王向紅， 馬葆華， 鄒秀蘭， 姚克鋮， 賀 茜

三峽大學人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院 a.老年病科； b.內(nèi)分泌科， 湖北 宜昌 443000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范圍內(nèi)最常見的慢性肝病[1],其發(fā)病率由于肥胖和2型糖尿病患病率的上升而在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[2]。NAFLD在各國普通人口中患病率10%～24%[3]，與胰島素抵抗、氧化應激和內(nèi)皮功能障礙密切相關[4-5]。其組織學異常的范圍從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最后發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[6]。NAFLD增加亞臨床動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的風險[7]。更重要的是，由于心血管原因，NAFLD患者與一般人群中的全因死亡風險相關[8]。早期發(fā)現(xiàn)和管理這些心血管風險將有助于減少NAFLD相關并發(fā)癥。

內(nèi)臟脂肪組織被認為是心血管事件和代謝狀況風險增加的重要指標, 而心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)與內(nèi)臟脂肪組織有相同的胚胎起源,是沉積在心肌和心包之間的內(nèi)臟脂肪組織,可表達多種細胞因子和蛋白，影響臨近的血管內(nèi)膜，從而引起血管病變，并產(chǎn)生許多促炎因子和致動脈粥樣硬化的介質，促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，EAT被認為是一種心血管危險指標，也是評價亞臨床冠狀動脈粥樣硬化風險的重要預測指標。然而，NAFLD是一種傳統(tǒng)的器官特異性脂肪積累的模型，直到最近，人們才開始關注其心臟脂肪浸潤的研究[9-10]。ETA作為臨床心血管潛在的預測因子，早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是尋找未被發(fā)現(xiàn)的心血管疾病的依據(jù)。然而，心外膜脂肪與NAFLD是否相關尚不清楚，有學者[11]認為與健康人相比，NAFLD患者ETA增厚，也有學者[12]認為NAFLD與ETA無關。本文通過Meta分析為臨床推薦提供更客觀的依據(jù)，早期發(fā)現(xiàn)這些心血管風險，并確定NAFLD對ETA的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索計PubMed、Embase、Web of Science、萬方、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為：“NAFLD”、“non-alcoholic fatty liver disease”、“NASH”、“non-alcoholic steatohepatitis”、“fatty liver”、“epicardial fat tissue”、“epicardial adipose tissue”、“subepicardial adipose tissue”、“ subepicardial fat tissue”。檢索時間為自建庫起至2019年1月1日，并手動審核檢索到的文獻，若相關數(shù)據(jù)未發(fā)表，則聯(lián)系作者以獲取數(shù)據(jù)。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 (1)病例對照、橫斷面或隊列研究，評估NAFLD與ETA之間的關系；(2)通過腹部影像學檢查或肝活檢診斷NAFLD；(3)超聲測量EAT，并能提供NAFLD組和正常對照組EAT的均值及標準差。

1.2.2 文獻排除標準 (1)無對照組的研究;(2)患有自身免疫性肝炎/遺傳性疾病或由藥物或酒精引起的肝臟疾病的受試者進行的研究；(3)僅有摘要而無全文；(4)動物實驗、綜述。

1.3 資料提取及質量評價 對所有檢索到的文章進行手動審核。由2位作者獨立進行文獻篩選并提取數(shù)據(jù)，排除不符合納入標準的文獻，遇到分歧與第3位研究者進行協(xié)商解決。提取的相關信息包括: 第一作者姓名、發(fā)表年份、地區(qū)、例數(shù)、研究方法、各組樣本大小、年齡、性別、BMI以及EAT的均值和標準差。根據(jù) Newcastle-Ottawa Scale (NOS)評分量表評價文獻質量，該評分量表包括研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的確定3個方面，總分為9分，分數(shù)越高代表研究質量越高：評分>7分為高質量文獻，4～6分定義為中等質量文獻，≤3分為低質量文獻。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除單個研究后生成新的效應量值評估總效應量值的穩(wěn)定性。

