全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)

血小板是直接參與血塊形成和炎癥調(diào)節(jié)的血細(xì)胞，血小板減少是重癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)時(shí)成人重癥患者的血小板減少發(fā)生率可達(dá)8.3%～67.6%，在ICU治療期間血小板減少的發(fā)生率可達(dá)14%～44%[2]。發(fā)生血小板減少的重癥患者的出血事件和輸血量也顯著增加，甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯提升[3-5]。因此，全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)共同制定本共識(shí)，以便為臨床工作提供相應(yīng)指導(dǎo)。

2019年8月，由全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)抽取專家組成共識(shí)編寫委員會(huì)，經(jīng)討論確定共識(shí)包括血小板減少的定義、病因與病理生理學(xué)、診斷與鑒別診斷、治療、預(yù)防等五個(gè)部分，具體形成27條基本條目(圖1)。依據(jù)重癥醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)和輸血醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，對(duì)共識(shí)條目的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行審閱并于2019年11月召開(kāi)會(huì)議集中討論，記錄每位發(fā)言者對(duì)共識(shí)的意見(jiàn)和建議。會(huì)后根據(jù)與會(huì)所有專家要求進(jìn)行修改，并經(jīng)歷數(shù)輪電話會(huì)議討論，最終形成本專家共識(shí)。

1 定 義

推薦意見(jiàn)1 通常將血小板計(jì)數(shù)<100×109/L定義為血小板減少，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L定義為重度血小板減少。

健康人骨髓巨核細(xì)胞每天產(chǎn)生約150×106個(gè)血小板，這些血小板的壽命大約為10 d。健康人群血小板計(jì)數(shù)范圍因年齡、性別和種族而異。2012年國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《血細(xì)胞分析參考區(qū)間》，把血小板計(jì)數(shù)的正常值范圍定為(125～350)×109/L[6]。根據(jù)血小板計(jì)數(shù)下降的幅度可以將血小板減少分為血小板絕對(duì)減少和血小板相對(duì)減少。歐美國(guó)家通常將血小板計(jì)數(shù)<150×109/L定義為血小板絕對(duì)減少。因?yàn)橹袊?guó)人群血小板正常值范圍低于歐美人群，本共識(shí)建議將中國(guó)成人重癥患者血小板計(jì)數(shù)<100×109/L定義為血小板絕對(duì)減少[7-8]。血小板計(jì)數(shù)下降到原有基線水平的70%以下，可定義為血小板相對(duì)減少。

推薦意見(jiàn)2 需排除標(biāo)本異常和檢驗(yàn)誤差導(dǎo)致的血小板假性減少。

血小板計(jì)數(shù)是測(cè)定單位容積血液中的血小板數(shù)量，主要檢測(cè)方法有血液分析儀法、顯微鏡計(jì)數(shù)法和流式細(xì)胞儀法。血液分析儀法檢測(cè)速度快、重復(fù)性好、準(zhǔn)確性高，是目前測(cè)定血小板計(jì)數(shù)的主要方法。血小板計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性會(huì)受到標(biāo)本采集、運(yùn)輸、保存、檢測(cè)等環(huán)節(jié)的影響。采血時(shí)血流不暢容易造成血小板破壞，血標(biāo)本儲(chǔ)存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或低溫儲(chǔ)存均可激活血小板，造成假性血小板減少。血小板的正常直徑為1.5～3.0 μm，巨血小板的直徑>7 μm，常見(jiàn)于巨大血小板綜合征、血小板無(wú)力癥、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等。血液分析儀法通常依據(jù)細(xì)胞大小進(jìn)行計(jì)數(shù)，故識(shí)別巨血小板也容易出現(xiàn)錯(cuò)誤，造成血小板假性減少。試管中的乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)抗凝劑可與血液中的鈣離子螯合，導(dǎo)致血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體構(gòu)象改變，誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)[9]。血液分析儀會(huì)把聚集的血小板誤認(rèn)為是白細(xì)胞，造成血小板假性減少。這類情況可行血涂片后采用顯微鏡計(jì)數(shù)法鑒別[10]。

圖1 《中國(guó)成人重癥患者血小板減少診療專家共識(shí)》內(nèi)容要點(diǎn)Fig.1 Key points of expert consensus for treatment of thrombocytopenia in adult critical illness in China

2 病因與病理生理學(xué)

推薦意見(jiàn)3 重癥患者的血小板減少往往同時(shí)具有多種病因和多種機(jī)制。

重癥患者的血小板減少可分為原發(fā)性和獲得性。原發(fā)性血小板減少多以血液疾病為主，獲得性血小板減少的病因則涉及感染、創(chuàng)傷、免疫紊亂、營(yíng)養(yǎng)障礙等眾多疾病，非常復(fù)雜。依據(jù)病理生理學(xué)分類，血小板減少包括生成減少、消耗增加、破壞增多、分布異常和血液稀釋5種機(jī)制(表1)[7,11-12]。血小板生成減少常由血液系統(tǒng)疾病、營(yíng)養(yǎng)底物缺乏或者骨髓抑制等原因引起。正常情況下，血小板可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核/巨噬細(xì)胞清除。免疫功能紊亂時(shí)，抗血小板自身抗體與血小板和巨核細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板的破壞增多，引起血小板減少。如果機(jī)體出現(xiàn)大出血或者廣泛血栓形成，血小板消耗過(guò)多，也會(huì)導(dǎo)致血小板減少。大量液體復(fù)蘇和大量輸血可導(dǎo)致血液稀釋，引起血小板減少。異常分布多見(jiàn)于脾臟相關(guān)疾病和低溫。正常機(jī)體有1/3的血小板貯存在脾臟。在脾腫大和脾充血增加的情況下，全身血小板形成再分布，脾臟中的血小板數(shù)量增加，導(dǎo)致循環(huán)中的血小板減少。一種疾病可能同時(shí)通過(guò)兩種或兩種以上機(jī)制引起血小板減少，如慢性肝病既可因?yàn)榘l(fā)生骨髓抑制導(dǎo)致血小板生成減少，又可因?yàn)樽陨砜贵w形成導(dǎo)致血小板破壞增多[13]。此外，同一患者也可能同時(shí)發(fā)生兩種或兩種以上導(dǎo)致血小板減少的疾病，這也增加了臨床診斷的難度[14-15]。

表1 重癥患者血小板減少的常見(jiàn)病因Tab.1 The etiology of thrombocytopenia in critical illness

(續(xù) 表)

既往針對(duì)ICU中重癥患者血小板減少的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，重癥患者發(fā)生血小板減少的病因從多到少排序依次為：膿毒癥、DIC、稀釋性血小板減少、葉酸缺乏、惡性腫瘤、藥物相關(guān)性血小板減少等[12]。膿毒癥是ICU中重癥患者血小板減少最常見(jiàn)的原因。血小板絕對(duì)減少多同時(shí)存在3種及3種以上發(fā)病機(jī)制，血小板相對(duì)減少也多存在兩種發(fā)病機(jī)制。

