田小利， 吳松林， 王 波， 吳 剛

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a. 感染科； b. 重癥醫(yī)學(xué)科， 四川 瀘州 646000

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)上由于多種誘因?qū)е碌募毙曰蛘邅喖毙愿喂δ軔夯?，短期病死率高達(dá)50%～90%[1-2]。早期準(zhǔn)確評估ACLF患者預(yù)后能夠有助于臨床制訂最佳治療方案。目前，臨床常見ACLF預(yù)后評估模型包括：MELD、MELD-Na、CLIF-C OFs和 CLIF-C ACLFs。MELD評分最初主要用于評估肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝門門體分流術(shù)后的臨床預(yù)后，目前也被推薦用于評估肝移植的臨床預(yù)后[3]。薈萃分析[4]顯示，MELD評分對預(yù)測ACLF患者短期臨床預(yù)后的準(zhǔn)確度高于Child-Turcotte-Pugh評分。在此基礎(chǔ)上，Biggins等[5]將血清鈉(Na)納入MELD模型，從而衍生出MELD-Na評分。研究[6]顯示，MELD-Na評分預(yù)測ACLF患者3個月生存率準(zhǔn)確度高于MELD評分。Jalan等[7]在CLIF-SOFA 模型的基礎(chǔ)上提出簡化版評分模型即CLIF-C OFs，該模型不僅更簡單實用，而且與CLIF-SOFA 在預(yù)測患者病死率方面價值相當(dāng)。Hernaez等[8]在CLIF-C OFs的基礎(chǔ)上納入WBC和年齡兩個因素，提出了CLIF-C ACLFs模型。研究[9]顯示，在預(yù)測28 d病死率方面，CLIF-C ACLFs 評分的準(zhǔn)確度優(yōu)于CLIF-C OFs、MELD 和Child-Pugh評分。與其他國家不同，我國ACLF患者的病因主要為慢性乙型肝炎。一項納入我國13家醫(yī)院HBV-ACLF患者的研究[10]發(fā)現(xiàn)，COSSH-ACLFs評分預(yù)測患者90 d病死率的準(zhǔn)確度優(yōu)于CLIF-C ACLFs 評分。因此，COSSH-ACLFs評分可能更加適用于我國患者。本研究旨在驗證COSSH-ACLFs評分預(yù)測HBV-ACLF患者90 d病死率的準(zhǔn)確度，并與上述評分模型比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月-2019年10月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、2017年1月-2018年12月內(nèi)江市第一人民醫(yī)院及宜賓市第二人民醫(yī)院收治的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg陽性；(2)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[11]中慢加急性(或亞急性)肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嗜肝病毒感染(HAV/HCV/HDV/HEV)，或可能導(dǎo)致肝衰竭的其他病毒感染(如HIV/EB病毒/巨細(xì)胞病毒/皰疹病毒)；(2)合并肝癌或其他惡性腫瘤；(3)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(如心肌梗死、心力衰竭、肺結(jié)核等)或入院時即存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良；(4)合并自身免疫性肝病/酒精性肝病/遺傳代謝性肝病；(5)臨床資料不全者；(6)失訪患者。所有患者入院后均給予內(nèi)科綜合治療。自確診之日起隨訪90 d，通過電子病歷資料或者電話隨訪獲得90 d時的生存狀況。

1.2 研究方法 收集所有患者的一般資料及實驗室檢查指標(biāo)，包括年齡、性別、外周血WBC、RBC、Hb、PLT、ALT、AST、Alb、TBil、肌酐(Cr)、Na、PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、PTA。收集患者相關(guān)并發(fā)癥，包括上消化道出血、肝性腦病(HE)、腹膜炎。此外，由于計算CLIF-C OFs與HBV-SOFA[12]的需要，收集患者血氧飽和度(SPO2)及吸氧流量(FiO2)、平均動脈壓。各評分模型的計算公式如下：

MELD=3.8×ln[TBil (mg/dl)]+11.2×ln (INR)+9.6×ln[Cr (mg/dl)]+6.4×(膽汁性或酒精性：0，其他：1)[3]。

MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na(mmol/L)][5]。

CLIF-C OFs評分公式見表1。

CLIF-C ACLFs = 10×[0.33×CLIF-OFs[7]+0.04×年齡+0. 63×In(WBC) -2][8]。

COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523 × HBV-SOFA+0.026 ×年齡+0.003×[TBil (mg / dl)][10]。

HBV-SOFA 評分公式見表2。

表1 CLIF-COFs 評分

表2 HBV-SOFA評分

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過(批號：KY2020033)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入患者573例(其中西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院417例，內(nèi)江市第一人民醫(yī)院及宜賓市第二人民醫(yī)院總計156例)。將所有患者按照90 d時的生存狀況分為生存組和死亡組，其中生存組339例，死亡組234例。2組患者一般資料比較情況見表3。

2.2 2組患者各模型評分比較 按照公式計算兩組各模型評分，結(jié)果顯示，MELD、MELD-Na、CLIF-C OFs、CLIF-C ACLFs、COSSH-ACLFs在2組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)(表4)。

