齊唐凱 沈銀忠 盧洪洲

摘 要 本文介紹在人類免疫缺陷病毒感染藥物預(yù)防中，治療作為預(yù)防和暴露前預(yù)防兩個(gè)方面的研究進(jìn)展、存在爭(zhēng)議和努力方向。我們應(yīng)結(jié)合本土資料，提供完整、科學(xué)、精準(zhǔn)、持續(xù)的人類免疫缺陷病毒感染藥物預(yù)防服務(wù)，更好地服務(wù)于我國(guó)的目標(biāo)人群。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒 治療作為預(yù)防 暴露前預(yù)防

中圖分類號(hào)：R512.91； R186.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0010-04

Advances in drug prophylaxis of human immunodeficiency virus infection*

QI Tangkai， SHEN Yinzhong， LU Hongzhou**

（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT The progress， controversy and direction of treatment as prevention and pre-exposure prophylaxis for human immunodeficiency virus are introduced. We should provide complete， scientific， accurate and continuous drug prophylaxis services based on local information so as to better serve the target population in China.

KEy WORDS human immunodeficiency virus； treatment as prevention； pre-exposure prophylaxis

2018年全球約有170萬(wàn)例新發(fā)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者。我國(guó)擴(kuò)大了HIV感染檢測(cè)規(guī)模，2019年1—10月新發(fā)現(xiàn)13.1萬(wàn)例HIV感染者，HIV感染防治任務(wù)更趨艱巨。預(yù)防HIV感染傳播的有效手段包括禁欲、減少性伴侶數(shù)、性活動(dòng)時(shí)使用安全套、注射器服務(wù)計(jì)劃（如針具交換計(jì)劃）和包皮環(huán)切術(shù)等。除此之外，HIV感染的藥物預(yù)防越來(lái)越受重視，其主要可分為治療作為預(yù)防、暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防三個(gè)方面。治療作為預(yù)防和暴露前預(yù)防是HIV感染藥物預(yù)防研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，下面就這兩個(gè)方面的一些研究進(jìn)展和待解決的關(guān)鍵問(wèn)題作一概要介紹。

1 治療作為預(yù)防

1.1 概況

治療作為預(yù)防是指以抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療作為預(yù)防HIV感染傳播的手段，其已在臨床上應(yīng)用多年，但對(duì)經(jīng)規(guī)范治療的HIV感染者是否還存在傳染性的爭(zhēng)議也持續(xù)了多年?！癙ARTNER”研究[1]和“Opposites Attract”研究[2]結(jié)果均提示，在男-男性行為和男-女性行為中，已檢測(cè)不出病毒載量的HIV感染者沒(méi)有傳染性（undetectable=untransmittable， U=U），進(jìn)一步支持了對(duì)HIV感染者進(jìn)行持續(xù)、有效的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療有助于減少傳染源、減少新發(fā)感染者數(shù)的觀點(diǎn)。

“PARTNER”研究的第二階段研究結(jié)果也已于2019年發(fā)表[3]。該研究在14個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行，旨在精準(zhǔn)評(píng)估HIV血清學(xué)不一致的男同性戀伴侶間的HIV傳染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)782對(duì)男同性戀伴侶平均隨訪2年，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)有15例新發(fā)HIV感染者，但經(jīng)基因進(jìn)化樹(shù)分析，新發(fā)感染者的病毒與HIV抗體陽(yáng)性伴侶的病毒不相關(guān)，繼續(xù)支持U=U的觀點(diǎn)。

1.2 適用性

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，U=U只適用于HIV的性傳播途徑（包括男-男性行為和男-女性行為），而對(duì)經(jīng)靜脈吸毒、職業(yè)暴露和母嬰傳播等其他HIV傳播途徑，尚無(wú)U=U成立的充分證據(jù)。對(duì)于HIV抗體陽(yáng)性的母親能否給新生兒提供母乳喂養(yǎng)的問(wèn)題，Waitt等[4]指出，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)還不能給出明確的答案，但應(yīng)尊重患者的知情權(quán)，對(duì)于要求母乳喂養(yǎng)的母親，可給予支持，同時(shí)增加臨床訪視和病毒學(xué)監(jiān)測(cè)的頻率。