推薦意見(jiàn)4 重癥患者的血小板減少根據(jù)病因不同具有相應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。

血小板減少的動(dòng)態(tài)變化與疾病本身特點(diǎn)有關(guān)，因此，探明血小板減少的變化規(guī)律有助于判斷血小板減少的原因。反之，明確不同疾病的血小板計(jì)數(shù)變化特點(diǎn)也有助于預(yù)判血小板減少的變化趨勢(shì)。例如，在髖關(guān)節(jié)置換、腹腔手術(shù)、心臟手術(shù)等大手術(shù)后，由于組織損傷和失血的原因，血小板計(jì)數(shù)通常在術(shù)后第1天到第4天之間降至最低點(diǎn)，在第5天到第7天之間上升至術(shù)前水平，并在術(shù)后第14天左右達(dá)到最高點(diǎn)[16-17]。這種現(xiàn)象是由于急性血小板減少引起血小板生成素水平升高，而血小板生成素促使巨核細(xì)胞增殖分裂成血小板一般需要3 d[18]。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者可在入院后2 h出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，如果在隨后的22 h內(nèi)以1×109/(L·h) 的速度持續(xù)下降，患者的出血事件和死亡也會(huì)隨之增加[19]。內(nèi)科膿毒癥患者在入ICU后3 d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)降至正常值以下者可達(dá)40%，5 d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)降至正常值以下者達(dá)到90%。如基礎(chǔ)病得到有效控制，一般5 d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常[20]。

推薦意見(jiàn)5 血小板計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)的急劇下降或持續(xù)減少，往往提示預(yù)后不良。

重癥患者血小板下降的發(fā)生時(shí)間、下降速度和持續(xù)時(shí)間不同，其臨床意義也不相同。血小板計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)迅速下降或持續(xù)減少，往往提示患者可能出現(xiàn)急性血小板功能障礙且預(yù)后不良，需要積極尋找病因并及早干預(yù)[5,21]。既往研究顯示，如果重癥患者的血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間超過(guò)4 d，病死率和并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)顯著提高[22]。例如，Akca等[23]報(bào)道，重癥患者入ICU后血小板計(jì)數(shù)減少持續(xù)達(dá)14 d，其病死率可高達(dá)66%，而血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正?；蛏哒卟∷缆蕛H為16%。此外，血小板的恢復(fù)速度也有助于判斷預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重癥患者發(fā)生血小板減少后，存活者的血小板計(jì)數(shù)平均每天增加約30×109/L，而死亡者每天增加不超過(guò)6×109/L[24]。

3 診斷與鑒別診斷

推薦意見(jiàn)6 詳細(xì)了解重癥患者血小板減少的臨床背景對(duì)明確原因十分重要。

獲得患者完整的病史有助于確定血小板減少的病因。詳細(xì)詢問(wèn)患者是否有出血或血栓栓塞的癥狀；詢問(wèn)患者是否有感染(病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲、螺旋體、立克次體等)相關(guān)的癥狀，飲食是否存在任何營(yíng)養(yǎng)缺陷，是否存在肝臟疾病、脾功能亢進(jìn)、RA或SLE等自身免疫性疾病史，是否有減肥手術(shù)史和輸血治療史，是否使用過(guò)可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，是否有血小板減少的家族史，是否有既往的血小板計(jì)數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果以便確定患者血小板計(jì)數(shù)的基線[25]。

體格檢查需要詳細(xì)檢查全身皮膚和其他部位是否有出血或者栓塞的表現(xiàn)。血小板減少引起出血的主要表現(xiàn)為皮膚淤點(diǎn)淤斑、牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)過(guò)多、關(guān)節(jié)或肌肉血腫，嚴(yán)重者可發(fā)生血尿、消化道出血、眼底出血甚至腦出血。合并靜脈血栓時(shí)，如為下肢深靜脈血栓可見(jiàn)下肢腫脹，肺栓塞可表現(xiàn)為呼吸困難、休克，腎靜脈血栓可引起腎衰竭，肝靜脈血栓可引起布-加綜合征，視網(wǎng)膜靜脈血栓可引起失明。合并動(dòng)脈血栓時(shí)，可見(jiàn)腦梗死、心肌梗死、腎衰竭、肢端壞疽等[26]。此外，還要檢查皮膚、黏膜是否黃染，肝臟、脾臟和淋巴結(jié)是否腫大，是否合并神志異常、抽搐、語(yǔ)言障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。妊娠患者如出現(xiàn)胎盤血管血栓，往往與習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇和HELLP綜合征有關(guān)[27]。

推薦意見(jiàn)7 完善的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于確診復(fù)雜的血小板減少。

因?yàn)檠“鍦p少涉及的病因眾多，初步診斷發(fā)生誤診的情況也時(shí)有發(fā)生。因此，對(duì)于病因不明的血小板減少患者，推薦通過(guò)一系列檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行篩查(表2)[13-14]。常規(guī)篩查不能明確血小板減少診斷者，可結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)選擇確診實(shí)驗(yàn)。例如，近3周有血小板輸注史可以檢查血小板相關(guān)抗體排除PTP；如臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)動(dòng)靜脈栓塞，可進(jìn)行抗心磷脂抗體(anticardiolipin-antibodies，aCL)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LAC)和抗β2糖蛋白Ⅰ(β2glycoprotein-Ⅰ，β2GPI) 抗體檢測(cè)[28]；可如臨床癥狀有血小板減少、微血管病性溶血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、腎功能損害，可進(jìn)行vWF裂解酶ADAMTS-13活性和ADAMTS-13抑制物檢測(cè)[29]；如根據(jù)臨床表現(xiàn)懷疑血友病，但凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性正常，建議進(jìn)行vWF抗原及活性檢測(cè)排除VWD[30]；近3個(gè)月如有肝素類藥物暴露史，且4T評(píng)分≥3分，建議進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)[31]。4T評(píng)分主要用于HIT的初步診斷，由血小板減少的數(shù)量特征、血小板減少的時(shí)間特征、血栓形成類型以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因四個(gè)要素，四項(xiàng)評(píng)分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的可能性，≤3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能。

表2 血小板減少的常規(guī)篩查Tab.2 Routine screening for thrombocytopenia

推薦意見(jiàn)8 對(duì)重癥患者血小板減少不推薦進(jìn)行常規(guī)骨髓穿刺檢查。

因?yàn)镮CU中重癥患者血小板減少的病因以膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物等因素多見(jiàn)，因此不推薦進(jìn)行常規(guī)骨髓穿刺檢查。但當(dāng)沒(méi)有明確病因且合并其他細(xì)胞系異常時(shí)可進(jìn)行骨髓穿刺檢查[32]。Thiolliere等[14]針對(duì)ICU中255例重癥患者進(jìn)行骨髓活檢的結(jié)果顯示，血小板絕對(duì)減少患者的骨髓穿刺結(jié)果按發(fā)生頻率依次表現(xiàn)為以巨核細(xì)胞耗竭為特征的膿毒癥相關(guān)骨髓象、正常骨髓象、類葉酸與維生素B12缺乏改變、巨幼紅細(xì)胞增多癥和血液腫瘤。如血小板減少合并發(fā)熱(體溫>38.5 ℃，持續(xù)>7 d)、脾大、血紅蛋白<90 g/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L、高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白升高、NK細(xì)胞活性下降和可溶性CD25升高等表現(xiàn)，需考慮HLH的可能，此時(shí)需行骨髓穿刺尋找嗜血細(xì)胞以明確診斷[33]。

