尚麗筠

摘 要 目的：探討臨床藥師在華法林抗凝治療中聯(lián)用胺碘酮引起國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）異常升高的處理方法及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法：通過(guò)藥學(xué)查房，對(duì)照華法林與其他藥物相互作用的情況，并采取相應(yīng)的措施。結(jié)果：華法林與胺碘酮聯(lián)用導(dǎo)致INR異常升高，兩藥聯(lián)用可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)停用華法林5 d，INR恢復(fù)到目標(biāo)值范圍，繼續(xù)給予華法林抗凝治療，患者情況穩(wěn)定，順利出院。結(jié)論：臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中可發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，協(xié)助醫(yī)生制定診療方案，促進(jìn)臨床用藥的安全性和合理性。

關(guān)鍵詞 華法林 胺碘酮 藥物相互作用

中圖分類號(hào)：R972.2； R969.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0083-03

A case analysis of abnormal INR caused by warfarin combined with amiodarone

SHANG Liyun（Department of Pharmacy， East Nanjing Road Community Health Service Center of Huangpu District， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in analyzing and dealing with abnormal INR value fluctuations caused by the drug interaction of warfarin and amiodarone in patient with a post heart valve replacement. Methods： The corresponding measures were taken by detailed pharmacy rounds based on the interaction of warfarin with other drugs. Results： The combination of warfarin and amiodarone resulted in an abnormal increase in INR and the increase of the anticoagulant effect of warfarin and the risk of bleeding. The INR returned to the target range by discontinuing warfarin for 5 days， and the patient was in stable condition and discharged smoothly when the anticoagulant therapy with warfarin was continued. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional expertise in the treatment team to assist doctors in formulating diagnosis and treatment plans and promote the safety and rationality of clinical medication.

KEy WORDS warfarin； amiodarone； drug interaction

心臟瓣膜病是常見(jiàn)的心臟病之一。在發(fā)生病變時(shí)，一方面心臟負(fù)擔(dān)增加，心臟擴(kuò)大，心臟功能受損；另一方面，心臟的血流減少，身體的血液供給不足。臨床癥狀為心律失常、心力衰竭或發(fā)生血栓栓塞事件，表現(xiàn)為心悸、呼吸急促、呼吸困難、下肢浮腫、尿少等，活動(dòng)耐力也明顯降低。而房顫是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律不齊，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是引起血栓栓塞、心動(dòng)過(guò)速性心肌病，患者接受有效的、規(guī)范的抗凝治療，是預(yù)防心臟血栓形成和腦卒中最有效的治療手段。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，華法林以其價(jià)格低廉與使用方便等臨床優(yōu)勢(shì)成為抗凝治療的首選[1]，而胺碘酮作為一種高效、安全的抗心律失常藥物，廣泛應(yīng)用于控制心室率的臨床治療中。

1 病史摘要

患者，女，86歲，身高150 cm，體重50 kg。因“胸悶氣促3年再發(fā)加重4 d”于2019年9月9日收治入院。

現(xiàn)病史為：患者3年前肺部感染后出現(xiàn)胸悶、心悸不適，伴活動(dòng)后氣促，伴咳嗽，于我院住院治療，給予胺碘酮控制心率，酒石酸美托洛爾控制心室率，托拉塞米、螺內(nèi)酯利尿減輕心臟負(fù)荷，達(dá)比加群酯抗凝預(yù)防栓塞，厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓，頭孢他啶控制感染及對(duì)癥支持治療，心超指示二尖瓣反流（中-重度）EF0.63，考慮瓣膜性心臟病、持續(xù)性房顫心衰，經(jīng)治療患者病情穩(wěn)定后出院，長(zhǎng)期門診隨訪。4 d前患者在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)肢體乏力，伴活動(dòng)后氣喘，逐漸加重，后靜息狀態(tài)下亦感氣喘，夜間不能平臥，偶有咳嗽咳痰，無(wú)發(fā)燒。來(lái)我院急診就診，炎癥指標(biāo)：白介素-6 25 pg/ml，降鈣素原<0.020 ng/ml，N端腦鈉肽前體11 689 pg/ml。胸部CT提示雙下肺炎癥（部分偏陳舊），心包及雙側(cè)胸腔少量積液。急診予抗炎、利尿?qū)ΠY治療癥狀有所改善，為進(jìn)一步治療收住心血管內(nèi)科。