1.3 臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問(wèn)題

治療作為預(yù)防的實(shí)際效果主要取決于有多少HIV感染者能持續(xù)達(dá)到病毒學(xué)抑制。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署曾提出，到2020年將力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)3個(gè)90%，即90%的HIV感染者通過(guò)檢測(cè)知道自己的感染狀況，90%已經(jīng)診斷的HIV感染者接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，90%接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者的病毒得到持續(xù)抑制。然而，目前全球的實(shí)際數(shù)字分別為75%、79%和81%，相當(dāng)于僅有48%的HIV感染者達(dá)到了病毒學(xué)抑制[5]。3個(gè)90%目標(biāo)的實(shí)施是一項(xiàng)需多方面共同努力的系統(tǒng)性工程，其涵蓋的重要問(wèn)題包括但不限于：增加資源投入，鼓勵(lì)社區(qū)參與，擴(kuò)大檢測(cè)范圍，早發(fā)現(xiàn)、早治療；促進(jìn)患者接受定期隨訪，提高其對(duì)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的依從性，合理應(yīng)對(duì)HIV的原發(fā)和繼發(fā)耐藥性；給予社會(huì)經(jīng)濟(jì)支持，及時(shí)處置治療的不良反應(yīng)，解決患者的精神心理問(wèn)題。只有推動(dòng)更多的HIV感染者及時(shí)接受有效、持續(xù)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，才能更好地發(fā)揮治療作為預(yù)防的重要臨床價(jià)值。

2 暴露前預(yù)防

2.1 概況

暴露前預(yù)防是指持續(xù)存在HIV感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體在潛在的HIV暴露前和之后一段時(shí)間內(nèi)使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療來(lái)降低感染風(fēng)險(xiǎn)。筆者先前曾介紹過(guò)2017年發(fā)布的《加拿大HIV暴露前預(yù)防和非職業(yè)性暴露后預(yù)防指南》[6]的主要內(nèi)容[7]。2019年7月，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（US Preventive Services Task Force， USPSTF）也發(fā)布了《預(yù)防HIV感染的暴露前預(yù)防：美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦聲明》[8]。以下就USPSTF臨床指南以及2019年發(fā)表的重要相關(guān)研究報(bào)告的主要內(nèi)容作一概要介紹。

2.2 有效性和安全性

USPSTF的Chou等[9]發(fā)表了一篇對(duì)暴露前預(yù)防的有效性和安全性的系統(tǒng)綜述。其共納入14項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（合計(jì)18 837例個(gè)體）和8項(xiàng)觀察性研究（合計(jì)3 884例個(gè)體）、7項(xiàng)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)（合計(jì)32 279例個(gè)體）數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后4個(gè)月 ～ 4年中，暴露前預(yù)防可降低HIV感染風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=0.46，95% CI：0.33 ～ 0.66；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.0%，95% CI：-2.8% ～-1.2%），且依從性高與更好的效果相關(guān)（依從性≥70%者，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=0.27，95% CI：0.19 ～ 0.39）。暴露前預(yù)防會(huì)增加腎臟不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.43，95% CI：1.18 ～ 1.75；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加0.56%，95% CI：0.09% ～ 1.04%）和胃腸道不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（12項(xiàng)試驗(yàn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.63，95% CI：1.26 ～ 2.11；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加1.95%，95% CI：0.48% ～ 3.43%），但大多數(shù)不良事件的程度為輕度并是可逆的。該研究結(jié)論為：對(duì)HIV感染風(fēng)險(xiǎn)高的成年個(gè)體，與不用藥或服用安慰劑預(yù)防者相比，口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯或恩曲他濱替諾福韋（由恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg組成）能降低HIV感染風(fēng)險(xiǎn)，但依從性不良會(huì)降低預(yù)防效果。這是迄今關(guān)于暴露前預(yù)防有效性和安全性的最全面的研究數(shù)據(jù)。

2.3 USPSTF對(duì)暴露前預(yù)防適應(yīng)證的界定

USPSTF對(duì)暴露前預(yù)防適應(yīng)證的界定非常明晰，臨床上應(yīng)參照?qǐng)?zhí)行——

1）性活躍的男-男性行為者，且具有以下特征之一：①性伴侶HIV抗體陽(yáng)性；②接受或插入性肛交，未持續(xù)地使用安全套；③過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)性傳播感染，如梅毒、淋病或衣原體感染。

2）性活躍的男-女性行為者，且具有以下特征之一：①性伴侶HIV抗體陽(yáng)性；②與HIV感染狀況不明的高危個(gè)體（如注射毒品或雙性戀男子）發(fā)生性行為，未持續(xù)地使用安全套；③過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)性傳播感染，如梅毒、淋病或衣原體感染。

3）注射毒品者，且具有下列特征之一：①與他人共用針具；②存在1）、2）中列出的通過(guò)性傳播途徑感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。

4）從事交易性性行為者，如為了金錢、毒品或住房而發(fā)生性行為者，包括商業(yè)性性工作者或被販賣而從事性工作的人。

5）性活躍的變性女性或男性，其中尤以變性女性感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)更高，約1/4的變性女性感染了HIV，這一比例在美國(guó)黑人和非洲裔變性女性中估計(jì)高達(dá)56%。