推薦意見(jiàn)9 外周血涂片能夠協(xié)助診斷重癥患者的血小板減少。

外周血涂片能夠分析血小板數(shù)量、大小和形態(tài)，判斷血小板破壞增多和消耗增加的情況[34]，識(shí)別血小板假性減少[8-9]，并通過(guò)粒細(xì)胞改變鑒別膿毒癥、登革熱、鉤端螺旋體病等急性發(fā)熱疾病[35]。外周血涂片發(fā)現(xiàn)異形紅細(xì)胞或紅細(xì)胞碎片是TMA的特征表現(xiàn)[36]。血涂片顯示紅細(xì)胞體積增大或大小不一，提示葉酸或維生素B12缺乏；顯示微球形、新月形、角膜形等變形紅細(xì)胞提示DIC或AIHA等溶血性疾?。伙@示大血小板(血小板直徑>4 μm)可見(jiàn)于巨大血小板綜合征、血小板無(wú)力癥、粒細(xì)胞白血病、ITP等；顯示小血小板(血小板直徑<1.5 μm)見(jiàn)于AA等疾病。如進(jìn)行骨髓穿刺建議與外周血涂片檢查同時(shí)進(jìn)行[37]。

推薦意見(jiàn)10 血小板減少同時(shí)合并血栓栓塞癥狀時(shí)，需要進(jìn)行DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等相關(guān)疾病的鑒別。

血小板減少通常表現(xiàn)為出血，但出現(xiàn)血栓栓塞或溶血時(shí)，需要與DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等疾病進(jìn)行鑒別[38]。DIC可由多種原因?qū)е戮植课⒀軗p傷，進(jìn)而促發(fā)廣泛的凝血系統(tǒng)激活和器官功能障礙。膿毒癥性DIC是DIC最常見(jiàn)的類型，其發(fā)生率是TMA的150倍[39]。膿毒癥性DIC主要的實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)包括血小板、凝血因子的消耗和纖維蛋白標(biāo)志物的升高。

TMA通常繼發(fā)于特定情況下，如與惡性腫瘤、感染、膠原性疾病或者妊娠相關(guān)。TMA包括TTP、非典型HUS和產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌相關(guān)的HUS。這些疾病盡管發(fā)病機(jī)制有所不同，但均以微血管病性溶血性貧血為特征，具體表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和器官衰竭[40]。

DIC和TTP都會(huì)引起微血管血栓，但DIC因凝血系統(tǒng)激活主要引起毛細(xì)血管后小靜脈血栓，TTP主要是由血小板和vWF微聚集形成的毛細(xì)血管后小動(dòng)脈血栓[41]。因?yàn)楂@得性ヰP是由ADAMTS-13自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，ヰP時(shí)ADAMTS-13活性通常都<10%，而DIC和其他類型的TMA通常>30%，可以據(jù)此進(jìn)行鑒別診斷[42]。

非典型HUS發(fā)病是因補(bǔ)體過(guò)度活化引起血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)激活血小板并誘導(dǎo)溶血反應(yīng)[43]。溶血可導(dǎo)致游離血紅蛋白等紅細(xì)胞損傷相關(guān)分子大量釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)生成，激活炎凝交互作用并導(dǎo)致廣泛的血栓形成[44-45]。產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌感染引起的HUS比非典型HUS更常見(jiàn)。產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌HUS的發(fā)病機(jī)制是由于產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌特別是O157:H7或O104:H4引起胃腸道感染后，產(chǎn)生毒素引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞補(bǔ)體沉積并干擾補(bǔ)體活性[46]。一旦診斷為產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌HUS，首選支持療法而不建議使用抗生素。

HELLP綜合征是妊娠期先兆子癇的嚴(yán)重并發(fā)癥。HELLP綜合征時(shí)ADAMTS-13活性受損、vWF多聚體大量釋放導(dǎo)致活化vWF生成，進(jìn)而形成微血管血小板性血栓[47]。血小板減少、微血管病性貧血和肝臟損傷是HELLP綜合征的主要臨床表現(xiàn)。及時(shí)分娩是HELLP綜合征的標(biāo)準(zhǔn)處理措施，如分娩后癥狀仍持續(xù)惡化則必須考慮獲得性TTP[48]。

HIT是在應(yīng)用肝素類藥物過(guò)程中出現(xiàn)的、由血小板活化抗體誘發(fā)的疾病，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要臨床表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動(dòng)脈血栓形成甚至死亡[49]。有研究報(bào)道，HIT的發(fā)生率為0.1%～5.0%，且普通肝素誘發(fā)的HIT發(fā)生率顯著高于低分子肝素[50]。HIT的主要發(fā)病機(jī)制是由于血小板釋放的血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)與肝素形成PF4-肝素復(fù)合物，刺激免疫細(xì)胞形成PF4-肝素復(fù)合物抗體(即HIT抗體)，進(jìn)而引起血小板持續(xù)活化，激活凝血途徑，形成血小板性血栓和纖維蛋白血栓[51]。如4T評(píng)分≥4分且HIT的IgG特異性抗體呈陽(yáng)性即可基本確診[52]。合并膿毒癥時(shí)HIT容易誤診，因?yàn)閮烧叨紩?huì)出現(xiàn)白細(xì)胞增多和缺血性肢體壞死，但HIT常引起下肢靜脈血栓，DIC更容易引起對(duì)稱性周圍肢體壞疽[53]。

APS是一種以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血細(xì)胞減少和抗磷脂抗體持續(xù)中高滴度陽(yáng)性為特征的自身免疫性疾病，多見(jiàn)于青年女性。習(xí)慣性流產(chǎn)和宮內(nèi)死胎是APS女性患者的主要臨床表現(xiàn)[54]。血栓形成可見(jiàn)于所有大、中、小動(dòng)脈和靜脈，少數(shù)患者可在1周內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)多部位血栓形成，導(dǎo)致災(zāi)難性血管閉塞，稱為災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)。常規(guī)檢查可見(jiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、溶血性貧血，血中檢出抗磷脂抗體(aCL、LAC和β2GPI抗體)是診斷APS的必要條件[55]。

