趙然師 青浩渺 鐘時勛

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科（重慶400016）

NPC是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，常見的臨床表現(xiàn)包括頸淋巴結(jié)腫大、鼻出血、聽力障礙等。臨床主要以放射治療為主，但在NPC放療中，患者耳部各個結(jié)構(gòu)均受到不同程度的影響，如直接損害中耳粘膜、淋巴引流和血管，并可能改變局部免疫或粘膜狀態(tài)，特別是在治療后出現(xiàn)咽鼓管功能惡化，即使在腫瘤根除后，大多數(shù)患者仍有持續(xù)的咽鼓管功能障礙，進而引起放療后OME。臨床上，放療后OME最初給予藥物保守治療，如果中耳積液持續(xù)存在，則考慮外科手術(shù)干預(yù)，通常采用鼓膜穿刺抽液、鼓膜切開排液、鼓膜切開置管、咽鼓管置管以及綜合治療等，其中鼓膜穿刺和置管為臨床上常用方法，但關(guān)于比較二者療效的研究報告結(jié)論不一。目前，仍無相關(guān)指南指導(dǎo)放療后OME的管理，因此，本項研究目的是通過系統(tǒng)評價鼓膜置管與穿刺對于鼻咽癌放療后分泌性中耳炎患者的療效差異，從而對臨床醫(yī)師對于治療選擇方面提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

由2名工作者分別以檢索詞“鼻咽癌”和“分泌性中耳炎”檢索中國知網(wǎng)、維普及萬方中文數(shù)據(jù)庫，再分別進行核對，共計檢索出231篇中文文獻；英文 以“(nasopharyngeal carcinoma”［All Fields］OR“NPC”［All Fields］)AND“(secretory otitis media”［All Fields］OR“otitis media with effusion”［All Fields］))檢索PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫，以建庫至2019年7月15日為檢索年限，檢索文獻不限制于英文語種，共計檢索96篇英文文獻（無法語、德語、日語等其他文獻），納入共計327篇文章。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）納入患者均為NPC患者，且均為放療后出現(xiàn)OME的成年患者；2）患者進行鼓膜穿刺或鼓膜置管的同時可合并其他輔助治療或手段；3）隨訪時間至少為3個月；4）研究設(shè)計為前瞻性隨機或半隨機對照研究；5）需包含效應(yīng)指標：聲導(dǎo)抗、純音測聽、耳內(nèi)鏡等客觀指標，并發(fā)癥以及患者主觀癥狀。排除標準：1）回顧性或前瞻性非隨機研究；2）動物實驗、綜述、非臨床研究文獻；3）非置管及穿刺兩種治療方法相比較的研究；4）無法獲得全文的文獻，所提供的信息及資料不全；5）不含所需的效應(yīng)指標或效應(yīng)指標不完善；6）其他非鼻咽癌的頭頸部腫瘤患者。

1.3 文獻篩選

根據(jù)以上納入與排除標準，由2位研究者獨立對所有檢索獲得的文獻進行篩選，如果篩選結(jié)果遇分歧則進行協(xié)商，仍不能達成一致意見時，則交由第3位研究者。最后提取文獻基本資料并交叉核對后再錄入分析。

1.4 資料提取與文獻質(zhì)量評價

納入文獻中1篇英文文獻[1]，7篇中文文獻[2-8]，其中包括2篇半隨機試驗，6篇隨機試驗，研究具體文獻內(nèi)容見表1。本文使用Jadad評分量表[9]對納入的隨機對照研究進行質(zhì)量評價，通過隨機化、盲法、退出或失訪3個方面評價隨機對照研究質(zhì)量，高質(zhì)量隨機對照研究評分高于3分，低質(zhì)量隨機對照試驗評分低于3分。

1.5 療效評價

療效評價：客觀指標、并發(fā)癥以及患者主觀癥狀包括耳鳴、聽力下降、耳悶脹感的改善情況[10]：1、痊愈:癥狀消失，鼓膜標志清或愈合良好，純音測聽氣骨導(dǎo)差＜10dB，鼓室導(dǎo)抗圖為A型；2、好轉(zhuǎn):癥狀改善，鼓膜愈合良好或遺留鼓膜穿孔，純音測聽氣骨導(dǎo)差較治療前減少10dB以上，鼓室導(dǎo)抗圖A型或C型或B型(遺留鼓膜穿孔時)；3、無效:癥狀無改善，鼓室導(dǎo)抗圖B型且純音測聽氣骨導(dǎo)差減少＜10dB；4、并發(fā)癥:治療后出現(xiàn)耳漏、外耳道感染及鼓室粘連等。

1.6 統(tǒng)計學處理

本文采用STATA SE 15.1軟件包進行Meta分析。首先通過Q檢驗檢驗異質(zhì)性，當P＞0.10時，多個研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義，反之則異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義。使用I2定量評估異質(zhì)性大小，I2＞50%提示異質(zhì)性顯著，I2＜50%則為可接受異質(zhì)性。如各個研究之間I2＜50%，則使用固定效應(yīng)模型，反之，則使用隨機效應(yīng)模型，評價納入研究的質(zhì)量及特征，通過逐個剔除納入研究、排除質(zhì)量較低的方法進行敏感性分析及亞組分析尋找異質(zhì)性來源。根據(jù)漏斗圖分布特征及統(tǒng)計學分析（Begg and Egger test）評估納入文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程

