劉熙，徐瑜，胡明冬，張西京，李維勤，曹國強，楊仕明，毛青，王斌，任小寶，譚虎，李力，王斌，王美菊，張文靜，何曉麗，陳曉曉，李琦*，徐迪雄0*

1武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學中心)，武漢 430100；2武漢火神山醫(yī)院(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科)，武漢 430100；3武漢火神山醫(yī)院(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學中心)，武漢 430100；4武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科)，武漢 430100；5武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，武漢 430100；6武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院感染科)，武漢 430100；7武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院急救部)，武漢 430100；8武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科)，武漢 430100；9武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心消化內(nèi)科)，武漢 430100；10武漢火神山醫(yī)院(陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心)，武漢 430100

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的病毒性肺炎[1-2]。目前研究表明，多數(shù)COVID-19患者屬于輕型和普通型，病程存在自限性；而少數(shù)重型及危重型患者可快速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，致組織缺氧，出現(xiàn)高乳酸血癥，繼發(fā)多器官衰竭(MOF)，并最終死亡[3]。本研究納入湖北武漢火神山醫(yī)院截至2020年3月11日8:00所有COVID-19死亡病例，回顧性分析其流行病學特點及臨床特征，探討影響疾病生存期(患者起病至死亡的時間)、院內(nèi)生存期(入院至死亡的時間)的因素，為進一步了解死亡病例特點，防止重型向危重型轉(zhuǎn)化，提高重型、危重型患者救治水平，從總體上降低COVID-19病死率提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析截至2020年3月11日8:00湖北省武漢市火神山醫(yī)院收治的診斷為COVID-19的死亡病例，收集患者的一般信息、發(fā)病時間、入院時間、死亡時間、COVID-19患者接觸史、發(fā)病地點、基礎疾病、臨床癥狀、生命體征、影像學資料、呼吸支持模式及死亡原因等原始病歷資料。

1.2 診斷標準 2020年2月19日前收入院的患者按照《新冠肺炎診療方案(試行第五版)》[4]診斷標準，湖北地區(qū)患者允許COVID-19臨床診斷；2020年2月19日及以后收治的患者按照《新冠肺炎診療方案(試行第六版)》[5]，以核殼蛋白基因、開放閱讀編碼框(ORF)lab片段Q-PCR檢測陽性作為COVID-19確診標準。

1.3 嚴重程度評判標準 重型：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(RR)≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(l mmHg=0.133 kPa)，高海拔(海拔超過1000 m)地區(qū)應根據(jù)以下公式對PaO2/FiO2進行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]； ④肺部影像學顯示24～48 h病灶明顯進展>50%。危重型：①出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他臟器衰竭需要ICU監(jiān)護治療[5]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。對病例信息采用描述性分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以x±s表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用M(Q1，Q3)表示，率用百分比(%)表示。COVID-19死亡病例生存時間比較采用t檢驗、U檢驗或Kruskal-WallisH檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 截至2020年3月11日8:00，火神山醫(yī)院累計收治COVID-19確診病例2404例，死亡50例，病死率為2.1%。41例在ICU死亡，其中ICU直接收治7例、由普通病房轉(zhuǎn)診34例；9例在普通病房死亡，其中1例由ICU轉(zhuǎn)出。3例因病情垂危，入院24 h即死亡，其臨床資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)不完善未予入組。最終納入47例死亡病例進行后續(xù)統(tǒng)計 分析。

2.2 人口學及流行病學特征 4 7 例中，男3 2例(68.1%)，女15例(31.9%)，年齡>40歲46例，≤4 0 歲僅1 例。所有患者均在武漢發(fā)病，其中43例(91.5%)是社區(qū)或家庭發(fā)病，4例長期居住養(yǎng)老中心或因其他疾病住院，屬于院內(nèi)感染。6例(12.8%)無明確COVID-19患者接觸史，24例(51.1%)有疑似或確診患者接觸史且有密切接觸 (表1)。本組患者發(fā)病時間為2020年1月18日-2月16日，其中2020年1月31日有6例發(fā)病(圖1)。發(fā)病到入院時間為(12.60±5.60) d。