PNH是一種獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血性貧血、骨髓衰竭導(dǎo)致血細(xì)胞減少、血栓形成和平滑肌功能障礙。其中血栓形成多見(jiàn)于肝靜脈，其次為腸系膜靜脈、腦靜脈和下肢深靜脈，動(dòng)脈血栓少見(jiàn)[56]。典型病例表現(xiàn)為特征性間歇發(fā)作的睡眠后血紅蛋白尿。流式細(xì)胞儀是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)。

推薦意見(jiàn)11 血小板減少時(shí)需對(duì)血小板功能進(jìn)行評(píng)估。

血小板數(shù)量是影響血小板功能的直接因素，但因致病因素和病程階段的不同，再加上部分患者正在接受抗血小板藥物治療[57-58]，導(dǎo)致重癥患者血小板功能與血小板計(jì)數(shù)并不完全平行[59]。部分中藥成分或食物也對(duì)血小板功能具有抑制作用，如銀杏、大蒜、姜、當(dāng)歸、白菊、人參、山楂、姜黃、穿心蓮、山茱萸 等[60]。膿毒癥初期血小板的黏附、聚集能力明顯增強(qiáng)，即便出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，膿毒癥患者的血小板仍可表現(xiàn)為功能亢進(jìn)[60]，隨著血小板過(guò)度消耗，隨后出現(xiàn)血小板聚集功能下降[61-63]。創(chuàng)傷患者尤其是合并顱腦外傷時(shí)，即便血小板計(jì)數(shù)尚處于正常范圍，也會(huì)出現(xiàn)血小板聚集功能減弱[64-66]。長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的創(chuàng)傷患者更會(huì)因?yàn)檠“骞δ苷系K導(dǎo)致預(yù)后不良[67-68]。急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者合并血小板減少時(shí)，其血小板聚集和活化功能檢測(cè)結(jié)果比血小板計(jì)數(shù)能更好地預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)生出血[69]。因此，血小板減少時(shí)要對(duì)血小板功能進(jìn)行評(píng)估。

傳統(tǒng)的血小板功能實(shí)驗(yàn)是指對(duì)血小板在止血過(guò)程中發(fā)揮的黏附、聚集、釋放能力的檢測(cè)[70-71]?；陴椓υ淼臋z驗(yàn)設(shè)備(血栓彈力圖儀和凝血與血小板功能分析儀)均可全面反映凝血因子、纖維蛋白原和血小板的整體功能，并用于指導(dǎo)血小板替代治療或抗血小板藥物治療(表3)[72-73]。血栓彈力圖、凝血與血小板功能分析儀等黏彈力檢測(cè)實(shí)驗(yàn)可反映血小板在血液凝固過(guò)程中的貢獻(xiàn)，因原理不同與傳統(tǒng)血小板功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能相互解釋[74-75]。與血栓彈力圖儀相比，應(yīng)用凝血與血小板功能分析儀評(píng)價(jià)血小板功能時(shí)受纖維蛋白原的干擾小，準(zhǔn)確度更高[76-77]。光學(xué)比濁法(light transmission aggregometry，LTA)、血小板功能分析儀(platelet function analyser-100，PFA-100)易受血小板計(jì)數(shù)減少的影響(<100×109/L時(shí))，故對(duì)血小板減少患者進(jìn)行血小板功能監(jiān)測(cè)時(shí)不作為常規(guī)推薦[78]。

表3 適合血小板減少患者的血小板功能試驗(yàn)Tab.3 Platelet function test for patients with thrombocytopenia

4 治 療

推薦意見(jiàn)12 盡早去除或控制引起血小板減少的誘因是治療的前提。

血小板減少的誘因很多，要治療血小板減少必須先盡快去除或控制血小板減少的誘發(fā)因素。停用引起血小板減少的藥物本身就是DITP的一線治療措施[79]。治療膿毒癥相關(guān)的血小板減少，就必須先有效控制感染[80]。治療活動(dòng)性出血引起血小板減少，就必須先有效止血[81]。治療免疫性疾病引起的血小板減少，就必須有效控制過(guò)度的免疫反應(yīng)[82]。正在接受ECLS的患者出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，避免血小板過(guò)度損耗[83]。

4.1 藥物治療

推薦意見(jiàn)13 維生素B12和葉酸可治療維生素B12和葉酸不足導(dǎo)致的血小板減少。

維生素B12和葉酸是細(xì)胞合成脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)過(guò)程中的重要輔酶，危重患者因需要量增加可出現(xiàn)維生素B12和葉酸含量的相對(duì)不足，并引起血小板減少、巨幼細(xì)胞性貧血和高同型半胱氨酸血癥[84]。已有研究證實(shí)，維生素B12或葉酸缺乏與患者的疾病危重程度相關(guān)[85]。進(jìn)行RRT治療時(shí)也會(huì)發(fā)生葉酸缺乏[86]。Thiolliere等[14]報(bào)道ICU中的重癥患者骨髓活檢多見(jiàn)葉酸與維生素B12缺乏樣改變。臨床表現(xiàn)方面維生素B12缺乏可伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而以葉酸缺乏為主時(shí)可見(jiàn)惡性貧血和精神異常。血常規(guī)可顯示三系細(xì)胞減少，骨髓穿刺結(jié)果呈骨髓增生象。一旦明確診斷，及時(shí)補(bǔ)充維生素B12和葉酸可緩解癥狀。

推薦意見(jiàn)14 促血小板生成藥物可用于治療骨髓抑制性血小板減少。

血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是血小板生成素受體激動(dòng)劑，能夠促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞分裂形成血小板釋放入血，主要用于化療后的血小板減少、ITP、AA和肝炎相關(guān)的血小板減少[87-91]。有研究報(bào)道膿毒癥性血小板減少患者應(yīng)用TPO治療可提升血小板計(jì)數(shù)并減少血小板輸注[92]，但也有研究顯示阻斷血小板生成素可以減輕膿毒癥時(shí)的器官功能損害[93]，因此膿毒癥時(shí)使用TPO是否能夠改善預(yù)后尚無(wú)定論。

白介素-11 (interleukin-11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和間葉細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可與細(xì)胞表面的特異性受體IL-11Rα結(jié)合，刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)血小板生成[94-95]。IL-11已被批準(zhǔn)用于治療化療相關(guān)的血小板減少、白血病、AA和ITP[8,96-98]。

推薦意見(jiàn)15 血小板減少同時(shí)處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時(shí)，需要進(jìn)行抗凝治療。

血栓前狀態(tài)是血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的病理狀態(tài)，其形成的具體機(jī)制有內(nèi)皮細(xì)胞受損、血小板和凝血因子含量增加或活性增高、抗凝物質(zhì)和纖溶成分含量減少或活性減弱、血流減慢等。血小板減少如合并血栓前狀態(tài)，為了預(yù)防血栓形成需要進(jìn)行抗凝治療?；颊呙庖吖δ墚惓；虬l(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)可導(dǎo)致多處血栓形成并引起血小板消耗性減少，同樣需要進(jìn)行抗凝治療。常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、阿加曲班和比伐蘆定，藥物的具體選擇需根據(jù)疾病本身的機(jī)制和特點(diǎn)而定[99]?；顒?dòng)性出血是抗凝治療的禁忌證。

