400MHz)、質(zhì)譜儀(Agilent 1200-6110 LC／MS)、WRS-lB 數(shù)字熔點儀 (上海精密科學(xué)儀器有限公司)，WZZ-1S 型數(shù)字自動旋光儀。SM-1、SM-2、SM-3 均為市售化工原料，其余試劑均為市售分析純或化學(xué)純產(chǎn)品，除特別說明外，未經(jīng)處理可直接使用。

1.2 合成實驗

1.2.1 2-[(2R)-2-羥基-3-[[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H）-二酮(中間體 1)的制備

向 5L 反應(yīng)瓶中加入 300g SM-1，317.2g(1M)SM-2，3.6L 無水乙醇，0.9L H2O，攪拌升溫至70～75℃，（45～50℃溶清）保溫攪拌4h，再補加63.5g(0.2M)SM-2，繼續(xù)保溫攪拌4h，放料，反應(yīng)瓶加入1.5L 無水乙醇，攪拌均勻，降至室溫過夜。抽濾時用600mL 乙醇淋洗固體；80℃下常溫干燥6h；得白色固體484g，收率78.4%。即為中間體1。M.P.210.0～211.4℃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6）δ：7.85 (m，4H，Ar-H)，7.02 (d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，6.61(d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，5.67(t，J=5.8Hz，1H，NH)，5.17 (d，J =5.2Hz，1H，OH)，4.13 (S，2H，OCH2CO)，4.00(m，CH)，3.93(m，2H，CH2)，3.68(m，2H，CH2)，3.60(m，2H，CH2)，3.17(m，1H，CH2)，3.02(m，1H，CH2)

1.2.2 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基) 苯基]-5-噁唑烷基] 甲基]-1H 異吲哚-1,3-(2H)-二酮(中間體2)的制備

向 5L 反應(yīng)瓶中加入 450g 中間體 1，258.4g(1.5M)CDI，900mL DMF，攪拌升溫，逐漸溶清，85～90℃保溫攪拌2h,關(guān)閉加熱，向反應(yīng)液中緩慢加入1.8L H2O，攪拌降至20℃，放料。抽濾時用450mL乙醇沖洗瓶體，淋洗濾餅，80℃下常壓干燥6h；得白色固體440g，收率91.7%，即為中間體2。M.P：215.7～216.7℃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6）δ：7.95～7.81(m，4H，Ar-H)，7.53(d，J=9.0Hz，2H，Ar-H)，7.41 (d，J=9.0Hz，2H，Ar-H)，4.95(m，1H，OCH(CH2)2)，4.23 (d，J=9.1Hz，1H，OCH2CH2N)，4.19(s，2H，COCH2O)，4.06 ～3.86(m，5H，OCH2CH2N，OCH(CH2)2)，3.75-3.67(m，2H)

1.2.3 5-氯噻吩-2-酰氯（中間體3）的制備

反應(yīng)瓶中加入25g 5-氯噻吩-2-甲酸，54.9g氯化亞砜(3M)，50mL 甲苯，攪拌升溫回流，保溫攪拌3h，減壓蒸盡溶劑，加入50mL 甲苯，攪拌均勻，減壓蒸盡溶劑，得油狀物，即為中間體3。直接用于下一步。

1.2.4 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-嗯唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮硫酸鹽（中間體4）的制備

向 5L 反應(yīng)瓶中加入 435g 中間體 2，435mL（4.8M）甲胺水溶液（含量40%），435mL 無水乙醇，攪拌升溫55～60℃，保溫攪拌2h，加入提前配制好的硫酸水溶液（303.8g H2SO4溶于1305mLH2O中），反應(yīng)液始終溶清，65℃加入 4350mL（10M）無水乙醇，有固體生成，繼續(xù)升溫攪拌至回流（78℃），關(guān)閉加熱，冷卻降至室溫20～25℃。放料，反應(yīng)瓶中加入870mL 無水乙醇，攪洗，放料，合并，室溫靜置1h，抽濾；435mL 乙醇淋洗固體，室溫干燥12h，35～40℃真空干燥6h，得白色固體402.9 g，收率 98 %，即為中間體 4。mp：269 ～271℃，mp：280 ℃，1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ：7.59(2H，d，J=8.88Hz，Ar-H)，7.40(2H，d，J=8.85Hz，Ar-H)，4.71～4.48(1H，m，CH)，4.19(2H，S，OCH2CO)，4.08(1H，t，J=8.87Hz，CHC-H2N)，3.97(2H，dd，J=4.5 and 5.49 Hz，OCH2C-H2N)，3.89(1H，dd，J=6.51Hz，CHCH，N)，3.71 (2H，dd，J=4.62 and 5.49Hz，OC-H2CH2N)，2.84(2H，m，CHCH2NH2)

1.2.5 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺（利伐沙班）的制備

向反應(yīng)瓶中加入 20g 中間體 4，140mL 水，80mL 丙酮，攪拌降溫至0～5℃，加入碳酸鈉水溶液（12.4g 碳酸鈉+80mL 水配置），后立即滴入中間體 3 溶液（16g SFJX+80mL 丙酮稀釋），控溫 t＜20℃。加完保溫攪拌 1～2h，過濾，濾餅用 100mL 水洗，40mL 丙酮攪洗×3，抽干濾餅，100mL 丙酮回流打漿10min，攪拌自然冷卻至室溫，過濾，40mL 丙酮淋洗濾餅，鼓風(fēng)干燥，得白色固體20g, 收率89.3%。m.P.230.0～232.9℃。=-39.25o(C=0.3，DMSO)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δ：8.98(t，J=5.8Hz，1H，NH)，7.69 (d，J=4.1Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.40(d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.19(d，J=4.1Hz，1H，Ar-H)，4.84(m，1H，OCH(CH2)2)，4.19(m，3H)，3.97(t，J=5.2Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J=5.2Hz，2H)，3.61(t，J=5.6Hz，2H)。ESI-MS(m／z)：436.0[M+H]+。

2 討論

綜上所述，本文所采用的合成利伐沙班的方法，與已經(jīng)報道的其它方法相比，有以下的優(yōu)點，1）反應(yīng)條件溫和，實驗過程中容易操控；2）安全便捷，沒有苛刻的工藝條件要求，比如已報道有的文獻要用到疊氮化鈉容易爆炸，有的文獻要用到正定基鋰（-78℃條件下滴定）等，嚴格限制了工業(yè)化生產(chǎn)；3）反應(yīng)試劑簡單易得，價格便宜；4）三廢較少且容易處理，對環(huán)境的影響較??；5）此方法各步收率高，所得目標產(chǎn)物質(zhì)量較好。