相曉偉

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 連云港222047）

氯胺酮是苯環(huán)利定類藥物，于1962 年由Stevens 合成，1965年由Corssen 和Domino 首次在人體應用，1970 年投入臨床，至今仍在臨床中廣泛應用[1]。

氯胺酮是由S 和R 異構體組成的消旋混合物，2000 年科學家意外發(fā)現(xiàn)氯胺酮可在2 小時內(nèi)發(fā)揮抗抑郁尤其是重度抑郁和遏制自殺意念的作用，成為近60 年來抗抑郁領域最為突破性的發(fā)現(xiàn)，在此之前所有抗抑郁藥都需要治療數(shù)周之后方能起效。科學界對于氯胺酮作用機制的探究一直如火如荼地在進行，不斷有新的機理被發(fā)現(xiàn)，包括代謝產(chǎn)物在內(nèi)的一系列結構或機制相似的化合物陸續(xù)進入藥物篩選序列；2019 年3 月5 日S 氯胺酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑郁藥在美國獲批上市。R 氯胺酮在動物試驗中證實起效速度不亞于S 氯胺酮，并且其特定代謝產(chǎn)物（2S，6S；2R，6R）-HNK 還可持續(xù)發(fā)揮抗抑郁作用，動物和人體試驗中R 異構體表現(xiàn)出比S 異構體更輕的精神癥狀和成癮潛力，有望克服氯胺酮使用的最大顧慮——擬精神病癥狀，因此極具開發(fā)潛力。目前恒瑞在國內(nèi)申報的R 氯胺酮鼻噴劑（受理號CXHL1900090）用于難治性抑郁癥的治療。

R 氯胺酮在抗抑郁領域具有不同于S 氯胺酮的作用機制和優(yōu)勢，可以與S 氯胺酮一道填補快速起效抗抑郁治療領域的巨大空白。下文以R 氯胺酮為核心從藥學、有效性、安全性等各方面展開綜述。

1 原料藥制備

Janssen 公司在其申請的專利CN107750245A 中涉及(R)-氯胺酮的拆分方法：將外消旋氯胺酮與（R）- 樟腦磺酸在水環(huán)境下反應，得到R- 氯胺酮的（R）- 樟腦磺酸鹽的一水合物；之后與無機堿反應，得到呈游離堿的R- 氯胺酮；R- 氯胺酮游離堿與HCl 反應，得到R 氯胺酮鹽酸鹽[2]。該法于水環(huán)境中反應，污染小，適用于大規(guī)?；蛏虡I(yè)制造。

2 非臨床研究

藥理學：

（1）抗抑郁。

在地塞米松暴露致抑郁小鼠模型中，R 氯胺酮表現(xiàn)出比S氯胺酮更明顯和持久的抗抑郁作用[3]；在社會挫敗應激及習得性無助抑郁模型研究中R 氯胺酮也表現(xiàn)出比S 氯胺酮更持久和更安全的抗議與作用，無精神樣及成癮性等不良反應[4]；在炎癥模型中R 氯胺酮的急性抗抑郁作用沒有性別差異[5]。由于兩個異構體在嚙齒動物大腦中的藥物濃度相同，所以抗抑郁的效力的差異并不是由生物利用度的差異造成的[6，7]。Zanos P 認為S和R 氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的機制與AMPA 的早期和持續(xù)激活相關[6]。

研究發(fā)現(xiàn)R 氯胺酮與S 氯胺酮的作用通路不同，R 氯胺酮無法恢復由壓力引起的海馬內(nèi)側前額皮質(zhì)、CA3 區(qū)域或齒狀回磷酸化mTOR 水平的持續(xù)下降，而且通過腦室內(nèi)給予雷帕霉素或AZD8055 抑制mTOR 不能阻止R 氯胺酮的抗抑郁作用卻可以阻止S 氯胺酮，另一方面ERK 抑制劑SL327 只阻止了R- 氯胺酮的抗抑郁作用，該研究認為mTOR 通路在S 氯胺酮抗抑郁作用中有重要作用，而R- 氯胺酮抗抑郁作用與之無關，R 氯胺酮可降低應激誘導的小鼠前額皮質(zhì)海馬CA3 區(qū)磷酸化MEK 水平其到抗抑郁作用[8]。

Todd Gould 的報道，認為R 異構體的特定代謝產(chǎn)物（2S，6S；2R，6R）-HNK 可以發(fā)揮持續(xù)的抗抑郁作用，并且也與AMPA 通路相關[9]。

海馬結構的可塑性被認為是嚴重抑郁的中心機制之一[10]，研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平在抑郁癥患者大腦中的減少與海馬神經(jīng)再生減少有關，Yang B 等研究發(fā)現(xiàn)R- 氯胺酮可能通過前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)域的BDNF-TrkB信號轉導，影響突觸的形成來維持抗抑郁作用。

基礎研究和臨床觀察證實腸道微生物的改變與神經(jīng)和精神疾病具有重大關聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者存在腸道微生物中擬桿菌、變形菌、放線菌、腸桿菌、另枝菌明顯增加。Yang 等發(fā)現(xiàn)，慢性社交失敗壓力抑郁小鼠使用R 和S 氯胺酮后，小鼠在抑郁狀態(tài)改善的同時，δ 變形菌的含量減少，而δ 變形菌可能通過炎癥反應促成小鼠的抑郁樣表型，認為氯胺酮的抗抑郁作用與腸道菌恢復有關；此外R 氯胺酮比S 氯胺酮更能誘導丁酸單胞菌水平的升高，從而產(chǎn)生更多具有抗炎作用的丁酸鹽，從而降低抑郁癥發(fā)病機制中的炎癥性作用。