APS時(shí)如出現(xiàn)反復(fù)雙下肢深靜脈血栓、肺栓塞、抗體滴度持續(xù)高且時(shí)間長(zhǎng)或合并高凝狀態(tài)可進(jìn)行抗凝治療。針對(duì)反復(fù)靜脈血栓，可選擇普通肝素或低分子肝素(抗FⅩa 0.3～0.7 U/ml)抗凝，與華法令重疊3～5 d后單用華法令維持，PT-INR 達(dá)2.5，維持時(shí)間12個(gè)月。對(duì)于反復(fù)發(fā)生動(dòng)脈血栓的患者，可選擇華法令治療，PT-INR 達(dá)3.0，維持時(shí)間12個(gè)月[100-101]。

對(duì)于高度可疑或確診的HIT患者，應(yīng)停用一切肝素類藥物，并改用非肝素類抗凝藥，如阿加曲班或比伐蘆定[31,51]。阿加曲班在肝臟代謝，可以導(dǎo)致TT顯著延長(zhǎng)。推薦阿加曲班起始劑量0.2～0.5 μg/(kg.min)靜脈滴注，合并肝衰竭者尤須注意使用劑量。比伐蘆定的有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，作用短暫(半衰期25～30 min)而可逆，起始劑量為0.05 mg/(kg.h)?？鼓委熌繕?biāo)為APTT達(dá)到基線的1.5～3.0倍，不超過(guò)100 s。調(diào)整劑量后每4 h監(jiān)測(cè)1次APTT，連續(xù)2次結(jié)果達(dá)標(biāo)后可每日監(jiān)測(cè)1次[102]。病情穩(wěn)定后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L或恢復(fù)至基線水平，可過(guò)渡為口服藥物抗凝。如使用華法令，必須重疊治療5 d，待INR達(dá)標(biāo)后停用靜脈抗凝藥物。如使用新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)如利伐沙班等，可在停用靜脈抗凝藥物2 h內(nèi)口服NOAC[103]。

膿毒癥性DIC因促凝機(jī)制上調(diào)、抗凝機(jī)制受損和纖溶抑制，易出現(xiàn)廣泛的微血栓負(fù)荷導(dǎo)致多器官功能損害?？鼓委熌軌虮Ｗo(hù)血管內(nèi)皮，減少血小板和凝血物質(zhì)消耗，減輕血栓負(fù)荷，保護(hù)器官功能[104]。已有研究認(rèn)為，肝素類抗凝藥物能降低膿毒癥的病死率[105-106]。具體應(yīng)用時(shí)機(jī)為：膿毒癥患者出現(xiàn)血小板持續(xù)下降、凝血時(shí)間持續(xù)延長(zhǎng)，且出現(xiàn)微血栓栓塞導(dǎo)致的器官功能障礙時(shí)；DIC高凝期誘發(fā)血栓事件需要進(jìn)行抗凝治療時(shí)[107]。如患者處于顯著低凝狀態(tài)且出血風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)在補(bǔ)充凝血底物的前提下進(jìn)行抗凝治療[108]。已有的RCT研究提示基因重組的活化蛋白C、組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)對(duì)膿毒癥預(yù)后無(wú)改善作用[109-111]。

熱射病時(shí)因機(jī)體核心溫度顯著升高導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，全面激活凝血系統(tǒng)，引起血小板快速消耗乃至形成DIC。熱射病性DIC同樣需要在補(bǔ)充凝血底物的前提下進(jìn)行抗凝治療?？鼓幬锸走x普通肝素[112]。

推薦意見(jiàn)16 血小板減少同時(shí)處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時(shí)，應(yīng)在全面評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下謹(jǐn)慎進(jìn)行抗血小板治療。

血小板減少時(shí)，血小板聚集功能代償性增高可導(dǎo)致形成血小板性血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高[113]。已有研究顯示，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者發(fā)生血小板減少者可達(dá)71.5%，血小板計(jì)數(shù)每下降30×109/L，術(shù)后2 d后出現(xiàn)遲發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)提高12%[114]。但血小板減少時(shí)應(yīng)如何進(jìn)行抗血小板治療尚無(wú)明確規(guī)范。如Myles等[115]發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前是否停用阿司匹林對(duì)術(shù)后出血或血栓的發(fā)生并無(wú)影響；但Saw等[116]認(rèn)為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林能夠減少移植血管的栓塞并發(fā)癥。因此，準(zhǔn)確評(píng)估血小板減少患者的血小板功能和凝血狀態(tài)，是決定抗血小板治療方案的前提。如血小板減少同時(shí)存在血栓高風(fēng)險(xiǎn)，可考慮啟動(dòng)抗血小板治療[117]。在開(kāi)始進(jìn)行抗血小板治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)抗血小板藥物反應(yīng)性以評(píng)估療效和出血風(fēng)險(xiǎn)。

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者出現(xiàn)血小板減少的比例可達(dá)13%，尤其以老年患者合并糖尿病或心、腎功能不全者多見(jiàn)[118]。ACS患者合并血小板減少時(shí)進(jìn)行抗血小板治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用抗血小板藥物治療時(shí)須注意：避免同時(shí)使用非甾體抗炎藥物或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；使用阿司匹林應(yīng)從低劑量開(kāi)始；對(duì)已經(jīng)接受長(zhǎng)期抗凝治療的患者避免三聯(lián)抗血小板治療；聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療；盡量選擇藥物涂層支架[119]。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)在(50～100)×109/L且無(wú)活動(dòng)性出血時(shí)，如已行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療者，術(shù)后可采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療1個(gè)月，隨后改為氯吡格雷單藥抗血小板治療；如未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，可給予氯吡格雷單藥抗血小板治療。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L或存在活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)停止所有抗血小板藥物并避免進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。

推薦意見(jiàn)17 血小板減少合并纖溶亢進(jìn)時(shí)需要進(jìn)行抗纖溶治療。

創(chuàng)傷性出血、嚴(yán)重肝病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、蛇咬傷等導(dǎo)致的血小板減少常合并纖溶亢進(jìn)狀態(tài)[120]。 嚴(yán)重創(chuàng)傷出血可導(dǎo)致血小板減少，同時(shí)由于蛋白C大量釋放抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)活性，導(dǎo)致組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)活性相對(duì)增強(qiáng)形成纖溶亢進(jìn)，此時(shí)需要進(jìn)行抗纖溶治療。治療方案為嚴(yán)重創(chuàng)傷發(fā)生后如有大出血傾向，應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸1 g靜脈注射，維持10 min，隨后8 h內(nèi)1 g靜脈滴注[121-122]。VWD患者伴有血小板減少時(shí)如出現(xiàn)口腔黏膜出血或月經(jīng)出血過(guò)多，也可采用抗纖溶治療作為輔助治療措施[123-124]。

