劉 婷， 王臣廷， 劉美曉， 劉建鳳， 鄭少雄

1 承德醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院， 河北 承德 067000； 2 承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科， 河北 滄州 061000;3 滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 解剖教研室， 河北 滄州 061000； 4 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 天津 300211

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病(T2DM)及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年增高，臨床上兩者共存者并不少見。研究[1]證實，合并糖尿病的NAFLD患者更易發(fā)生脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化及肝硬化，增加肝病相關(guān)病死率，嚴(yán)重威脅人類健康。早期識別NAFLD高危人群并及時干預(yù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。血尿酸是脊椎動物嘌呤代謝的終產(chǎn)物，不僅與痛風(fēng)、腎臟疾病相關(guān)，而且與肥胖、代謝綜合征、T2DM及NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。高尿酸是引發(fā)糖耐量異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗的重要危險因素[4]，文獻[5-6]報道，血尿酸是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素，但其與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關(guān)性鮮有報道。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD患者肝纖維化與血尿酸水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月-2019年8月于滄州市人民醫(yī)院就診的35歲以上T2DM合并NAFLD患者328例；另選取年齡及性別匹配的141例T2DM患者為對照組。T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：大量飲酒者(飲酒折合乙醇量男>140 g/周、女>70 g/周)；1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病及分期不明的糖尿病患者、糖尿病急性并發(fā)癥、重癥感染、血液病及機體代謝狀況嚴(yán)重紊亂者；妊娠及哺乳期婦女；近3個月服用過影響肝功能、血脂或脂肪肝的藥物；病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒏伟?、自身免疫性肝?。蝗改c外營養(yǎng)；甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；應(yīng)用影響尿酸水平相關(guān)藥物者。

1.2 資料收集 采集所有患者病史資料，測量身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)，并計算BMI?？崭? h以上于次晨抽取肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、GGT、Alb、血尿酸、PLT；行腹部彩超。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5。年齡調(diào)整NAFLD纖維化評分(NFS)= -1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+ 0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×Alb(g/dl)； FIB-4=年齡(歲)×AST (U/L)/[PLT (109/L)×ALT (U/L)1/2]。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:不論性別，正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平>420 μmol/L。

1.3 分組及方法 根據(jù)NFS聯(lián)合FIB-4評估肝纖維化風(fēng)險，將T2DM合并NAFLD患者分為3組，纖維化低危組(LNF)：NFS<-1.455/年齡≥65歲，NFS<0.12且FIB-4<1.3/年齡≥65歲，F(xiàn)IB-4<2；纖維化中危組(INF)：-1.455≤NFS≤0.676/年齡≥65歲，0.12≤NFS≤0.676且1.3≤FIB-4≤2.67/年齡≥65歲，2.0≤FIB-4≤2.67；纖維化高危組(HNF)：NFS>0.676且FIB-4>2.67[9]。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院倫理委員會審批(批號：0200305-1)，研究對象均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組與T2DM合并NAFLD組一般資料 與T2DM組相比，T2DM合并NAFLD組BMI、WC、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、TG、FINS、HOMA-IR、血尿酸水平升高；PLT、Alb水平降低(P值均<0.05)。T2DM合并NAFLD組高尿酸血癥檢出率顯著增加(P<0.01)(表1)。

2.2 T2DM合并NAFLD組各亞組資料 HNF組與LNF、INF組比較，年齡、糖尿病病程、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、HOMA-IR、血尿酸、BMI、WC、PLT、Alb、TC、LDL-C、高尿酸血癥檢出率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.3 T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的影響因素

有序logistic回歸分析顯示，TC是T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的保護因素(P<0.05)；糖尿病病程、HbA1c、血尿酸是T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的危險因素(P值均<0.05)(表3)。

2.4 各亞組不同年齡患者血尿酸水平比較 以65歲為界，比較不同年齡的亞組間患者血尿酸的水平，結(jié)果顯示，隨肝纖維化風(fēng)險增加，血尿酸水平升高， HNF組(≥65歲和<65歲)顯著高于LNF和INF組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)(圖1)

