吳挺豐， 廖獻(xiàn)花， 鐘碧慧

中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 廣州 510000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外由酒精和其他對(duì)肝臟有明確損害致病因素所引起的，以脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征[1]。近10年間，NAFLD的患病率逐年升高，迄今為止已經(jīng)取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病[2]。2018年的一項(xiàng)全球統(tǒng)計(jì)[3]顯示，NAFLD的患病率約為25%，其中亞洲地區(qū)的患病率高達(dá)27.37%。根據(jù)既往NAFLD的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)一步對(duì)中國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、西班牙、英國(guó)和美國(guó)在內(nèi)8個(gè)國(guó)家的NAFLD未來流行趨勢(shì)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模推算，預(yù)計(jì)到2030年，全球脂肪肝人數(shù)將較前繼續(xù)增加30%，脂肪性肝炎增長(zhǎng)15%～56%[4]。NAFLD引起的終末期肝病也將倍增。NAFLD不僅表現(xiàn)為肝臟炎癥損傷，同時(shí)也導(dǎo)致2型糖尿病、心腦血管疾病、痛風(fēng)等系列嚴(yán)重疾病的發(fā)生[5]。此外，有研究[6-7]認(rèn)為，代謝性疾病反過來也促進(jìn)了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的進(jìn)展，增加了肝纖維化與肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。本文將對(duì)我國(guó)NAFLD流行概況進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步的研究調(diào)查提供理論依據(jù)。

1 NAFLD的流行情況

迄今為止，國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于NAFLD流行病學(xué)調(diào)查的全國(guó)性研究數(shù)據(jù)，但部分地區(qū)已開展了基于人口學(xué)較大樣本量的患病率調(diào)查(表1)。范建高團(tuán)隊(duì)[8]于2003年對(duì)在上海市仁濟(jì)醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)體檢的行政管理人員進(jìn)行抽樣調(diào)查，通過腹部超聲診斷NAFLD，發(fā)現(xiàn)其患病率為19.21%(611/3175)。該項(xiàng)調(diào)查是我國(guó)國(guó)內(nèi)較早開展的關(guān)于NAFLD的大樣本患病率研究，為后續(xù)的關(guān)于NAFLD的流行病學(xué)調(diào)查及研究提供了理論基礎(chǔ)，但因其并非基于人口分布開展，抽樣地點(diǎn)少且抽樣對(duì)象結(jié)構(gòu)單一固定，存在較大的選擇偏倚，并不能很好代表上海市人群的NAFLD患病情況。Zhou等[9]于2007年在廣東省進(jìn)行了基于人口分布的NAFLD流行情況的研究，通過分層整群隨機(jī)抽樣選取6個(gè)地區(qū)進(jìn)行調(diào)查，使用普通超聲作為診斷方法對(duì)4365人進(jìn)行篩查，研究結(jié)果顯示NAFLD患病率為16.5%(525/3164)，且城鎮(zhèn)人群患病率明顯高于鄉(xiāng)村人群(20.3% vs 11.1%，P<0.001)。該研究為基于人口的大樣本隨機(jī)抽樣調(diào)查，同時(shí)調(diào)研時(shí)的反饋率高，故降低了選擇偏倚及受試者偏倚，能夠較好地反映出當(dāng)時(shí)廣東省成年人群的NAFLD患病情況。同年，延華等[10]在陜西、甘肅省也開展了基于超聲篩查脂肪肝的整群抽樣調(diào)查，其抽樣對(duì)象NAFLD患病率為12.6%(189/1500)。該調(diào)查樣本量相對(duì)較少，存在一定選擇偏倚，但因其為基于人口分布的抽樣調(diào)查，仍能在一定程度上反映出我國(guó)中部?jī)?nèi)陸地區(qū)的人群NAFLD患病情況。石曉東等[11]在2007年吉林省德惠市進(jìn)行的分層整群調(diào)查，顯示抽樣人群NAFLD的患病率為15.50%(936/6043)。該調(diào)查通過選取某個(gè)人口分布和經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)與該地區(qū)相類似的城市作為研究地點(diǎn)，以此反映該地區(qū)人群疾病的流行情況。2008年成都的一項(xiàng)針對(duì)高校教職工的抽樣調(diào)查[12]中，NAFLD的患病率僅為10.3%(968/9378)，遠(yuǎn)低于前述的基于人口分布情況調(diào)查結(jié)果，考慮NAFLD的罹患與職業(yè)有關(guān)，可能是由于不同職業(yè)人群生活方式差異引起。2013年北京的一項(xiàng)調(diào)查[14]采用分層抽樣聯(lián)合超聲檢測(cè)所得的NAFLD患病率為31.0%。2013年對(duì)以上海為中心的周邊地區(qū)應(yīng)用超聲篩查NAFLD的研究[15]顯示患病率為43.3%。從上述流行病學(xué)調(diào)查研究中可見，與沿海地區(qū)的廣東省、上海市相比，位于內(nèi)陸地區(qū)的陜西、甘肅兩省及位于東北地區(qū)的吉林省NAFLD患病率較低，同時(shí)北京市NAFLD患病率也高于內(nèi)陸地區(qū)，提示NAFLD患病情況與經(jīng)濟(jì)發(fā)展相關(guān)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)、人群患病率更高。且隨著研究發(fā)表年份推移，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示NAFLD的患病率不斷增高，以上海市為例，2003年-2013年NAFLD患病率上升超過20%。Liao等[16]于2012年在廣州地區(qū)開展體檢人群超聲診斷NAFLD患病率為26%，高于既往研究[9]。而在2014年的一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)國(guó)內(nèi)NAFLD患病情況的Meta分析[17]，總結(jié)了不同地區(qū)、年份的NAFLD患病率情況，同樣發(fā)現(xiàn)全國(guó)總體的NAFLD患病率呈逐年上升的趨勢(shì)。