1.5 亞組分析 根據(jù)地區(qū)人群(亞洲或歐洲)、NAFLD患者平均年齡(≥50歲或<50歲)、NAFLD患者的平均BMI(≥30或<30 kg/m2)、NAFLD檢測方法(影像學或活檢)進行亞組分析。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Stata12.0軟件進行Meta分析，連續(xù)變量采用標準化均值差(SMD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示。對最后入選的文獻結果進行異質性檢驗，研究之間的異質性由I2計算。I2≥50%表明各文獻間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型；I2<50%時表示各文獻間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型。采用漏斗圖、Begg’s檢驗和Egger’s檢驗評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及檢索結果 初步檢索出76篇可能相關的文獻，再根據(jù)摘要或標題篩選后，排除53篇文獻。最后對文獻進行全文閱讀后并根據(jù)具體標準進一步排除了10項研究，最終納入了13篇文獻[11-23]，共包含4672例受試者，其中2586例正常對照組和2086例NAFLD患者。在所有研究中，有10項研究[11-20]報告了EAT厚度(EAT-t)與NAFLD之間的關系，3項研究[21-23]描述了EAT體積(EAT-v)與NAFLD之間的關系。

2.2 納入研究的基本特征及NOS評分 2項研究[11,17]報告了代謝綜合征組中NAFLD與EAT的關系和非代謝綜合征組NAFLD與EAT的關系，2項研究[15-16]報告了EAT與NAFLD嚴重程度之間的關系。納入文獻NOS評分均高于5分，基本特征見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 NAFLD與ETA的關系 共納入13篇文獻，各研究間存在明顯異質性(I2=86.1%，P<0.001)，采用隨機效應模型。結果顯示，NAFLD組較正常對照組EAT明顯增加(SMD=0.58，95%CI：0.39～0.77，P<0.001) 。進一步評估了EAT-t和EAT-v對NAFLD的影響，結果表明NAFLD組與正常對照組在EAT-t和EAT-v方面均存在差異(EAT-t: SMD=0.61，95%CI：0.40～0.83，P<0.001；EAT-v：SMD=0.47，95%CI：0.17～0.76，P=0.002)(圖1)。

Meta回歸分析表明，低密度脂蛋白(P=0.033，tau2=0.106，AdjR2=37.68%，I2_res=87.62%)和甘油三酯水平(P=0.042，tau2=0.1007，AdjR2=28.92%，I2_res=87.24%)對EAT有顯著影響，可能為異質性的主要來源。

圖1NAFLD與ETA關系的Meta分析

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按地區(qū)人群進行亞組分析 分為歐洲或美國組、亞洲組，分析不同地區(qū)人群NAFLD與EAT的關系。結果顯示：亞洲組有3篇文獻[11,19,23]，各研究間存在異質性(I2=86.9%，P<0.001)，采用隨機效應模型。亞洲人群NAFLD與正常對照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=0.37，95%CI: 0.06～0.68，P=0.018)；歐洲或美國組有10篇研究[12-18,20-22]，各研究間存在異質性(I2=85.0%，P<0.001)，采用隨機效應模型。NAFLD患者與正常對照組比較，EAT明顯增加，差異仍有統(tǒng)計學意義(SMD=0.66，95%CI: 0.40～0.92，P<0.001)(圖2)。

表1 納入研究的基本特征

2.3.2.2 按NAFLD患者平均年齡行亞組分析 年齡≥50歲有5篇文獻[11-12,20-21,23]，各研究間無異質性(I2=49.4%，P=0.095)，采用固定效應模型；年齡<50歲有8篇文獻[13-19,22]，各研究間存在異質性(I2=90.4%，P<0.001)，采用隨機效應模型。結果顯示，年齡≥50歲NAFLD組與對照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=0.46, 95%CI: 0.31～0.62,P<0.001)；年齡<50歲NAFLD組與對照組比較EAT差異也有統(tǒng)計學意義(SMD=0.72, 95%CI: 0.37～1.06，P<0.001)(圖3)。但年齡<50歲NAFLD患者EAT增加更明顯，說明 NAFLD 對EAT作用可能主要影響<50歲人群。