既往史：高血壓病史20余年，最高血壓（BP）200/100 mmHg，平時(shí)一直按時(shí)口服厄貝沙坦氫氯噻嗪治療，對(duì)于血壓控制尚可。有2型糖尿病病史數(shù)年，飲食控制。2月前因肺部感染、心衰就診時(shí)查肌酐110 mmol/L，考慮慢性腎功能衰竭，因腎功能不全停用達(dá)比加群酯改用華法林。否認(rèn)冠心病史、膽囊炎史、膽結(jié)石史、慢性支氣管炎史、傳染病史、藥物過(guò)敏史、食物過(guò)敏史、手術(shù)外傷史、輸血史。

入院檢查：體溫36.8 ℃，心率80次/min，血壓130/80 mmHg，神清，呼吸尚平穩(wěn)，口唇無(wú)發(fā)紺，雙側(cè)頸靜脈無(wú)明顯擴(kuò)張。心界向左下擴(kuò)大，未及震顫，未及抬舉性搏動(dòng)，未及心包摩擦感，心率絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，主動(dòng)脈瓣區(qū)及2級(jí)舒張期雜音（DM）。腹部飽滿、松緊度適中、無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢無(wú)浮腫。主動(dòng)脈壁及冠脈壁鈣化。雙腎小結(jié)石，雙腎小囊腫。凝血功能顯示：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）30.0 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）2.59，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）42.4 s，纖維蛋白原2.69 g/L，凝血酶時(shí)間19.4 s，D-二聚體（D-D）0.14 mg/L。肝、腎功能及血常規(guī)未見(jiàn)異常。

入院診斷：①老年性心臟瓣膜病，持續(xù)性心房顫動(dòng)，心力衰竭；②高血壓病3級(jí)；③2型糖尿??；④慢性腎功能不全，CKD 3期。

2 治療過(guò)程

患者入院后給予呋塞米片40 mg/次，1次/d和螺內(nèi)酯片20 mg/次，1次/d利尿減輕心臟負(fù)擔(dān)；給予氯沙坦鉀片50 mg/次，1次/d和氨氯地平片5 mg/次，1次/d降壓；給予胺碘酮片200 mg/次，1次/d控制心率；給予美托洛爾緩釋片23.75 mg/次，1次/d抑制交感神經(jīng)興奮；給予華法林片3 mg/次，1次/d抗凝；給予阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d降低膽固醇及穩(wěn)定斑塊。2019年9月10日患者在服用華法林片4 d后查凝血功能，凝血酶原時(shí)間49.4 s，INR 4.40，均高于正常值，雙下肢出現(xiàn)出血斑點(diǎn)，遂停用華法林片，其后患者INR值與凝血酶原時(shí)間變化見(jiàn)表1。

停藥后第五天（9月18日）患者INR值降至2.58，凝血酶原時(shí)間降至29.8 s，遂以1.5 mg/次，1次/d的劑量再次加用華法林，隨訪INR值情況。第八天（9月21日）復(fù)查INR值為2.24，凝血酶原時(shí)間為26.1 s。此后，患者的INR值一直保持在目標(biāo)范圍內(nèi)，9月24日病情穩(wěn)定，予以出院。

3 病例分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 INR異常升高的原因

華法林是一種雙香豆素衍生物，僅在體內(nèi)具有抗凝血作用，可抵抗維生素K及2， 3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化，并在肝臟中抑制維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，對(duì)血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無(wú)抵抗作用，只能在體內(nèi)既有的活性凝血因子消耗后，才能起到抗凝作用[2]。

華法林的個(gè)體差異明顯，易受到多種因素的影響，如遺傳、藥品、飲食、環(huán)境、身體狀況、基礎(chǔ)疾病等[3]。華法林在體內(nèi)代謝是肝臟經(jīng)CYP450廣泛代謝，包括2C9、2C19、2C8、1A2、3A4等，生成無(wú)活性代謝物，經(jīng)羥基化代謝酶還原為華法令醇?？诜o藥后，華法林通?？梢酝ㄟ^(guò)胃腸道快速、完全地吸收，分布容積僅為0.14 L/kg，血漿蛋白結(jié)合率（BRPP）高達(dá)98%～99%。但在臨床上發(fā)揮抗凝作用較慢，通常在口服給藥后8～12 h才能起效，且抗凝作用的峰值可在給藥后2～3 d達(dá)到，停藥后5 d還有持續(xù)作用。代謝物經(jīng)腎臟排泄，相當(dāng)于給藥劑量的92%，過(guò)量易致出血，所以華法林的劑量必須根據(jù)INR進(jìn)行調(diào)整。早期可有瘀斑、紫癜、牙齦出血、傷口出血經(jīng)久不愈，任何部位都可能出現(xiàn)出血。其他罕見(jiàn)的不良反應(yīng)還包括過(guò)敏、全身膽固醇微栓子、足底紫斑綜合征、肝炎、肝損傷、血管炎、水腫等[4]。