表1 國(guó)內(nèi)基于人口學(xué)的NAFLD的患病率調(diào)查

注：1H-MRS，質(zhì)子磁共振波譜。

根據(jù)2000年以來的流行病學(xué)研究，國(guó)內(nèi)成年人群NAFLD患病診斷篩查方式仍以超聲為主，但超聲檢查準(zhǔn)確度易受到操作者水平影響，且對(duì)輕度的脂肪肝敏感度較低。目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝穿刺活組織檢查[18-19]，但因其有創(chuàng)性及高成本，并不適用于健康人群疾病的篩查。近年來，F(xiàn)ribroScan[20]、1H-MRS等技術(shù)逐漸成熟，為NAFLD的診斷篩查提供了一種新的可能[21]。Wong等[13]于2010年在香港地區(qū)進(jìn)行的基于1H-MRS為脂肪肝診斷方法的調(diào)查中，抽樣人群NAFLD患病率為27.3% (264/922)，遠(yuǎn)高于大陸地區(qū)。一方面，這與香港地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平更為發(fā)達(dá)，居民生活習(xí)慣更接近西方社會(huì)生活習(xí)慣有關(guān)。另一方面考慮1H-MRS較普通超聲對(duì)脂肪肝診斷準(zhǔn)確度更高，能夠從人群中更加有效地檢出脂肪肝患者。但目前1H-MRS檢測(cè)費(fèi)用昂貴，開展成本高，對(duì)于一般人群而言接受度較低，并不適用于大規(guī)模的脂肪肝篩查。而FibroScan的相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。2016年，徐亮等[22]對(duì)427例不同類型肝病患者進(jìn)行FibroScan的受控衰減參數(shù)(control attenuation parameter, CAP)診斷效能研究，以肝組織學(xué)活檢為診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)以CAP為230 dB/m作為診斷界值時(shí)，受試者工作特征曲線下面積為0.803，提示FibroScan對(duì)脂肪肝檢出具有可靠性。但該研究對(duì)象為非健康人群且樣本量較少，故FibroScan作為NAFLD篩查手段的可行性，仍需要進(jìn)一步研究明確。

總體而言，國(guó)內(nèi)關(guān)于NAFLD的患病情況研究，目前仍以腹部超聲作為主要篩查手段，且缺乏大范圍大樣本量并基于人口學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查。雖然國(guó)內(nèi)人群NAFLD患病率的日益升高，但大眾對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)仍然不足，防治意識(shí)依然薄弱，因此未來有必要進(jìn)行涵蓋更大地域的系統(tǒng)的高質(zhì)量流行病學(xué)調(diào)查，以提供更詳盡、更具說服力的數(shù)據(jù)來明確NAFLD的流行現(xiàn)狀及社會(huì)負(fù)擔(dān)，更深入了解NAFLD的危害。同時(shí)，發(fā)掘新的更準(zhǔn)確、更便捷的NAFLD篩查手段也十分重要。