文獻檢索流程及結(jié)果如圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig.1 Study selection Process

2.2 納入文獻特征及質(zhì)量評價

共納入8篇文獻，包括516例（676耳），其中鼓膜穿刺組309耳，鼓膜置管組367耳，隨訪時間均≥3個月，最長為2年，納入研究均為鼓膜穿刺及鼓膜置管對照研究，但各研究合并鼻腔輔助治療各有不同。其中 6篇[2，3，5-8]為隨機對照，2 篇[1,4]為半隨機對照研究，6篇隨機文獻使用Jadad評分量表評價，有2篇[5，6]2分文獻，有4篇[2，3，7，8]1分文獻，均屬于質(zhì)量較低文獻，其異質(zhì)性較大。

2.3 兩種手術(shù)的有效率比較

通過Q檢驗確定各研究間存在異質(zhì)性(χ2=34.40，P=0.000)，I2=79.70%，大于 50%，異質(zhì)性較高。故選用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩種治療方法在有效率上無統(tǒng)計學差異［RR=1.54，95%CI(0.81，2.90)］(圖 2)。

圖2 有效率森林圖Fig.2 Forest plot of Efficient

2.4 亞組分析及敏感性分析

由于異質(zhì)性較高，通過方法學差異進行亞組分析從而明確異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)半隨機研究的異質(zhì)性低于 50%（I2=0%，P=0.801），而隨機研究[2，3，5-8]異質(zhì)性依然較高（I2=80%，P=0.000），此次納入研究中隨機方法對于異質(zhì)性有一定影響，且納入的文獻數(shù)量太少，樣本量少，故異質(zhì)性較高。敏感性分析：分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型進行資料合并，RR(95%CI)分 別 為 1.30(1.01,1.66)和 1.54(0.81，2.90)，合并結(jié)果逆轉(zhuǎn)(圖3)；依次逐個剔除納入研究，均提示有效率差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果均穩(wěn)定（表2）。根據(jù)納入文獻的研究類型，排除2篇[1,4]半隨機對照研究，對6篇[2，3，5-8]隨機對照研究進行Meta分析，排除后合并有效率［RR=2.23，95%CI(1.06，4.68)］(圖4)，提示與排除前有變化，差異有統(tǒng)計學意義。

表1 各個研究基本資料Table 1 Fundamental data of studies

圖3 有效率敏感性分析森林圖Fig.3 Forest plot of sensitivity analysis

表2 依次移除納入研究后文獻RR(95%CI)值Table 2 RR(95%CI)values of Subsequent removal of study

圖4 有效率敏感性分析森林圖Fig.4 Forest plot of sensitivity analysis

2.5 并發(fā)癥發(fā)生率比較

通過Q檢驗確定8篇研究間不存在異質(zhì)性(χ2=7.61，P=0.368)，I2=8.00%，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩種治療在并發(fā)癥上的差異有統(tǒng)計學意義［RR=4.00，95%CI(2.55，6.28)］(圖5)，提示鼓膜置管比鼓膜穿刺更易發(fā)生并發(fā)癥。敏感性分析:排除了權(quán)重最大的文獻[6]，排除前后RR(95%CI)分別為4.00(2.55，6.28)和 5.03(2.92，8.66)，提示無變化(圖6)，結(jié)果尚穩(wěn)健。其中 5篇[1，3，4，7，8]文獻描述了詳細并發(fā)癥（共469耳，其中鼓膜穿刺205耳，鼓膜置管264耳），鼓膜穿刺中各并發(fā)癥發(fā)生率如下：鼓膜穿孔發(fā)生率為4%，出現(xiàn)外耳道感染或持續(xù)耳漏發(fā)生率為1%，發(fā)生鼓室粘連概率為1%，鼓膜置管中各并發(fā)癥發(fā)生率如下：鼓膜穿孔率為15%，外耳道感染或持續(xù)耳漏發(fā)生率為6.4%，鼓室粘連概率為1.5%。其中3篇文獻描述了復(fù)發(fā)情況，鼓膜穿刺復(fù)發(fā)率為23%，鼓膜置管復(fù)發(fā)率為6%。

圖5 并發(fā)癥森林圖Fig.5 Forest plot of Complications

圖6 并發(fā)癥敏感性分析森林圖Fig.6 Forest plot of Complications sensitivity analysis

2.6 發(fā)表偏倚

漏斗圖呈現(xiàn)不均勻分布，且多分布于底部，顯示此次納入的研究存在發(fā)表偏倚，因為此次納入文獻異質(zhì)性較大，且文獻數(shù)量較少，所以此次大部分文獻在漏斗之外(Begg test，P=0.063；Egger test，P=0.105)（圖7）。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.7 The funnel plot of Publish biased