表3 T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的影響因素

注：OR，比值比；95%CI，95%可信區(qū)間。

2.5 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發(fā)生的ROC曲線分析 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化風(fēng)險具有預(yù)測價值；其中血尿酸對肝纖維化高危進展預(yù)測價值較高(表4，圖2、3)。

表2 T2DM合并NAFLD組各亞組資料比較

注：與LNF組比較， 1)P<0.05，2)P<0.01；與INF組比較，3)P<0.01。

表4 血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發(fā)生的預(yù)測價值

圖2血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化中高危風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線

圖3血尿酸對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化高危進展風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線

3 討論

NAFLD臨床病理特征為肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積。NAFLD纖維化是肝內(nèi)胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及免疫紊亂等“多重打擊”[10]引發(fā)肝脂肪細(xì)胞氧化轉(zhuǎn)運障礙所致代謝性肝損傷的代償性修復(fù)反應(yīng)；也是慢性肝病進展至終末期肝硬化的動態(tài)可逆性病理階段。研究[6]證實，糖尿病作為NASH及進展性肝纖維化的獨立預(yù)測因子，可促進肝硬化、肝癌等終末期肝病的進展。NFS聯(lián)合FIB-4是McPherson等[9]在Angulo等[11]研究基礎(chǔ)上，以肝活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，建立的一種肝纖維化無創(chuàng)評估方法，具有高度的敏感度和特異度。本文以NFS聯(lián)合FIB-4作為評估肝纖維化風(fēng)險的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究涉及的328例T2DM合并NAFLD患者中，肝纖維化高?；疾÷始s為14.3%，與既往研究[12]基本一致，表明早期積極評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風(fēng)險，明確患病危險因素，對于NAFLD肝病進展的防治具有重要意義。

血尿酸作為人體內(nèi)源性水溶性抗氧化劑，具有氧化-抗氧化雙重特性[13]。親脂環(huán)境中，血尿酸抗氧化活性受限，導(dǎo)致多種組織細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Ballestri等[14]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者中血尿酸水平與肝纖維化具有顯著相關(guān)性。血尿酸通過促進肝線粒體活性氧形成及促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[15]；誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪堆積[16]?；钚匝跸嚓P(guān)炎性細(xì)胞因子可進一步激活Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞啟動纖維化進程[17-20]。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD組患者血尿酸及高尿酸血癥患病率均顯著高于T2DM組。為明確血尿酸水平與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，對目標(biāo)患者進行了危險度分層。研究結(jié)果顯示血尿酸水平隨肝纖維化危險分層增加而增加，提示高血尿酸可能是T2DM合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的獨立危險因素，與既往研究[21]結(jié)論基本一致。進一步對血尿酸預(yù)測患者肝纖維化風(fēng)險的敏感度和特異度進行評估，發(fā)現(xiàn)血尿酸閾值取365 μmol/L時，ROC曲線下面積為0.745。結(jié)果表明，高尿酸與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風(fēng)險增高密切相關(guān)，提示臨床應(yīng)加強對T2DM合并NAFLD患者的血尿酸檢測，并及時干預(yù)以降低肝纖維化風(fēng)險。同時臨床醫(yī)生也應(yīng)提高對于T2DM合并NAFLD患者伴發(fā)高尿酸血癥的重視，警惕患者肝纖維化進展的風(fēng)險。

本研究為橫斷面研究，應(yīng)用NFS聯(lián)合FIB-4對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風(fēng)險進行評估，未經(jīng)病理驗證；未研究患者肝纖維化進展過程中血尿酸的動態(tài)變化及降低血尿酸是否有助于緩解肝纖維化風(fēng)險。因此，尚需大規(guī)模、前瞻性隊列研究進一步驗證?？傊?，T2DM合并NAFLD患者肝纖維化風(fēng)險與血尿酸升高相關(guān)，血尿酸水平監(jiān)測對于T2DM合并NAFLD患者肝纖維化防治具有重要意義。