2.3 臨床特征 47例中，33例(70.2%)存在基礎疾病，其中23例(48.9%)患高血壓，11例(23.4%)患冠心病，11例(23.4%)患糖尿病。除表2中列出的基礎疾病以外，個別患者存在紅斑狼瘡、先天性心臟病、肝吸蟲病、哮喘、貧血等基礎疾病。臨床癥狀最常見的為發(fā)熱(85.1%)，其次為乏力(74.5%)、呼吸困難(72.3%)、咳嗽(72.3%)、肌肉酸痛(48.9%)，腹瀉相對少見，有1例出現(xiàn)咯血。本組患者入院時僅有1例為普通型，其余均為重型/危重型。13例(27.7%)出現(xiàn)心率加快。入院經(jīng)呼吸支持治療后，仍有35例(74.5%)指氧飽和度≤93%。36例(76.6%)在住院期間接受氣管插管有創(chuàng)機械通氣呼吸支持 治療。

表1 47例COVID-19死亡病例人口學及流行病學特征(n=47)Tab.1 Demographics and epidemiological characteristics of 47 COVID-19 associated deaths (n=47)

2.4 死亡原因分析 本組死亡患者中，44例死于COVID-19引起的ARDS；1例普通型和1例重型患者考慮為心源性猝死；1例死于腦血管意外。29例合并多器官功能障礙綜合征(MODS)，心臟、腎臟是最常見的受累器官(表3)。

圖1 47例COVID-19死亡病例發(fā)病時間頻數(shù)圖Fig.1 Time frequency chart of 47 COVID-19 associated deaths

表2 47例COVID-19死亡病例臨床特征(n=47)Tab.2 Clinical characteristics of 47 COVID-19 associated deaths (n=47)

表3 47例COVID-19死亡病例死因分析(n=47)Tab.3 Cause of death of 47 COVID-19 associated deaths (n=47)

2.5 生存期影響因素分析 比較性別、年齡、入院病情嚴重程度、呼吸支持模式、基礎疾病對于本組患者疾病生存期及院內(nèi)生存期的影響，結(jié)果顯示，入院評估為重型的患者院內(nèi)生存期較入院評估為危重型的患者長(P=0.02)；有創(chuàng)機械通氣能延長患者疾病生存期(P=0.05)和院內(nèi)生存期(P=0.03， 表4)。

表4 不同因素對COVID-19死亡患者生存期的影響(n=47)Tab.4 Effect of different factors on survival time for cases involving COVID-19 associated death (n=47)

3 討 論

截至2020年3月11日8:00，湖北武漢火神山醫(yī)院統(tǒng)計COVID-19死亡病例50例，病死率2.1%。國內(nèi)外研究結(jié)果提示，隨著早期干預、“應收盡收”政策的落實，COVID-19病死率已經(jīng)從最初的15%下降至目前的1%～2%水平。50例死亡者中有3例在入院時即出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，入院24 h內(nèi)死亡。

本研究回顧性分析47例死亡病例的流行病學資料，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病時間在2020年1月18日-2月16日，中國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)最新發(fā)表的COVID-19流行曲線顯示，2020年1月23-26日發(fā)病數(shù)量達到峰值[6-7]，而本組患者中有6例發(fā)病時間均為1月31日，與我國COVID-19流行曲線比較一致。既往研究發(fā)現(xiàn)，男性COVID-19比例高于女性[8]，與之相對應，本組男性比例(68.1%)仍高于女性。既往報道，COVID-19患者的中位年齡約為47歲[9]，而本組死亡病例年齡偏大，72.3%的患者為60～80歲。本組91.5%的患者在社區(qū)或家庭內(nèi)起病，76.6%的患者有COVID-19疑似或確診患者接觸史。72.3%的患者核酸檢測呈陽性，12.8%的患者僅有核殼蛋白基因N陽性，ORF lab未測或陰性，而14.9%無核酸檢測結(jié)果，其原因是第五版指南為了應對湖北地區(qū)快速增加的患者與SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒相對不足的矛盾，無核酸檢測結(jié)果的患者，醫(yī)院可根據(jù)臨床表現(xiàn)與影像學檢查收治為COVID-19臨床診斷病例。2020年2月19日，《新冠肺炎診療方案(第六版)》推出后收治的患者均有核酸陽性報告。