2 NAFLD的新發(fā)狀況

近年來，國(guó)內(nèi)對(duì)NAFLD的新發(fā)狀況已有研究報(bào)道。范建高等[23]對(duì)上海市人群研究報(bào)道的NAFLD發(fā)病情況中，觀察及隨訪5402人(4633人為男性，平均年齡37歲)共2年，期間出現(xiàn)新發(fā)NAFLD的人數(shù)為327例(6.1%)?；€BMI對(duì)NAFLD發(fā)病率有顯著的影響，BMI正常者NAFLD發(fā)病率為1.4%，超重者為6.4%，肥胖者為16.8%，嚴(yán)重肥胖者為24.5%。而在Zhou等[24]研究中，同樣基于超聲診斷，對(duì)廣東省的507人進(jìn)行為期4年的隨訪與觀察，NAFLD總發(fā)病率為36.5%(185/507)，年均發(fā)病率為9.1%。Lu等[25]報(bào)道的基于超聲診斷的8年隊(duì)列觀察在浙江省的1948例受試者中出現(xiàn)新發(fā)脂肪肝的患者共691例，總發(fā)病率為35.5%，年均發(fā)病率為4.4%。在Wong等[26]報(bào)道基于1H-MRS診斷的香港地區(qū)的565例受試者中，經(jīng)過3～5年的觀察，NAFLD總發(fā)病率為13.8%(78/565)，年均發(fā)病率為3.4%。可見，目前國(guó)內(nèi)在NAFLD發(fā)病率的調(diào)查仍主要集中在東、南部沿海地區(qū)，年均發(fā)病率差距不顯著，考慮為沿海地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況與人口生活習(xí)慣與發(fā)達(dá)國(guó)家相近，其年均發(fā)病率已與部分西方發(fā)達(dá)國(guó)家相近，需要引起重視。而我國(guó)由于經(jīng)濟(jì)持續(xù)飛速發(fā)展，城鎮(zhèn)化不斷推進(jìn)，預(yù)測(cè)NAFLD疾病負(fù)擔(dān)也將增速。因此，為了降低NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，普及對(duì)人群尤其高發(fā)區(qū)的人群進(jìn)行NAFLD的宣教和防治刻不容緩。

3 NAFLD與代謝異常疾病

NAFLD的出現(xiàn)不僅意味著患者肝臟細(xì)胞脂肪變及炎性損傷，還提示著全身代謝出現(xiàn)紊亂。過去已有研究[27]表明，NAFLD是代謝綜合征的一種表現(xiàn)形式，而本身已有代謝性疾病的患者，NAFLD患病率也常高于正常人群。2009年的一項(xiàng)研究[28]中納入了560例糖尿病患者，其中NAFLD患病率高達(dá)75.18%。該研究中的糖尿病合并NAFLD患者，其BMI、腰臀比、ALT、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均高于未合并NAFLD的糖尿病患者，且心血管疾病患病率更高。在2016年廣東省珠江醫(yī)院糖尿病患者的調(diào)查[29]中，NAFLD患病率為45.4%，而其中肥胖人群(BMI>28 kg/m2)NAFLD患病率更高。同時(shí)，血脂異常、BMI、空腹2 h血糖異常是NAFLD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在過去的關(guān)注于健康人群的NAFLD流行病學(xué)調(diào)查[11-14]中，BMI、腰臀比、甘油三酯水平及血壓均為NAFLD患病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)在存在高血壓、糖尿病、肥胖等基礎(chǔ)疾病的情況下，NAFLD患病率顯著高于無合并基礎(chǔ)疾病人群。從上述研究中可見，NAFLD并非是一種獨(dú)立的疾病，而是常常與代謝紊亂并存；且當(dāng)合并有其他基礎(chǔ)代謝疾病時(shí)，NAFLD患病率明顯高于無合并代謝疾病的情況，合并代謝性疾病越多，NAFLD患病率越高且肝臟炎性損傷越明顯。