2.4 推薦用藥

2018年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲他濱替諾福韋用于體質(zhì)量>35 kg的成年和青少年個(gè)體的HIV暴露前預(yù)防。2019年10月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)恩曲他濱丙酚替諾福韋（由恩曲他濱200 mg和富馬酸丙酚替諾福韋25 mg組成）用于HIV暴露前預(yù)防，但因其批準(zhǔn)日期稍晚，尚未得到USPSTF臨床指南的推薦。上述兩藥均是HIV暴露前預(yù)防的首選用藥。此外，美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)部2017年發(fā)布的HIV暴露前預(yù)防臨床指南更新版[10]指出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥也可用于HIV暴露前預(yù)防。USPSTF臨床指南亦采用了這一推薦。

2.5 對(duì)有妊娠需求女性的適用性

Leech等[11]采用馬爾可夫隊(duì)列模擬模型比較了美國(guó)有妊娠需求女性使用恩曲他濱替諾福韋或其他方法進(jìn)行暴露前預(yù)防的效費(fèi)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在感染HIV的性伴侶的病毒被持續(xù)抑制時(shí)，首選策略是性伴侶繼續(xù)接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療且僅在排卵期發(fā)生無(wú)套性行為，而暴露前預(yù)防并不合理；但在性伴侶達(dá)到病毒學(xué)抑制的概率較低時(shí)，接受美國(guó)現(xiàn)行售價(jià)的暴露前預(yù)防用藥治療是經(jīng)濟(jì)、有效的。這一結(jié)論對(duì)國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值。

2.6 安全套的使用

推廣暴露前預(yù)防并不排斥安全套的使用。持續(xù)使用安全套可降低約80%的HIV感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低其他性傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)。然而，性活躍的成年人經(jīng)常不使用安全套。因此，促進(jìn)安全套的持續(xù)使用也是暴露前預(yù)防的重要組成部分。

3 有爭(zhēng)議和待解決的重要問(wèn)題

3.1 如HIV感染者的病毒載量已檢測(cè)不出時(shí)，其性伴侶是否還需暴露前預(yù)防

盡管在個(gè)體水平上已證實(shí)了U=U，但在人群水平上是否依然如此尚缺少證據(jù)。需注意的是，HIV感染者的傳染風(fēng)險(xiǎn)和高危人群的感染途徑存在異質(zhì)性。因此，Baral等[12]認(rèn)為，將U=U的概念推廣至人群水平時(shí)應(yīng)慎重，需注重證據(jù)積累。只有真正關(guān)注每一例HIV感染者的健康狀況、流行病學(xué)特點(diǎn)和抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療效果，才能精準(zhǔn)、高效地發(fā)揮治療作為預(yù)防的公共衛(wèi)生價(jià)值。

USPSTF臨床指南對(duì)U=U持審慎態(tài)度，這與《加拿大HIV暴露前預(yù)防和非職業(yè)性暴露后預(yù)防指南》有所差異。USPSTF臨床指南中沒(méi)有“如HIV感染者的病毒載量<40 copies/ml且無(wú)活動(dòng)性性傳播感染，則沒(méi)有或幾乎沒(méi)有HIV傳染能力”樣的表述，HIV感染者即便達(dá)到了病毒學(xué)抑制和持續(xù)使用安全套也不再被視為其性伴侶可不接受暴露前預(yù)防的充分條件。在USPSTF臨床指南中，適用暴露前預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)閾值是比較低的。筆者認(rèn)為，適用暴露前預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)閾值并不是一成不變的，它受到流行病學(xué)狀況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的影響，故應(yīng)重視積累和應(yīng)用本土及其目標(biāo)人群的科學(xué)數(shù)據(jù)。鑒于傳染源和暴露對(duì)象存在顯著的異質(zhì)性，具體對(duì)象是否需使用暴露前預(yù)防用藥，應(yīng)在進(jìn)行充分的個(gè)體化評(píng)估并獲得知情同意后再作出決定。

3.2 暴露前預(yù)防是否會(huì)增加性傳播感染風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)暴露前預(yù)防的一個(gè)普遍顧慮是，暴露前預(yù)防可降低HIV感染風(fēng)險(xiǎn)，但由此也可能使得干預(yù)對(duì)象使用安全套的積極性下降，導(dǎo)致其他性傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。Chou等[9]的系統(tǒng)綜述回答了這一問(wèn)題：暴露前預(yù)防不會(huì)顯著增加主要的性傳播感染風(fēng)險(xiǎn)，包括梅毒（4項(xiàng)試驗(yàn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.08，95% CI：0.98 ～ 1.18）、淋病（5項(xiàng)試驗(yàn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.07，95% CI：0.82 ～ 1.39）和衣原體感染（5項(xiàng)試驗(yàn)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=0.97，95% CI：0.80 ～ 1.18）等。

