解芙艷 蔣寧 林恒宇

摘要 目的：探討滋腎活血方聯(lián)合纈沙坦對(duì)早期糖尿病腎病（EDN）的療效。方法：選取2017年5月至2018年2月內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院收治的EDN患者102例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組51例。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦膠囊;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予滋腎活血方治療，比較2組患者治療前后炎性反應(yīng)遞質(zhì)、血糖、血脂、腎功能和臨床療效方面的差別。結(jié)果：觀察組治療有效率（88.23%）高于對(duì)照組（70.59%）（P<0.05）。與治療前比較，2組患者的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、餐前血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）、24 h尿蛋白定量（24UPr）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿蛋白排泄率（UARE）水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，2組患者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：滋腎活血方聯(lián)合纈沙坦治療EDN療效顯著，可降糖、降脂，減輕炎性反應(yīng)，同時(shí)改善腎臟功能。

關(guān)鍵詞 早期糖尿病腎病;滋腎活血方;纈沙坦膠囊;炎性反應(yīng)遞質(zhì);血糖;血脂;腎功能;臨床療效

Abstract Objective：To investigate the effect of Zishen Huoxue Fang combined with valsartan on early diabetic nephropathy （EDN）.Methods：A total of 102 EDN patients admitted to Baogang Hospital in Inner Mongolia from May 2017 to February 2018 were randomly divided into the control group and the observation group，with 51 cases in each group. Patients in the control group were treated with Valsartan capsule on the basis of conventional therapy， and patients in the observation group were treated with nourishing kidney and activating blood circulation therapy on the basis of the control group. The differences in inflammatory factors， blood glucose， blood lipids， renal function and clinical efficacy were compared between the two groups before and after treatment. Results：The total effective rate of the observation group （88.23%） was higher than that of the control group （70.59%）（P<0.05）.Compared with before treatment， the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， hypersensitive C-reactive protein （h-CRP），cholesterol（TC），triglyceride（TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C），preprandial blood glucose （FBG），postprandial blood glucose （2hBG） and glycated hemoglobin （HbA1c），24 hour urine protein quantitation （24UPr），blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr）， urine protein excretion rate （UARE） reduced，and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. After treatment， the high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） of the two groups of patients increased， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）.Conclusion：Zishen Huoxue fang combined with valsartan was effective in the treatment of EDN， it can reduce blood sugar and lipid， reduce inflammation， and improve renal function， and it was worthy of clinical application.

Keywords Early diabetic nephropathy; Zishen Huoxue Fang; Valsartan capsule; Inflammatory mediators; Blood glucose; Blood lipids; Renal function; Clinical efficacy

早期糖尿病腎病（Early Diabetic Nephropathy，EDN）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為EDN的發(fā)生發(fā)展與血糖血脂異常、腎功能改變和炎性反應(yīng)密切相關(guān)[1]。EDN致死率僅次于大血管并發(fā)癥，是糖尿病導(dǎo)致的終末期腎病發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)[2]。纈沙坦是目前臨床常用的治療EDN的藥物，能降低血管內(nèi)壓，改善腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)延緩EDN的進(jìn)程。研究顯示，中醫(yī)藥治療針對(duì)腎臟病變有明顯的療效[3]。滋腎活血方是由多名中醫(yī)專家根據(jù)《千家藥方》中所載引王復(fù)生方結(jié)合行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)研制出的針對(duì)腎虛血瘀型疾病的專用中藥方劑，有固精補(bǔ)腎，滋陰活血，健脾利濕之效[4]。目前關(guān)于滋腎活血中藥方劑與纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)EDN共同作用機(jī)制的研究較少，故本研究以102例EDN患者為對(duì)象，采用兩者聯(lián)合治療，取得了顯著療效，因此我們以炎性反應(yīng)遞質(zhì)和腎功能變化為關(guān)注重點(diǎn)，探討上述藥物影響EDN的具體機(jī)制，旨在為臨床治療和研究提供新的依據(jù)和思路。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2018年2月內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院收治的EDN患者102例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組51例。對(duì)照組中男30例，女21例，年齡23～65歲，平均年齡（42.52±12.73）歲;病程1～5年，平均病程（2.35±0.97）年;觀察組中男31例，女20例，年齡25～66歲，平均年齡（43.34±12.12）歲;病程為1～4年，平均病程（2.67±0.76）年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