從臨床特征來看，47例COVID-19死亡者中70.2%存在基礎疾病，以高血壓最為常見，其次是冠心病、糖尿病，10.6%的患者患有慢性阻塞性肺疾病。此外，部分患者同時患有多種基礎疾病，臟器功能儲備降低，可能與不良結(jié)局有關。臨床癥狀最常見的是發(fā)熱，以中低熱為主，這與前期報道重型、危重型患者的發(fā)熱表現(xiàn)類似[9]。呼吸困難、咳嗽、肌肉酸痛、乏力在本組患者中發(fā)生率較高，呼吸困難一般在咳嗽、乏力、肌肉酸痛癥狀后出現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然有36例(76.6%)在住院期間接受氣管插管有創(chuàng)機械通氣呼吸支持治療，但患者入院進行初始呼吸支持治療后，仍有74.5%的患者指氧飽和度≤93%，提示初始呼吸支持策略選擇存在滯后，不能滿足COVID-19患者的氧氣需求。

COVID-19重型、危重型患者的病理生理學特點為迅速進展為ARDS，與其他冠狀病毒感染所致嚴重急性呼吸綜合征(SARS)[10]、中東呼吸綜合征(MERS)[11]等誘發(fā)的呼吸衰竭相似。本組44例直接死亡原因為COVID-19引起的ARDS，2例考慮心源性猝死，1例死于腦血管意外。29例死亡時存在MODS，其中心臟是最易受累及的器官，51.1%的患者出現(xiàn)心力衰竭，臨床癥狀表現(xiàn)為心動過速、心律失常、心源性休克；腎臟是第二受累器官，36.2%的患者出現(xiàn)少尿、血肌酐水平持續(xù)升高、高鉀癥狀；血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為血小板減少及皮下出血、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。

為了進一步探討可能影響重型、危重型患者預后的因素，本研究將疾病生存期和院內(nèi)生存期作為主要研究指標，觀察性別、年齡、入院病情嚴重程度、呼吸支持模式、基礎疾病等指標對生存期的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、基礎疾病對于患者疾病生存期、院內(nèi)生存期均無明顯影響，而重型患者院內(nèi)生存期較入院評估為危重型的患者長，但對疾病生存期沒有影響，提示對重型患者積極治療可以延長患者院內(nèi)生存期。機械通氣、有創(chuàng)機械通氣能延長患者疾病生存期和院內(nèi)生存期，提示對于有機械通氣指征的重型和危重型患者要在恰當時期及時給予氣管插管機械通氣，以延長生存期。

本研究總結(jié)了火神山醫(yī)院50例死亡病例，并對其中47例進行了統(tǒng)計分析，闡明了死亡病例的流行病學特點及臨床特征，并分析了其死亡原因，探索了性別、年齡、入院病情嚴重程度、呼吸支持模式、基礎疾病等因素對于生存期的影響，發(fā)現(xiàn)入院病情嚴重程度、有創(chuàng)機械通氣可影響患者生存期，可為后期重型、危重型患者的治療提供參考。但本研究仍存在一定局限性：①本研究屬于回顧性研究，所納入對象可能存在部分流行病學資料不齊情況；②樣本量小，可能無法全面反映COVID-19死亡病例的特點；③生存期不能代表患者最終獲益，因此需要隊列研究進一步證實有創(chuàng)機械通氣對于重型、危重型患者預后的影響。