推薦意見(jiàn)18 去氨加壓素能改善接受抗血小板藥物治療患者的血小板功能。

1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(1-de-amino-8-D-arginine vasopressin，DDAVP)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF和Ⅷ因子，促進(jìn)血小板膜糖蛋白表達(dá)，增強(qiáng)血小板黏附和聚集能力，是目前治療VWD出血的首選藥物[125-127]。已有臨床研究顯示DDAVP能夠改善尿毒癥患者手術(shù)后血小板功能并縮短出血時(shí)間[128]，改善接受阿司匹林和(或)氯吡格雷治療患者的血小板聚集功能[129-131]，減少接受阿司匹林治療的心臟外科患者的術(shù)后出血[132-133]， 且罕有心腦血管血栓并發(fā)癥[134]。正在服用抗血小板藥物的患者發(fā)生顱內(nèi)出血時(shí)，或VWD患者遭遇創(chuàng)傷時(shí)，均可使用DDAVP 0.4 μg/kg泵注，泵注時(shí)間至少30 min[135-136]。

推薦意見(jiàn)19 糖皮質(zhì)激素能減少血小板破壞，可用于治療免疫性血小板減少。

糖皮質(zhì)激素能夠抑制自身抗體IgG的生成，穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，減少血小板和紅細(xì)胞的破壞，刺激骨髓造血，是ITP的一線治療藥物，也是TTP、CAPS等疾病的主要治療手段[137-139]。

糖皮質(zhì)激素治療不同原因?qū)е碌难“鍦p少采用的方案有所不同。使用糖皮質(zhì)激素治療ITP通常推薦口服給藥，可使用潑尼松1 mg/(kg·d)，穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5～10 mg/d維持3～6個(gè)月。如減量過(guò)程中血小板降低則以最小維持量持續(xù)治療。若潑尼松治療4周后無(wú)反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用。也可選擇地塞米松口服，40 mg/d，持續(xù)4 d，無(wú)效者2周后重復(fù)1次[89,140]。

對(duì)于TTP，已證實(shí)大劑量糖皮質(zhì)激素[甲潑尼龍10 mg/(kg.d)]的療效優(yōu)于低劑量[甲潑尼龍1 mg/(kg.d)]， 因此推薦在血漿置換后立即給予甲潑尼龍1 g/d(靜脈滴注維持2 h以上)，并維持3 d[141]。激素減量方案尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通常根據(jù)復(fù)查的血小板計(jì)數(shù)和ADAMTS-13水平?jīng)Q定。無(wú)特殊情況可過(guò)渡為潑尼松1 mg/(kg·d)，緩解后減量[142]。地塞米松40 mg/d持續(xù)4 d這一方案可用于治療復(fù)發(fā)性或難治性ITP，也可作為一線治療的替代方案[143]。大劑量地塞米松提高血小板計(jì)數(shù)可能耗時(shí)更短，但總體療效是否優(yōu)于甲潑尼龍尚無(wú)定論[144]。盡管缺乏循證依據(jù)，大劑量糖皮質(zhì)激素同樣被推薦用于CAPS的治療[145]。膿毒癥休克患者常合并血小板減少，如經(jīng)過(guò)充分液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療仍不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可靜脈注射氫化可的松200 mg/d[146]。

推薦意見(jiàn)20 人丙種球蛋白和單克隆抗體是免疫性血小板減少的主要治療藥物。

人丙種球蛋白于1981年就被作為ITP的一線治療手段，對(duì)70%～80%的ITP有效。丙種球蛋白可競(jìng)爭(zhēng)性抑制抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞的結(jié)合，阻斷活化的Fcγ受體(FcγRs)，上調(diào)抑制性受體FcγRIIb，抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，中和病理性自身抗體和致病性細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫平衡的作用[147]。人丙種球蛋白常用劑量可選擇400 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d；或者1 g/(kg·d)，使用1～2 d。人丙種球蛋白治療ITP的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，通常為24～48 h，故常用于ITP合并大出血時(shí)、ITP需緊急侵入性手術(shù)準(zhǔn)備時(shí)和難治性ITP[148]。

人丙種球蛋白與血漿置換聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是治療難治性TTP和CAPS的有力措施[149-150]。DITP或PTP出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少(血小板計(jì)數(shù)<5×109/L)或發(fā)生危及生命的出血時(shí)，也可使用人丙種球蛋白治療[151]。對(duì)常規(guī)抗凝治療效果不明顯的HIT，大劑量丙種球蛋白可能有效[146,152-153]。但是，人丙種球蛋白目前并未被推薦用于治療膿毒癥休克伴發(fā)的血小板減少[154]。

利妥昔單抗(rituximab)是一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，能夠清除血液、淋巴結(jié)和骨髓中的B淋巴細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)劑量為375 mg/m2，每周1次，共4次；亦可采用利妥昔單抗100 mg，每周1次，共4次，同樣有效，但起效時(shí)間略長(zhǎng)[89]。利妥昔單抗可用于重癥或復(fù)發(fā)性TTP的一線治療和ITP的二線治療?？ㄆ召愔閱慰?caplacizumab)是一種強(qiáng)效選擇性雙價(jià)抗vWF納米抗體，在歐洲已被批準(zhǔn)用于獲得性TTP的治療。它能阻斷超大vWF多聚體(ULvWF)與血小板的相互作用，可作為重癥TTP的一線治療藥物[142]。

推薦意見(jiàn)21 常規(guī)治療無(wú)效的免疫性血小板減少可選擇免疫抑制劑治療。

針對(duì)大多數(shù)免疫相關(guān)的血小板減少，免疫抑制劑可作為二線治療方案用于常規(guī)治療無(wú)效的APS、AIHA、ITP、TTP等[28,89,142,155]。對(duì)于以三系細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的免疫性疾病(如HLH)，免疫抑制劑也可作為一線治療方案[156]。常用的免疫抑制劑包括長(zhǎng)春新堿(VCR)、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、氯喹、硫唑嘌呤、雷公藤總甙、達(dá)那唑等。因?yàn)槊庖咭种苿┎涣挤磻?yīng)大，目前多在常規(guī)治療無(wú)效時(shí)采用，治療方案也需個(gè)體化制定。免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可減少糖皮質(zhì)激素的用量。

4.2 替代治療

推薦意見(jiàn)22 血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加或已經(jīng)出血時(shí)可進(jìn)行血小板輸注。

我國(guó)臨床實(shí)踐中常用的血小板制劑有3種。從200 ml全血中分離制備的血小板為1單位濃縮血小板，其濃度及純度高，血小板含量≥2.0×1010個(gè)，一般需多袋聯(lián)合使用。兩袋及兩袋以上的濃縮血小板匯集在同一血袋內(nèi)的血小板制劑為混合濃縮血小板，血小板含量≥2.0×1010×混合單位數(shù)。采用血細(xì)胞分離機(jī)從單個(gè)獻(xiàn)血者循環(huán)血液中采集得到的血小板為單采血小板，也叫機(jī)采血小板，其純度高，1個(gè)單位單采血小板含量≥2.5×1011個(gè)。與濃縮血小板相比，單采血小板可降低同種免疫反應(yīng)的發(fā)生率[157]。

