吳薇 李曉宇 呂遷洲

摘 要 1例28歲女性宮頸癌術(shù)后患者行帕博利珠單抗治療7 d后出現(xiàn)無(wú)誘因腹瀉、發(fā)熱，紅細(xì)胞沉降率、降鈣素源、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)及腫瘤標(biāo)志物相關(guān)指標(biāo)均明顯升高。進(jìn)行抗感染治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，多次糞便培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌，考慮免疫相關(guān)性腸炎。加用激素治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，排便次數(shù)明顯減少。

關(guān)鍵詞 腹瀉 免疫治療 免疫性腸炎 激素

中圖分類號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0086-03

Clinical pharmacists participate in the analysis of a case of immune enteritis caused by pabolizumab*

WU Wei**， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Uninduced diarrhea and fever and meanwhile the increase of such indicators as erythrocyte sedimentation rate （ESR）， procalcitonin （PCT）， C-reactive protein （CRP）， counting of white blood cell （WBC） and neutrophil and tumor markers occurred in a 28-year-old female patient with cervical cancer treated with parbolizumab for 7 days after surgery. No significant improvement was found in the anti-infection treatment， and no pathogenic bacteria were found in fecal culture for many times. Therefore， it was considered as immune-related enteritis. Her condition was significantly improved and the frequency of defecation was obviously decreased after hormone treatment was added.

KEy WORDS diarrhea； immunotherapy； immune enteritis； hormone

在腫瘤的治療中隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）從臨床研究走向臨床實(shí)踐，在關(guān)注免疫治療療效的同時(shí)，臨床也開(kāi)始更加地關(guān)注免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)引起T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞攻擊體內(nèi)正常的細(xì)胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎癥性疾病，其中有些可能是嚴(yán)重的，這些情況被稱為免疫相關(guān)性不良事件（immune-related adverse events， irAEs）。本文介紹1例臨床藥師參與的帕博利珠單抗致免疫性腸炎的診療經(jīng)過(guò)，旨在為臨床治療提供思路。

1 病例摘要

患者，女，28歲，體質(zhì)量50 kg，身高162 cm，因?qū)m頸癌術(shù)后行帕博利珠單抗100 mg（2 mg/kg）治療7 d后出現(xiàn)無(wú)誘因腹瀉，于2018年11月5日收入我院。

2018年1月8日該患者于外院行“腹腔鏡下宮頸癌根治術(shù)+廣泛全子宮切除+左側(cè)卵巢切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃術(shù)”，術(shù)后分期T1b2N1M0，ⅢB期。于外院行脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑化療方案2周期，后行放療25次，至2018年5月16日。放療結(jié)束后患者肌酐升高，2018年6月29日于外院復(fù)查PET-CT示宮頸癌術(shù)后放療后，雙側(cè)髂內(nèi)血管、左側(cè)髂總血管旁及腹主動(dòng)脈右旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，累及左側(cè)輸尿管至輸尿管上段及左腎積水。2018年7月3日于外院行雙側(cè)輸尿管支架植入術(shù)，術(shù)后肌酐恢復(fù)正常，但因手術(shù)損傷出現(xiàn)重度貧血。2018年10月8日至2018年10月14日于外院共輸注紅細(xì)胞 7 U，為進(jìn)一步治療，于2018年10月15日轉(zhuǎn)入我院。2018年10月18日行第1次帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，Merck Sharp & Dohme Corp生產(chǎn)）100 mg（2 mg/kg）免疫治療，每21 d為1個(gè)周期，未聯(lián)用其他藥物，治療后患者出現(xiàn)下腹部及后腰疼痛難忍，不能耐受，給予鹽酸嗎啡注射液10 mg，皮下注射，疼痛緩解，無(wú)其他不適。2018年10月21日患者仍有疼痛，將止痛方案調(diào)整為芬太尼透皮貼劑（商品名：多瑞吉，JANSSEN-CILAG NV生產(chǎn)）8 mg外貼。2018年10月22日根據(jù)前一日疼痛治療情況，將止痛方案調(diào)整為鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，每12 h給藥1次?；颊卟∏榉€(wěn)定，于2018年10月22日出院。出院2 d后，出現(xiàn)嘔吐，5 d后出現(xiàn)無(wú)誘因腹瀉，水樣便，黃色，每日7～8次，無(wú)里急后重，無(wú)黏液膿血，伴發(fā)熱體溫最高達(dá)39 ℃，畏寒，無(wú)寒戰(zhàn)，患者自述就診于外院進(jìn)行抗感染治療，病情無(wú)好轉(zhuǎn)，于2018年11月2日在我院急診就診，行注射用美羅培南（倍能，深圳海濱制藥）聯(lián)合鹽酸莫西沙星片（商品名：拜復(fù)樂(lè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）抗感染治療3 d后，癥狀稍改善，轉(zhuǎn)入我院腫瘤科?；颊叻裾J(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病、肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)青霉素、磺胺類藥物過(guò)敏史，無(wú)抽煙、喝酒不良嗜好。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏102次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查：CA125 372 U/ml，CA72-4 45.9 U/ml，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count， WBC） 17.02×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)15.2×109/L，鈉137 mmol/L，鉀137 mmol/L，氯97 mmol/L，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）63 mm/h，降鈣素原（procalcitonin， PCT） 0.93 ng/ml，C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）137.9 mg/L，細(xì)菌報(bào)告糞涂片見(jiàn)少量真菌，糞細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)。腹盆腔CT檢查：左半橫結(jié)腸及降直腸壁增厚，水腫。