肥胖人群(BMI>28 kg/m2)曾被認(rèn)為是NAFLD患病的高發(fā)人群，因該類人群代謝性疾病患病率及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均高于其他人群[30]，其中BMI是NAFLD患病的主要危險(xiǎn)因素。但近年來，隨著NAFLD在人群中患病率的不斷提高，非肥胖人群中(BMI≤28 kg/m2)NAFLD的患病率也隨之上升，甚至在BMI正常的人群中，NAFLD患病率也都超過20%[29]。因此，對(duì)于非肥胖人群NAFLD的患病情況，國(guó)內(nèi)也出現(xiàn)了相關(guān)研究。2009年臺(tái)灣青少年人群的研究[31]中發(fā)現(xiàn)，超重人群(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)NAFLD患病率為50.5%，血清甘油三酯、ALT水平升高和胰島素抵抗是非肥胖人群發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素。范建高等[23]于2010年發(fā)表的隊(duì)列研究中表明，年齡、BMI水平、高血壓、混合型高脂血癥是非肥胖人群基線情況NAFLD患病的危險(xiǎn)因素。該研究在對(duì)非肥胖人群的隨訪期間還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量及血清甘油三酯水平增加則是NAFLD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。而在最近的一項(xiàng)對(duì)于1509例NAFLD患者的研究[32]中發(fā)現(xiàn)，BMI<24 kg/m2及超重人群中，腹圍為NALFD患病的重要危險(xiǎn)因素，且能夠一定程度反映預(yù)測(cè)肝臟脂肪變嚴(yán)重程度。總體而言，非肥胖NAFLD的危險(xiǎn)因素與肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰圍、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰島素抵抗等，除此之外，非肥胖NALFD的危險(xiǎn)因素還包括脂代謝基因多態(tài)性、飲食習(xí)慣及體質(zhì)量的增加等。

4 NAFLD合并HBV感染

在我國(guó)，HBV感染十分常見，而隨著NAFLD患病率的升高，HBV感染者合并NAFLD的情況也越來越多見。2019年廣東的一項(xiàng)研究[33]顯示接受抗HBV治療的慢性乙型肝炎患者中NAFLD患病率為24.1%。2014年順德的一項(xiàng)納入了3212例HBV感染者的研究[34]中，17.3%的患者出現(xiàn)NAFLD。2013年臺(tái)灣的一項(xiàng)以超聲診斷NAFLD的大樣本研究[35]中，HBV感染者NAFLD的患病率顯著低于無HBV感染對(duì)照人群(38.9% vs 43.9%，P<0.001)。2012年香港地區(qū)以1H-MRS檢查診斷脂肪肝的研究[36]中，HBV感染者NAFLD患病率僅為13.5%，顯著低于非HBV感染者的患病率(28.3%)。上述研究顯示，我國(guó)近10年來各地HBV感染率及合并NAFLD的比率差異較大，有些差距甚至超過20%，提示HBV感染合并NAFLD可能受到不同地區(qū)間飲食生活及HBV感染率等情況的影響。2017年的一項(xiàng)Meta分析[37]顯示，NAFLD在HBV感染者中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于無HBV感染對(duì)照人群(總OR值 =0.71，95%可信區(qū)間：0.53～0.90)，但目前HBV感染對(duì)NAFLD發(fā)病的影響機(jī)制尚不明確。而2008年北京的一項(xiàng)以肝組織學(xué)活檢為NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究[38]中卻得出相反的結(jié)果，在HBV感染者中，NAFLD患病率高達(dá)26.8%。這可能由于該項(xiàng)研究將脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為肝活檢組織檢查中≥1%的肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變，導(dǎo)致對(duì)脂肪肝的定義范圍比常規(guī)的脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)(>5%的肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變)更大，從而引起患病率的數(shù)據(jù)較高。

5 小結(jié)

目前的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)人群NAFLD患病率逐年上升，每年NAFLD的新發(fā)人數(shù)比例約為4%[23-26]，提示未來NAFLD所帶來的疾病預(yù)防與治療負(fù)擔(dān)將不斷加重。不同地區(qū)人群患病率有顯著差異，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東、南部地區(qū)患病率高于中、西部?jī)?nèi)陸地區(qū)，且生活方式的區(qū)別也是引起患病率差異的重要原因。其中非肥胖NAFLD也有一定的患病率，已經(jīng)引起臨床醫(yī)生的重視?？傮w而言，非肥胖NAFLD的危險(xiǎn)因素與肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰圍、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰島素抵抗等。NAFLD常常合并多種代謝紊亂，我國(guó)已經(jīng)成立多個(gè)脂肪肝診治中心，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作和診治，對(duì)NAFLD進(jìn)行綜合治療。目前，我國(guó)仍然需要更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本的大范圍流行病學(xué)調(diào)查來明確NAFLD的患病因素，以及進(jìn)一步加大對(duì)NAFLD診治和預(yù)防的宣傳力度。