3 討論

OME主要癥狀為耳悶脹感、耳鳴及聽力下降，對于患者生活質(zhì)量影響較大，因此，對于對鼻咽癌放療后引起OME的臨床管理尤為必要。目前對于手術(shù)方案選擇尚無統(tǒng)一標準，因此本文對目前臨床常用的兩種方法進行對比研究，依據(jù)此次Meta分析的結(jié)果提示鼓膜置管及鼓膜穿刺治愈率并無明顯差別。雖然敏感性檢驗時使用固定效應(yīng)模型結(jié)果提示有統(tǒng)計學意義，但因本次納入文獻質(zhì)量均較低且文獻之間存在異質(zhì)性，故隨機效應(yīng)模型結(jié)果更為可取。依次剔除納入研究后均提示兩種方法無明顯差別，結(jié)果尚穩(wěn)健。排除了兩篇半隨機研究[1,4]后，提示結(jié)果具有統(tǒng)計學意義，其原因可能為：1）大量研究對于鼓膜穿刺抽液合并了注射藥物沖洗等其他治療方式；2）鼓膜穿刺并非單次操作，而是依據(jù)療程進行操作，從而提高了鼓膜穿刺的有效率。

考慮到并發(fā)癥因素，本次Meta分析結(jié)果提示鼓膜穿刺并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于鼓膜置管，鼓膜穿孔和持續(xù)性耳漏是置管中最為常見的并發(fā)癥，但鼓膜穿刺復(fù)發(fā)率高于置管。鼻咽癌患者由于自身抵抗力下降,故置管后耳漏處理較為困難，因而短暫聽力提高的效果往往被長期耳漏所抵消[11]，甚至有學者認為置管應(yīng)禁用于放療后OME[12]，然而，由于鼓膜穿刺復(fù)發(fā)率相對較高，癥狀反復(fù)，通過置管可以持續(xù)緩解耳部悶脹感、耳鳴等癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量，故Xu[1]認為鼓膜置管是可取的，且通過預(yù)防和處理中耳感染問題可以控制并發(fā)癥。因此對于初次或癥狀較輕患者可優(yōu)先使用穿刺治療，而對于反復(fù)發(fā)作、穿刺治療無效的患者可考慮使用鼓膜置管。

本研究存在的局限性:1）由于本文納入研究為半隨機研究及Jadad得分不高的隨機對照研究，Q檢驗結(jié)果表明8個研究間存在異質(zhì)性，漏斗圖分析結(jié)果也顯示存在發(fā)表性偏倚；2）納入文獻均質(zhì)量不高，數(shù)量較少，對于結(jié)果的影響也較大；3）各文獻除核心治療外，輔助治療和處理手段（表1）不同，混雜因素影響不能除外，本研究的分析結(jié)果會受到影響；4）單個研究中無患者主觀描述及具體同一的量化標準，本研究結(jié)果有待于高質(zhì)量的前瞻性、大樣本的隨機對照臨床試驗進一步驗證。

本次Meta分析僅針對于穿刺和置管兩種治療方式的對比。NPC放療后引起OME的發(fā)病機制尚不清楚，有三種病因比較得到公認：放射性損傷、腫瘤侵犯、細菌上行感染，對不同的個體，三種因素均可產(chǎn)生不同程度影響，共同引起咽鼓管功能障礙,進而引起中耳積液[13]。而目前主要的治療方式大多數(shù)僅通過對鼓膜方面處理從而達到緩解癥狀的目的，對于咽鼓管部分目前仍缺少有效的治療手段，而咽鼓管球囊擴張術(shù)（Balloon Eustachian tuboplasty，BET）作為一種新的治療手段及理念[14]被用于ETD的治療中，易虹等[15]以鼻咽癌放療后分泌性中耳炎患者為研究對象，對比了鼓膜置管及咽鼓管球囊擴張的治療效果，證明BET對放療后OME療效肯定。但目前仍無更多的文獻報道BET對于放療后OME患者長期療效的研究。一些學者[16]則提出通過“前移”置管時間，及時讓通氣管暫時發(fā)揮替代咽鼓管平衡中耳內(nèi)外氣壓的功能,近期可以緩解放療期間因中耳負壓甚至OME所產(chǎn)生的不適,遠期可以通過降低OME的發(fā)生率,最終有望減少因并發(fā)粘連性中耳炎而導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的聽力損失的風險。由于放療后OME的高發(fā)期一般在放療后3～6個月，這時期組織水腫明顯[17]，提示對于放療后OME患者可適當延長留置導(dǎo)管時間，但關(guān)于最佳的導(dǎo)管留置時間，目前無明確的臨床指南。

4 結(jié)論

NPC患者的放療后OME是一種特殊的OME。對于鼻咽癌放療后分泌性中耳炎患者選擇治療方法時應(yīng)采用循序漸進的方法，因鼓膜穿刺并發(fā)癥更小可優(yōu)先選用，仍無效的情況下考慮進一步治療。但由于仍缺乏大型隨機對照研究，結(jié)論仍需要更多的高質(zhì)量研究的支持。