然而，上述系統(tǒng)綜述還未納入2019年4月發(fā)表的“PrEPX”研究[13]數(shù)據(jù)?！癙rEPX”研究主要以男-男性行為者和男性雙性性行為者為對(duì)象，旨在比較他們接受暴露前預(yù)防前后性傳播感染發(fā)生的情況。該研究共納入4 275例受試者，其中2 981例受試者至少接受過(guò)1次有效隨訪，平均隨訪時(shí)間為1.1年。有1 378例受試者有入組前的詳細(xì)性傳播感染數(shù)據(jù)，他們的性傳播感染發(fā)生率從基線時(shí)的69.5例/（100人·年）增至98.4例/（100人·年）（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.41，95% CI：1.29 ～ 1.56）。按隨訪頻率校正后發(fā)現(xiàn)，這些受試者的任何性傳播感染發(fā)生率（校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.12，95% CI：1.02 ～ 1.23）和衣原體感染發(fā)生率（校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比=1.17，95% CI：1.04 ～ 1.33）均較基線時(shí)顯著增加。

由此可見(jiàn)，對(duì)暴露前預(yù)防是否會(huì)增加性傳播感染風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，“PrEPX”研究與Chou等[9]系統(tǒng)綜述的結(jié)果有一定的差異。期待今后有更多的研究來(lái)解答這一問(wèn)題。

3.3 暴露前預(yù)防的實(shí)施障礙

男-男性行為者等高危人群在接受暴露前預(yù)防方面存在多重障礙，包括對(duì)暴露前預(yù)防的認(rèn)識(shí)度差，醫(yī)療資源的不可及，同性戀、雙性戀和變性人的自我羞恥感與他人的歧視，經(jīng)濟(jì)成本和保險(xiǎn)支付的制約，以及區(qū)域、民族和種族因素的影響等[14-16]。需努力破除這些障礙，確保每個(gè)需暴露前預(yù)防的人均能公平地使用這一關(guān)鍵預(yù)防措施，這對(duì)控制HIV感染的流行具有重要作用。

3.4 用藥依從性保障

暴露前預(yù)防的效果與用藥依從性密切相關(guān)。為提高用藥依從性，可采取如給予依從性教育、用藥指導(dǎo)與提醒、血藥濃度監(jiān)測(cè)、督導(dǎo)用藥、提供免費(fèi)或廉價(jià)藥物等措施。臨床實(shí)踐中需研判具體人群和個(gè)體的實(shí)際情況，選用合適的組合措施，提供依從性支持，以確保暴露前預(yù)防獲得應(yīng)有的預(yù)防收益。

此外，每日服藥帶來(lái)的負(fù)擔(dān)也是影響用藥依從性的關(guān)鍵因素之一。研發(fā)新型制劑、特別是長(zhǎng)效制劑（包括長(zhǎng)效注射劑、陰道環(huán)釋藥裝置、植入制劑和經(jīng)皮釋藥制劑等）[17]可顯著改善暴露前預(yù)防用藥的便利性，從而提高用藥依從性。

3.5 全面提供暴露前預(yù)防服務(wù)

暴露前預(yù)防服務(wù)涉及到較多的專業(yè)問(wèn)題。除提供藥物外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還必須在基線監(jiān)測(cè)（腎功能檢查，HIV和乙型、丙型肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)，HIV急性感染的識(shí)別及相關(guān)檢測(cè)，其他性傳播感染的檢測(cè)，以及妊娠試驗(yàn)等）、用藥依從性教育、服藥指導(dǎo)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理、性傳播感染的預(yù)防、新發(fā)HIV感染的治療等方面提供系統(tǒng)和規(guī)范的服務(wù)。

4 結(jié)語(yǔ)

HIV感染的預(yù)防是一項(xiàng)任務(wù)艱巨的系統(tǒng)工程，其中藥物預(yù)防、尤其是治療作為預(yù)防和暴露前預(yù)防可作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的著力重點(diǎn)。擴(kuò)大HIV感染檢測(cè)的范圍，促進(jìn)更多的HIV感染者盡早接受持續(xù)、有效的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，有利于充分發(fā)揮治療作為預(yù)防的臨床價(jià)值。暴露前預(yù)防同樣是預(yù)防HIV感染的重要手段。但在技術(shù)層面，需進(jìn)一步明確適用暴露前預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)閾值、實(shí)施暴露前預(yù)防會(huì)否增加性傳播感染的風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，推動(dòng)新型藥物和制劑的研發(fā)；在實(shí)施層面，則應(yīng)重視本土具體情況，深入了解目標(biāo)人群的流行病學(xué)特征、診治狀況和行為模式，為需用藥者提供完整、科學(xué)、精準(zhǔn)、持續(xù)的暴露前預(yù)防服務(wù)。

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