2.3 各評分模型預(yù)測效能比較 各評分模型AUC分別為 MELD(AUC=0.726)、MELD-Na(AUC=0.587)、CLIF-C OFs(AUC=0.712)、CLIF-C ACLFs(AUC=0.735)、COSSH-ACLFs (AUC=0.750)(表5)。對COSSH-ACLFs模型的AUC與另外4個模型進(jìn)行比較發(fā)

現(xiàn)，COSSH-ACLFs模型AUC大于其他4個預(yù)測模型(COSSH-ACLFs vs MELD，Z=7.89，P<0.001;COSSH-ACLFs vs MELD-Na，Z=18.83，P<0.001;COSSH-ACLFs vs CLIF-C OFs，Z=12.49，P<0.001;COSSH-ACLFs vs CLIF-C ACLFs，Z=5.05，P<0.001)(圖1)。

表3 2組患者一般資料比較

表4 2組患者模型評分比較

表5 各預(yù)測模型AUC比較

3 討論

我國ACLF的主要病因為乙型肝炎[13]。HBV-ACLF與酒精性肝病等其他病因?qū)е碌腁CLF的臨床特征不同，因此，基于國外臨床數(shù)據(jù)建立的ACLF預(yù)測模型在我國患者中的應(yīng)用存在一定局限性[14]。本研究一方面驗證了基于中國數(shù)據(jù)建立的COSSH-ACLFs模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，另一方面比較了COSSH-ACLFs與其他四種臨床常用模型在HBV-ACLF患者中預(yù)測短期預(yù)后的優(yōu)劣。

本研究的數(shù)據(jù)資料來自3所醫(yī)院，避免了單中心數(shù)據(jù)造成的偏差。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入573例，隨訪90 d時病死率40.84%，與既往報道[2]結(jié)果相近。比較2組一般資料可見，生存組患者年齡小于死亡組(P=0.002)，性別組成在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，這與Li等[15]的報道結(jié)果相近。死亡組WBC水平、腹膜炎發(fā)生率均高于生存組(P值分別為<0.001、0.021)，可能由于死亡組感染發(fā)生率較高。細(xì)菌感染是ACLF患者常見的并發(fā)癥，并且已成為ACLF的第二大死亡原因[16]。Katoonizadeh等[1]也認(rèn)為感染是影響ACLF患者預(yù)后的重要指標(biāo)。死亡組中發(fā)生消化道出血的發(fā)生率大于生存組(P=0.001)，且Hb水平低于生存組(P=0.044)，可能是消化道出血導(dǎo)致的Hb丟失。此外，嚴(yán)重肝損傷產(chǎn)生的大量膽紅素引發(fā)快速鈣內(nèi)流、活化鞘磷脂酶等對RBC有毒性作用[17]，可導(dǎo)致Hb水平下降，本研究中也發(fā)現(xiàn)，死亡組膽紅素水平明顯高于生存組(P<0.001)。凝血指標(biāo)和血Alb均反映肝臟合成功能，本研究中發(fā)現(xiàn)，生存組凝血相關(guān)指標(biāo)(PT、INR、PTA)及血Alb水平優(yōu)于死亡組(P值均<0.001)，與既往的認(rèn)識[18-19]一致。最后，筆者還發(fā)現(xiàn)HE分級/Cr/Na在兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P值均<0.001)，與既往研究[20-21]結(jié)果一致。

有研究[22]表明，在酒精為病因的ACLF患者中，CLIF-C ACLFs預(yù)測患者28、90 d病死率的準(zhǔn)確度高于Child-Turcotte-Pugh、MELD和MELD-Na。Li等[15]在HBV-ACLF患者中發(fā)現(xiàn)，CLIF-C OFs預(yù)測患者短期病死率的準(zhǔn)確度高于MELD、CLIF SOFA和CLIF-C ACLFs。本研究結(jié)果顯示，COSSH-ACLFs預(yù)測HBV-ACLF 90 d病死率的AUC大于其他4個預(yù)測模型(MELD、MELD-Na、CLIF-C OFs、CLIF-C ACLFs)，與 Wu等[10]的研究結(jié)果一致[COSSH-ACLFs預(yù)測HBV-ACLF 28、90 d病死率的準(zhǔn)確性高于其他5個常用模型(Child-Turcotte-Pugh、MELD、MELD-Na、CLIF-C OFs、CLIF-C ACLFs)]。

本研究的不足之處在于：首先，本研究是一個回顧性分析。其次，由于回顧性研究的限制，未能夠與一些新發(fā)現(xiàn)的具有預(yù)后評估作用的生物標(biāo)志如乳酸、吲哚菁綠清除試驗進(jìn)行比較。最后，一些研究[23-25]發(fā)現(xiàn)，動態(tài)MELD較單一MELD分值的臨床應(yīng)用價值更大，因此，如果能夠動態(tài)評估COSSH-ACLFs可能會有更好的效果。