血小板輸注可用于防止和治療血小板減少或血小板功能缺損患者的出血，通常分為兩種類型：預(yù)防性輸注(血小板低或功能障礙，但無(wú)出血)和治療性輸注(血小板數(shù)低或功能障礙，有出血表現(xiàn))[158]。如果不發(fā)生致命性出血，PTP、TTP、HUS和HIT患者禁止預(yù)防性輸注血小板[32]。啟動(dòng)血小板輸注治療前應(yīng)對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)、血小板計(jì)數(shù)和功能、即將接受的侵入性治療等情況進(jìn)行評(píng)估[159]。

病情穩(wěn)定的非出血患者推薦PLT≤10×109/L時(shí)進(jìn)行輸注；病情不穩(wěn)定(如伴有發(fā)熱或感染等)的非出血患者推薦PLT＜20×109/L時(shí)進(jìn)行輸注。對(duì)于擬行中心靜脈導(dǎo)管置入術(shù)、侵入性操作和手術(shù)的患者，推薦PLT＜20×109/L時(shí)進(jìn)行輸注。正在進(jìn)行ECLS治療、擇期診斷性腰椎穿刺和非神經(jīng)軸索手術(shù)的患者，推薦PLT＜50×109/L時(shí)進(jìn)行輸注。擬行椎管內(nèi)麻醉的患者，推薦PLT≤80×109/L時(shí)開(kāi)始輸注。擬行神經(jīng)外科或眼科手術(shù)的患者，推薦PLT≤100×109/L時(shí)進(jìn)行輸注。對(duì)于活動(dòng)性出血患者，應(yīng)維持血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。 心胸外科手術(shù)患者凝血指標(biāo)異常并伴隨大量微血管出血時(shí)，推薦PLT＜100×109/L時(shí)開(kāi)始輸注[158]。

血小板輸注劑量應(yīng)遵循個(gè)體化輸血原則，根據(jù)患者體重、脾功能、其他消耗因素綜合考慮，一般一次輸注1個(gè)單采劑量或相當(dāng)劑量的濃縮血小板，致命的嚴(yán)重出血可以≥2個(gè)單采劑量。輸注后根據(jù)效果評(píng)估及時(shí)調(diào)整，以達(dá)到預(yù)期效果的最低劑量輸注及維持為原則。輸注1個(gè)單位血小板，理論上可使成人(70 kg)的血小板升高(4～8)×109/L。

正在接受抗血小板治療的患者因出血導(dǎo)致血小板減少后，其病死率、出血量和手術(shù)率都明顯上升[160-161]。 接受抗血小板治療的患者發(fā)生血小板功能障礙時(shí)，其預(yù)后與接受的抗血小板藥物有關(guān)。研究顯示，正在接受阿司匹林治療的患者發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷甚至腦外傷時(shí)，病死率不會(huì)增高但輸血量明顯增加[162]。正在接受氯吡格雷治療的患者發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷，其病死率會(huì)明顯增高[163-164]。因此，接受抗血小板藥物治療的患者如果出現(xiàn)持續(xù)出血并發(fā)生血小板功能障礙甚至血小板減少，建議輸注血小板[165]。接受抗血小板藥物治療的患者如果因?yàn)槟X出血需要接受手術(shù)治療，建議輸注血小板[166]。接受抗血小板藥物治療的患者發(fā)生腦出血但不需要手術(shù)治療時(shí)，無(wú)須輸注血小板[167-168]。應(yīng)用血小板計(jì)數(shù)作為血小板輸注的啟動(dòng)指征并未顯示能改善危重患者的預(yù)后[169-170]。針對(duì)重癥血小板減少患者應(yīng)用血小板功能指標(biāo)指導(dǎo)血小板輸注對(duì)危重患者的結(jié)局可能有益[171-173]。

推薦意見(jiàn)23 輸血時(shí)應(yīng)首選ABO/RhD相容性血小板。

血小板輸注時(shí)ABO血型的選擇：血小板輸注應(yīng)首選ABO同型；如出血危及生命且無(wú)同型血小板，可考慮ABO不同型的輸注，即次選相容性輸注[174]。輸注ABO次要不相容血小板(獻(xiàn)血者血漿含有針對(duì)受血者紅細(xì)胞及血小板ABH抗原的抗體)和ABO主要不相容血小板(受血者血漿中含有針對(duì)獻(xiàn)血者紅細(xì)胞及血小板ABH抗原的抗體)存在發(fā)生溶血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。通常成人患者能夠稀釋或中和輸入血漿中的不相容抗體，絕大多數(shù)表現(xiàn)為直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，而無(wú)溶血表現(xiàn)[175]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)ABO不相容對(duì)輸注效果并無(wú)顯著影響，因此，有學(xué)者建議對(duì)無(wú)須長(zhǎng)期輸注血小板的患者，尤其是手術(shù)患者，可以不考慮ABO不相容對(duì)血小板輸注效果的影響[176]。

血小板輸注時(shí)RhD血型的選擇：D抗原是Rh血型系統(tǒng)中免疫原性最強(qiáng)的抗原。根據(jù)紅細(xì)胞是否存在D抗原，可將Rh血型分為“Rh陽(yáng)性”和“Rh陰性”兩類。盡管血小板表面無(wú)D抗原，但血小板制品中含有一定量的紅細(xì)胞(1個(gè)治療量單采血小板中含有紅細(xì)胞不到1 ml，濃縮血小板紅細(xì)胞含量更多一些)，仍可使患者致敏，從而給RhD陰性患者以后的輸血安全或女性患者以后的妊娠帶來(lái)新生兒溶血病風(fēng)險(xiǎn)。因此RhD陰性患者盡可能輸RhD陰性血小板，但在緊急情況下，可輸RhD不相容血小板[174]。若RhD陽(yáng)性血小板輸注給可能懷孕的RhD陰性婦女，推薦使用抗D抗體[158]。