（2）麻醉。

氯胺酮脊麻機制極其復雜，主要包括阻斷位于于腰背部淺背角神經(jīng)元上的Na+、KDR通道，從而降低神經(jīng)元的興奮性發(fā)揮局麻作用。Rose Schnoebel 等人報道，氯胺酮對上述離子通道的作用強度存在立體選擇性差異，R 氯胺酮的麻醉效力只有S 氯胺酮的三分之一，S 氯胺酮在阻斷Na+通道的作用強度上比R異構體強約2.1 倍；對KDR通道的阻斷R 氯胺酮略高于S 氯胺酮。

（3）鎮(zhèn)痛。

1978 年，Ryder 等人首次報道了氯胺酮的兩個異構體在小鼠身上具有不同的鎮(zhèn)痛效應。S 異構體與NMDA 受體的PCP 位點親和力約為R 異構體的3-4 倍。

（4）支氣管擴張。

氯胺酮對支氣管平滑肌有舒張作用，其中兩種異構體可能由于對受體門控鈣離子通道的作用不同而使得R 氯胺酮在乙酰膽堿介導的ASM收縮產(chǎn)生更強的舒張作用。

（5）循環(huán)系統(tǒng)抑制。

消旋氯胺酮可興奮心血管系統(tǒng)，引起血壓升高、心律增快和心排血量增高，而R 氯胺酮卻呈現(xiàn)負性肌力作用，并伴有細胞內(nèi)鈣離子濃度降低。

消旋氯胺酮可提高腦代謝率（CMR）和腦血流（CBF），尤其是在前扣帶回和額葉皮質(zhì)、丘腦和殼核，而R 氯胺酮同時降低CBF 和CMR。

（6）其他。

精神藥物可繞過大腦本身的神經(jīng)遞質(zhì)而直接刺激腦內(nèi)的受體，引起多巴胺釋放和受體的脫敏，達到比自然釋放更加強烈的獎賞效果，從而開始濫用、成癮和戒斷的惡性循環(huán)。通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術研究表明亞麻醉劑量S 氯胺酮可促進猴大腦紋狀體多巴胺釋放，并伴隨有29%的D2/3 受體可用性降低，而R 氯胺酮則無影響，預示著R 氯胺酮在此方面具有比S 氯胺酮更高的安全性。

3 臨床研究

3.1 藥代動力學

R 氯胺酮的清除率和分布容積小于S 氯胺酮，R 氯胺酮經(jīng)細胞色素P450 酶CYP2B6 和CYP3A4 代謝為R 去甲氯胺酮，CYP2B6 和CYP2C9 等也有少量參與，后續(xù)代謝產(chǎn)物發(fā)生葡萄糖醛酸化。

3.2 有效性

多項小鼠抗抑郁藥物療效測試中顯示R 氯胺酮的效力比S氯胺酮更強，量效差異高達30 倍。R 氯胺酮與NMDA 受體親和力相比S 氯胺酮低，產(chǎn)生的由NMDA 受體介導的擬精神病樣反應也更少，也不會導致前額皮質(zhì)中PV 免疫反應的喪失，因此將有潛力成為比S 氯胺酮更安全的快速起效抗抑郁藥，但目前缺乏公開臨床試驗數(shù)據(jù)報道。

R 氯胺酮的麻醉效力只有S 氯胺酮的三分之一（所需誘導麻醉劑量分別為429±37mg 和140±21mg）。

3.3 安全性

R 氯胺酮在人體試驗中表現(xiàn)出比S 氯胺酮更高的安全性。文獻報道在聽覺、視覺和本體感覺上的改變以及幻覺經(jīng)歷是由于S- 氯胺酮造成，而放松的感覺與R 氯胺酮有關。特別是在等劑量條件下，R 氯胺酮與擬精神病反應無關，反而可以誘導產(chǎn)生“幸福感”，R 氯胺酮相對S 氯胺酮具有更少的迷幻效果。Mathisen 等人的給予口腔和面部疼痛患者分別采用S 和R 氯胺酮進行治療，其中使用S 氯胺酮的患者（劑量為0.45mg/kg，最大血清濃度為120ng/ml 或0.5nM）有56%的出現(xiàn)幻覺，而使用R氯胺酮的患者（劑量為1.8mg/kg，最大血清濃度為590ng/ml 或2.5nM）中僅有22%出現(xiàn)了幻覺，值得注意的是該試驗中R 氯胺酮的劑量是S 氯胺酮的4 倍。

R 氯胺酮對腦電圖的抑制作用低于S 氯胺酮。Pfenninger 等招募24 例健康受試者，分別給予三次R 氯胺酮和S 氯胺酮注射，之后進行認知功能檢測，結果表明，S 氯胺酮三次注射后出現(xiàn)認知功能損害，而R 氯胺酮沒有出現(xiàn)。

由于R 氯胺酮比S 氯胺酮晚開發(fā)，因此尚需進一步的臨床試驗探索其機制、有效性和安全性。