3.2 華法林與胺碘酮的相互作用

胺碘酮是一種心臟離子多通道阻滯劑，是屬于第Ⅲ類藥物，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。是α及β受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，并能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，加強(qiáng)心臟供血量，降低心肌耗氧量，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周阻力。主要的電生理效應(yīng)是降低竇房結(jié)自律性，引起心動(dòng)過(guò)緩。減慢竇房結(jié)、心房以及房室交界的傳導(dǎo)性，減慢心房肌和心室肌的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期，并減慢房室旁路的傳導(dǎo)并延長(zhǎng)其不應(yīng)期[5]。胺碘酮的生物利用度50%，食物可影響胺碘酮吸收，使達(dá)峰時(shí)間延遲，但AUC及Cmax均明顯增加，達(dá)3倍以上。蛋白結(jié)合率96%，表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）60 L/kg，經(jīng)肝臟廣泛代謝，經(jīng)CYP3A介導(dǎo)N位去基化，其產(chǎn)物是CYP3A4、1A2、2C9、2D6等抑制劑。主要經(jīng)膽汁排泄，1%經(jīng)腎臟排泄。可影響甲狀腺素代謝，引起繼發(fā)性藥源性甲亢。

肝臟中的CYP2C9是華法林在體內(nèi)代謝的主要肝藥酶，而胺碘酮及其代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，從而影響華法林在體內(nèi)的代謝過(guò)程，導(dǎo)致華法林的抗凝作用隨血液中藥物濃度增加而增強(qiáng)[6]。在兩者聯(lián)用3～4周內(nèi)，凝血酶原時(shí)間即可翻倍，INR值可>5。因此，綜合分析下我們考慮是胺碘酮增強(qiáng)華法林的抗凝強(qiáng)度，導(dǎo)致INR值與凝血酶原時(shí)間持續(xù)升高，導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。

3.3 華法林與胺碘酮的合用

通常胺碘酮和華法林在治療心房顫動(dòng)時(shí)被聯(lián)合使用。兩者合用會(huì)延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但這兩種藥物合用不屬禁忌，兩者合用時(shí)抗凝作用強(qiáng)度隨著劑量成正比，應(yīng)將華法林劑量降低1/2～1/3。并且兩者合用1周內(nèi)就可發(fā)生華法林代謝降低，且因胺碘酮半衰期長(zhǎng)，停用胺碘酮1～3周后，仍可存有兩者相互作用，故需長(zhǎng)期密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)本例患者住院期間的整個(gè)治療過(guò)程的分析，我們可以了解到在口服華法林作為抗凝血藥治療時(shí)，應(yīng)充分考慮其他藥物對(duì)華法林抗凝血作用的影響，當(dāng)華法林必須聯(lián)合使用對(duì)其有明顯影響的藥物時(shí)，藥師應(yīng)結(jié)合監(jiān)測(cè)的INR值適當(dāng)調(diào)整口服華法林劑量，重點(diǎn)制定對(duì)此類患者合適的用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃，做到個(gè)體化給藥，減少患者由于過(guò)度抗凝或抗凝強(qiáng)度不夠而導(dǎo)致出血或血栓形成。

參考文獻(xiàn)

[1] 牟寧波. 華法林抗凝血作用的影響因素分析[J]. 中國(guó)處方藥， 2016， 14（4）： 16-17.

[2] 劉玉輝. 影響華法林抗凝作用的因素分析[J]. 工企醫(yī)刊， 2014（4）： 936-937.

[3] 黃智勇， 金輝. 華法林抗凝作用的影響因素研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述， 2011， 17（3）： 449-451.

[4] 康俊萍. 華法林臨床應(yīng)用要點(diǎn)[J]. 中國(guó)醫(yī)刊， 2014， 49（1）： 11-14.

[5] 余德宇， 張?zhí)鞎裕?盧淑玲. 胺碘酮治療心衰合并快速型心律失?；颊叩呐R床效果分析[J]. 心血管病防治知識(shí)（學(xué)術(shù)版）， 2012（3）： 18-19.

[6] 慶俊， 劉俊. 藥物相互作用致華法林抗凝作用增強(qiáng)的案例分析[J]. 藥學(xué)與臨床研究， 2014， 22（3）： 283-284.