推薦意見(jiàn)24 血小板輸注后應(yīng)進(jìn)行輸注效率評(píng)價(jià)。

血小板輸注無(wú)效(platelet refractoriness，PTR)是指患者在連續(xù)2次接受足夠劑量的血小板輸注后，血小板計(jì)數(shù)未見(jiàn)明顯增高甚至反而下降，臨床出血表現(xiàn)無(wú)改善[177]。PTR的原因可分為非免疫性和免疫性因素兩類。非免疫性PTR常見(jiàn)于創(chuàng)傷性凝血病、脾大、DIC等疾病和輸注不當(dāng)引起的血小板過(guò)度消耗。輸注血小板時(shí)須注意：輸注前要輕搖血袋混勻，以患者可耐受的最快速度輸入；未能及時(shí)輸注的血小板不能放冰箱，可在室溫短暫放置，最好置于血小板震蕩箱保存。同種免疫性PTR是最常見(jiàn)的免疫性因素導(dǎo)致的PTR，是指骨髓功能喪失引起血小板減少的患者在無(wú)明顯非免疫因素的情況下，連續(xù)2次輸注ABO完全相合的血小板，其血小板計(jì)數(shù)在10 min 到1 h內(nèi)的增加量<5×109/L[178]。同種免疫性PTR產(chǎn)生的機(jī)制是反復(fù)輸注血小板的患者體內(nèi)產(chǎn)生血小板抗體，可與再次輸入的血小板發(fā)生免疫反應(yīng)，破壞輸入的血小板，導(dǎo)致PTR[179]。A、B抗原，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗體和人類血小板特異性抗原(human platelet antigen，HPA)都是產(chǎn)生免疫性PTR最常見(jiàn)的原因，因此，PTR患者應(yīng)盡量輸注ABO、HLA或HPA相合的血小板[180-181]。

4.3 血漿置換

推薦意見(jiàn)25 血漿置換可清除異常免疫抗體，減少血小板破壞。

血漿置換對(duì)異常免疫抗體引起的血小板破壞療效好，推薦用于TTP、CAPS、難治性ITP、不典型HUS、HELLP綜合征、PSP等的治療。由志賀毒素介導(dǎo)但無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的經(jīng)典型HUS和肺炎鏈球菌介導(dǎo)的HUS不建議進(jìn)行血漿置換[182-183]。

血漿置換可分為常規(guī)治療和強(qiáng)化治療。以TTP為例，常規(guī)治療推薦按照每次40～60 ml/kg體重血漿置換量，每日不超過(guò)2次，直至患者癥狀緩解、LDH正常、血小板計(jì)數(shù)升高或正常[184]。如經(jīng)過(guò)每日血漿置換治療7 d后LDH仍然升高或血小板持續(xù)減少，則為難治性TTP，須采用強(qiáng)化血漿置換(每日2次)并聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療[142,185-186]。

正在接受ECMO治療的患者在肝素抗凝時(shí)出現(xiàn)HIT，或已有明顯血栓形成、需要快速清除大量抗PF4-肝素結(jié)合抗體時(shí)，也可進(jìn)行血漿置換治療[187-188]。已有多項(xiàng)研究顯示，血漿置換對(duì)HIT治療有效[189]。

膿毒癥休克時(shí)血小板減少的發(fā)生率可超過(guò)50%，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[190-191]。已有研究證實(shí)，膿毒癥休克尤其是需要使用大劑量血管活性藥物維持血流動(dòng)力學(xué)的患者早期進(jìn)行血漿置換，可以減少血管活性藥物的劑量，清除炎性因子，減輕毛細(xì)血管滲漏和血小板的消耗[192-194]。

4.4 手術(shù)治療

推薦意見(jiàn)26 應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎應(yīng)用脾切除術(shù)治療血小板減少。

脾切除術(shù)可去除產(chǎn)生自身抗體和血小板、紅細(xì)胞破壞的主要場(chǎng)所，可用于常規(guī)治療無(wú)效的免疫抗體機(jī)制介導(dǎo)的血小板減少，如難治性ITP、TTP和AIHA[89,142,195]。脾切除術(shù)的時(shí)機(jī)選擇常為：規(guī)范使用激素治療無(wú)效且病程大于6個(gè)月；激素治療有效但需大劑量激素維持；具有使用糖皮質(zhì)激素禁忌證[89]。手術(shù)治療的主要并發(fā)癥是出血和繼發(fā)感染。采用腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是減少并發(fā)癥的有效方法[196]。

5 預(yù) 防

推薦意見(jiàn)27 進(jìn)行ECLS時(shí)需要積極控制導(dǎo)致血小板減少的影響因素。

ECLS是指體內(nèi)臟器功能障礙危及生命時(shí)，在體外使用設(shè)備部分或完全替代臟器功能以維持患者生命。廣義的ECLS包括支持心肺功能的ECMO、支持腎功能的RRT和支持肝功能的ALSS等[197]。

ECLS時(shí)血液需要經(jīng)過(guò)體外循環(huán)管路，血液與管路材料接觸可激活外源性凝血途徑啟動(dòng)凝血，造成血小板和凝血因子的額外損耗[198]。預(yù)防管路凝血的抗凝藥物也會(huì)影響患者的凝血狀態(tài)，增加出血導(dǎo)致血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)或者誘發(fā)HIT[199]。Guru等[200]報(bào)道擬行CRRT治療的危重患者有65%存在血小板減少，在CRRT治療過(guò)程中又有20%的患者發(fā)生血小板減少。使用肝素抗凝進(jìn)行CRRT的患者比僅用肝素抗凝治療但未行CRRT的患者的血小板下降更明顯，多數(shù)應(yīng)用4T評(píng)分都提示達(dá)到HIT的診斷要求，但實(shí)際上抗體明顯陽(yáng)性的比例不高[201]。Choi等[202]報(bào)道接受ECMO治療的患者發(fā)生血小板減少的比例高達(dá)83%，VA-ECMO比VV-ECMO更容易出現(xiàn)血小板減少，其原因與膜氧合器引起vWF聚集形成血栓導(dǎo)致血小板消耗有關(guān)[203]。ECMO治療持續(xù)時(shí)間與血小板減少無(wú)明顯相關(guān)[204]。ECMO治療時(shí)HIT的發(fā)生率可達(dá)20%左右。多數(shù)患者接受ECMO治療時(shí)的PF4抗體可呈陽(yáng)性。當(dāng)ECMO管路頻繁出現(xiàn)異常、血小板進(jìn)行性下降、PF4特異性IgG抗體呈較高水平時(shí)需考慮HIT的診斷[205]。因此，進(jìn)行ECLS時(shí)需要全面評(píng)估患者的凝血功能，恰當(dāng)選擇抗凝方案，盡量控制導(dǎo)致血小板減少的影響因素。如在ECLS治療過(guò)程中出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)積極尋找血小板減少的原因，必要時(shí)可停止抗凝治療[83,206]。

編寫組成員：

顧問(wèn)：林洪遠(yuǎn)、宋青、王成彬

編委會(huì)成員(按姓氏拼音排序)：崔云亮、范晨芳、高燕、康紅軍、李鋒、李福祥、李維勤、林兆奮、劉樹元、馬林浩、寧波、潘志國(guó)、宋景春、宋振舉、童智慧、王崗、王小中、王學(xué)鋒、文愛(ài)清、吳俊、熊曉然、續(xù)薇、楊理坤、楊榮利、張偉、張西京、周飛虎、周新、朱峰、朱宏泉

秘書：林青偉、鐘林翠、曾慶波、鄧星平