臨床初步懷疑感染性腹瀉，予以抗炎治療，腸外營(yíng)養(yǎng)支持，止痛治療，不排除免疫相關(guān)性腹瀉。給予鹽酸莫西沙星片0.4 g，1次/d，口服甲硝唑片（上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）0.4 g，3次/d。治療4 d后未見(jiàn)療效停用甲硝唑片，更換注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：來(lái)可信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)）50萬(wàn)U，1次/d，治療由于長(zhǎng)期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性腸炎或葡萄球菌性腸炎。11月8日復(fù)查WBC 15.95×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)14.0×109/L，PCT 1.80 ng/ml，CRP 122.5 mg/L，同時(shí)反復(fù)多次糞便培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌，且腫瘤標(biāo)志物較前升高，臨床藥師認(rèn)為該患者需要懷疑免疫相關(guān)性腹瀉，建議臨床考慮糖皮質(zhì)激素治療。11月9日加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強(qiáng)龍，輝瑞制藥生產(chǎn)）40 mg，靜脈注射，每間隔12 h使用1次?；颊呤褂米⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c5 d后腹瀉次數(shù)逐漸減少（2～3次/d），體溫穩(wěn)定，期間11月13日停用甲硝唑片及注射用鹽酸萬(wàn)古霉素，11月14日予以調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，劑量40 mg，靜脈注射，1次/d，同時(shí)復(fù)查胸部、腹部、盆腔CT病情未較前片進(jìn)展，臨床藥師綜合患者情況考慮患者免疫相關(guān)性腹瀉可能性較大，建議臨床考慮停用抗生素。11月16日停用鹽酸莫西沙星片。11月17日起停用靜脈激素，改為口服醋酸潑尼松片（上海信誼制藥）30 mg，1次/d。11月21日醋酸潑尼松片劑量調(diào)整為25 mg，1次/d?；颊?1月23日行高能聚焦超聲刀治療，治療后再次出現(xiàn)腹瀉，共7～8次，無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐等不適，給予蒙脫石散（商品名：必奇，海南先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）和鹽酸洛哌丁胺膠囊（商品名：易蒙停，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）口服止瀉，口服酪酸梭菌活菌片（商品名：米雅，日本米雅利桑制藥株式會(huì)社生產(chǎn)）調(diào)節(jié)腸道菌群。臨床藥師與醫(yī)生溝通后認(rèn)為患者再次出現(xiàn)腹瀉與免疫性腸炎有關(guān)，但不能排除感染，11月24日予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈注射，1次/d；口服甲硝唑0.4 g，3次/d；注射用鹽酸萬(wàn)古霉素50萬(wàn)U，1次/d。11月26日在針對(duì)腹膜后淋巴結(jié)行高能聚焦超聲刀治療。11月28日加用注射用美羅培南1.0 g，每間隔12 h使用1次。12月5日，腹瀉較前好轉(zhuǎn)，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，調(diào)整為口服醋酸潑尼松片50 mg，1次/d。12月6日患者病情平穩(wěn)，予以出院，囑其繼續(xù)口服醋酸潑尼松片50 mg，1次/d，每周減少5 mg，減至15 mg/d維持1周后可停藥。

3 分析與討論

本例宮頸癌術(shù)后患者行帕博利珠單抗治療7 d后出現(xiàn)無(wú)誘因腹瀉，發(fā)熱，ESR、PCT、CRP、WBC、中性粒細(xì)胞數(shù)及腫瘤標(biāo)志物相關(guān)指標(biāo)均明顯升高，抗感染治療后療效欠佳，且多次糞便培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌，11月9日加用激素治療后明顯好轉(zhuǎn)，考慮免疫性腸炎。11月23日行高能聚焦超聲刀治療后再次出現(xiàn)腹瀉，抗菌藥物和激素聯(lián)合治療后好轉(zhuǎn)，考慮免疫性相關(guān)腸炎控制不佳。

帕博利珠單抗是一種重組人源抗PD -1受體單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-L1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤的治療，對(duì)其他實(shí)體瘤的治療仍在臨床研究中[1]。在宮頸癌的免疫治療中，其理論基礎(chǔ)主要是與腫瘤發(fā)生過(guò)程中病毒導(dǎo)致抗原的產(chǎn)生有關(guān)。大多數(shù)宮頸癌與人類乳突病毒（human papillomavirus， HPV）亞型有關(guān)，高危型HPV-16和HPV-18是宮頸癌發(fā)展中最常見(jiàn)的兩種類型[2]?？乖岢始?xì)胞（antigen presenting cell， APC）呈現(xiàn)的病毒抗原激活初始T細(xì)胞增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，從而啟動(dòng)HPV特異性免疫應(yīng)答，識(shí)別和清除病毒感染細(xì)胞。研究表明，PD-1/ PD-L1在病毒誘導(dǎo)的癌癥中呈現(xiàn)出高表達(dá)，在高風(fēng)險(xiǎn)HPV相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變中表達(dá)也是升高的[3-5]。