2.3.2.3 按NAFLD患者平均BMI行亞組分析 BMI≥30 kg/m2有6項研究[12,14-15,17-18,21]，各研究間存在異質性(I2=79.4%,P<0.001)，采用隨機效應模型；BMI<30 kg/m2有7項研究[11,13,16,19-20,22-23]，各研究間存在異質性(I2=85.5%,P<0.001)，采用隨機效應模型。結果顯示，BMI≥30 kg/m2：NAFLD患者比正常對照組EAT更厚(SMD=0.79, 95%CI: 0.43～1.15,P<0.001)；BMI<30 kg/m2：NAFLD患者EAT也較對照組厚(SMD=0.42,95%CI: 0.21～0.62,P<0.001)(圖4)。提示NAFLD患者當BMI≥30 kg/m2時ETA增厚更明顯。

2.3.2.4 按NAFLD檢測方法進行亞組分析 影像學方法有10項研究[11-13,15-16,19-23]，各研究間存在異質性(I2=83.6%，P<0.001)，采用隨機效應模型；肝活檢方法有3項研究[14,17-18]，各研究間無異質性(I2=0，P=0.450)，采用固定效應模型。結果顯示，影像學方法：NAFLD組與對照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=0.44,95%CI: 0.26～0.63，P<0.001)；肝活檢：NAFLD組與對照組比較，EAT明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=1.05, 95%CI: 0.82～1.29，P<0.001)(圖5)?？紤]檢查方法可能為異質性的來源。

2.3.3 敏感性分析 本研究通過檢查個體研究對整體合并效應的影響來評估結論的可靠性。逐一去除單個研究后，將剩余的研究重新合并生成新的效應量來評估總效應量的穩(wěn)定性，結果發(fā)現(xiàn)每去除一項對合并效應量的影響均無明顯變化，提示納入研究間異質性較小，該研究結果穩(wěn)定可信。

2.3.4 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖法觀察是否存在發(fā)表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱(圖6)，并采用Begg’s檢驗(P=0.583)和Egger’s檢驗(P=0.126)再次對納入研究進行發(fā)表偏倚的檢驗，結果顯示P>0.05，可信度較高。

3 討論

本文研究結果表明，NAFLD與EAT有明顯的關聯(lián)，提示NAFLD可能是EAT增厚的潛在危險因素，作者還發(fā)現(xiàn)，平均年齡<50歲、BMI≥30 kg/m2及在歐洲或美國的研究亞組中EAT增厚更為明顯，該人群應適當治療并注意EAT，以防止心血管疾病的發(fā)生。Meta回歸顯示低密度脂蛋白和甘油三酯可能是異質性的主要來源。

越來越多的證據(jù)表明，NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，它影響許多肝外器官系統(tǒng)，包括心臟和血管系統(tǒng)，迄今為止，許多研究[24-26]表明NAFLD與傳統(tǒng)心血管危險因素之間存在直接聯(lián)系，纖維化程度越重的NAFLD患者也越容易發(fā)生心血管事件[27]，也有研究[7,28-29]表明NAFLD與頸動脈內(nèi)膜中層厚度、頸動脈斑塊、肱動脈血流介導的舒張功能和冠狀動脈鈣化等亞臨床心血管疾病標志物之間存在關聯(lián)。由于EAT也是心血管疾病的標志物，同時本研究也證明了EAT與NAFLD具有相關性。而EAT可通過超聲心動圖或計算機斷層掃描定量，因此，它的評估可能對心血管代謝風險的分層和預測有重要的臨床意義。

總之，本研究證實NAFLD患者的EAT高于正常對照組。而EAT作為動脈粥樣硬化等心血管疾病潛在的預測因子，早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是尋找未被發(fā)現(xiàn)的心血管疾病的依據(jù)。

本研究存在以下局限：(1)納入的研究存在一些差異，如研究樣本、研究設計、EAT測量方法等因素，可能增加臨床研究的異質性；(2)各研究納入和排除標準不同，部分患者伴有吸煙、糖尿病、肥胖等心血管疾病危險因素；(3)肝活檢被認為是檢測NAFLD的金標準，但納入的大多數(shù)研究是使用影像學方法，它在檢測輕度脂肪變性方面的準確性有限。

綜上所述，此Meta分析結果表明NAFLD與EAT心血管疾病風險因子顯著有關，將有助于NAFLD患者建立有效的心血管事件防控策略。但考慮到Meta分析的局限性，要確定NAFLD與EAT的關系還需要大樣本量的前瞻性研究進一步證實。