帕博利珠單抗對(duì)宮頸癌的療效也通過(guò)臨床研究得到了證實(shí)。KEYNOTE-028臨床研究評(píng)估了帕博利珠單抗在24例PD-1陽(yáng)性晚期實(shí)體腫瘤隊(duì)列中的安全性和有效性?；颊呓邮芘敛├閱慰?0 mg/kg，每2周靜脈滴注30 min，治療持續(xù)了24個(gè)月。研究結(jié)果表明，帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性的晚期宮頸癌中具有良好的抗腫瘤活性。其中部分緩解（partial response， PR）的有4名患者，疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）的有3名患者，中位OS（overall survival， OS）為11個(gè)月，6個(gè)月OS率為67%[6]。

在帕博利珠單抗的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究的2 117名患者中，腹瀉發(fā)生率相對(duì)較低（13%），而免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎發(fā)生率為1.7%，1.1%患者出現(xiàn)嚴(yán)重（3、4級(jí)）免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎，0.7%患者不得不停止治療[7-9]。在KEYNOTE-028宮頸癌研究中對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共18名患者出現(xiàn)藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)，皮疹（n=5，21%）和發(fā)熱（n=4，17%）發(fā)生率大于10%。其中6例患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，其中免疫性結(jié)腸炎僅有1例，為3級(jí)，未觀察到4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，未發(fā)生治療相關(guān)死亡[6]。在帕博利珠單抗另外一項(xiàng)宮頸癌的臨床研究（KEYNOTE-158 E隊(duì)列）中，8%的患者因不良反應(yīng)而停用帕博利珠單抗，39%接受帕博利珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般不良反應(yīng)主要為疲勞、疼痛、發(fā)熱、水腫，分別為43%、22%、19%、15%；胃腸道不良反應(yīng)主要包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、便秘，分別為23%、22%、19%、19%、14%，其中腹瀉、腹痛、嘔吐分別出現(xiàn)2%、3.1%和1%的3～4級(jí)不良反應(yīng)[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著免疫治療的研究應(yīng)用，不良反應(yīng)的案例報(bào)道也逐漸增多，但對(duì)于宮頸癌的免疫治療中腸炎相關(guān)不良反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。本案例提示，對(duì)宮頸癌的帕博利珠單抗治療中出現(xiàn)腹瀉，除排除感染性腹瀉外，應(yīng)考慮免疫相關(guān)性腸炎，積極進(jìn)行治療，同時(shí)避免抗生素的過(guò)度使用，但目前對(duì)于免疫相關(guān)性腸炎的治療主要為激素治療，治療劑量及療程還需積極探索。

參考文獻(xiàn)

[1] Borcoman E， Le Tourneau C. Pembrolizumab in cervical cancer： latest evidence and clinical usefulness[J/ OL]. Ther Adv Med Oncol， 2017， 9（6）： 431-439. doi： 10.1177/1758834017708742.

[2] zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer： from basic studies to clinical application[J]. Nat Rev Cancer， 2002， 2（5）： 342-350.

[3] Crafton SM， Salani R. Beyond chemotherapy： an overview and review of targeted therapy in cervical cancer[J]. Clin Ther， 2016， 38（3）： 449-458.

[4] Schumacher TN， Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science， 2015， 348（6230）： 69-74.

[5] Yang W， Song Y， Lu YL， et al. Increased expression of programmed death （PD）-1 and its ligand PD-L1 correlates with impaired cell-mediated immunity in high-risk human papillomavirus-related cervical intraepithelial neoplasia[J/ OL]. Immunology， 2013， 139（4）： 513-522. doi： 10.1111/ imm.12101.

[6] Frenel JS， Le TC， ONeil B， et al. Safety and efficacy of pembrolizumab in advanced， programmed death ligand 1-positive cervical cancer： results from the phase Ib KEYNOTE-028 trial[J]. J Clin Oncol， 2017， 35（36）： 4035-4041.

[7] Garon EB， Rizvi NA， Hui R， et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med， 2015， 372（21）： 2018-2028.

[8] Ribas A， Puzanov I， Dummer R， et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma （KEYNOTE-002）： a randomised， controlled， phase 2 trial[J]. Lancet Oncol， 2015， 16（8）： 908-918.

[9] Robert C， Schachter J， Long GV， et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med， 2015， 372（26）： 2521-2532.

[10] Chung HC， Ros W， Delord JP， et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced cervical cancer： results from the phase II KEYNOTE-158 study[J/ OL]. J Clin Oncol， 2019， 37（17）： 1470-1478. doi： 10.1200/ JCO.18.01265.