本研究獲得內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018MER-033）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];符合西醫(yī)EDN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];符合中醫(yī)消渴病腎瘀血虛型癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）1.2診斷標(biāo)準(zhǔn);2）Mogensen分期處于Ⅲ期[8];3）患者及家屬對(duì)本研究方案及用藥情況知情并同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）有其他病變引起的蛋白尿者，如高血壓等;2）合并急性或慢性腎炎患者;3）合并嚴(yán)重感染患者;4）合并酮癥酸中毒、昏迷等并發(fā)癥患者;5）合并心肝腦嚴(yán)重疾病或?qū)Ρ狙芯恐兴弥?、西醫(yī)藥物不能耐受者。

1.5 治療方法 2組患者均給予降糖降壓，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等常規(guī)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予纈沙坦膠囊（華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：1706008）治療，1次/d，80 mg/次[9]，3個(gè)月為1個(gè)療程，服用1個(gè)療程后觀察生理指標(biāo)變化;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取滋腎活血方治療，藥物組成為熟地黃20 g、黃芪20 g、山茱萸20 g、水蛭20 g、干山藥20 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、丹參10 g、甘草10 g，水煎，隨癥加減：口渴多飲者加石斛;視物不清者加枸杞子、決明子;頭暈頭痛加者加天麻、牛膝;小便不利者加熟附子[10]。400 mL/d，早晚各200 mL，溫服，3個(gè)月為1個(gè)療程，服用1個(gè)療程后觀察生理指標(biāo)變化。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血糖 采用血糖儀測(cè)量患者治療前后餐前血糖（FBG）、餐后2小時(shí)血糖（2 hBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）并記錄，儀器由三諾生物傳感公司提供。

1.6.2 血脂 分別于治療前后抽取患者靜脈空腹血4 mL，送本院檢驗(yàn)科進(jìn)行全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：德國(guó)西門子，型號(hào)：ADVIA 2400 Chemistry System）血脂檢測(cè)，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.6.3 炎性反應(yīng)遞質(zhì) 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)腫瘤壞死因子（TNF-α）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平。

1.6.4 腎功能 分別于治療前后采集患者24 h尿液，采用尿液顯微鏡觀測(cè)患者24 h尿蛋白定量（24UPr）和尿蛋白排泄率（UARE），采集患者治療前后空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr），儀器由徠卡光學(xué)有限公司提供。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和患者臨床癥狀變化將療效分為顯效（各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù)正常范圍或與治療前比較改善超過(guò)30%，高血壓、水腫等臨床癥狀基本消失）、有效（各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前改善30%～10%，高血壓、水腫等臨床癥狀較治療前有好轉(zhuǎn)）和無(wú)效（各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善低于10%，高血壓、水腫等臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)）[11]。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效為等級(jí)計(jì)數(shù)資料，使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TNF-α、CRP、24UPr、BUN、Scr和UARE為計(jì)量資料，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較

觀察組的治療有效率為88.23%，對(duì)照組為70.59%。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（Z=-3.48，P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血糖水平比較

治療后，2組患者的FBG、2 hBG和HbA1c均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;

治療前，2組患者的FBG、2 hBG和HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的FBG、2 hBG和HbA1c顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較

治療后，2組患者的TNF-α和CRP均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，2組患者的TNF-α和CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的TNF-α和CRP顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者血脂水平比較

治療后，2組患者的TC、TG和LDL-C均降低，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，2組患者的TC、TG、HDL-C和LDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的TC、TG和LDL-C均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者腎功能比較

治療后，2組患者的24UPr、BUN、Scr和UARE均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，2組患者的24UPr、BUN、Scr和UARE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的24UPr、BUN、Scr和UARE顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

中醫(yī)學(xué)上對(duì)EDN無(wú)特定病名記載，一般歸于“消渴”“膏淋”之癥，其病位在腎，病機(jī)以腎虛血瘀為主，其原理在于消渴之癥久矣[12]，耗傷精氣，損及脾胃，失其水谷運(yùn)化之司，而后水濕內(nèi)停，可見倦怠乏力、氣短懶言之象，舌淡故齒痕可見;且久病則傷及腎臟，腎氣受損，則腎失封藏之力，固攝精氣無(wú)權(quán)，致使精微下泄，出現(xiàn)尿頻尿多，且尿液混濁如脂膏之兆[13]。故可知其治療之法當(dāng)以滋腎養(yǎng)陰、活血化瘀為主。本研究采用滋腎活血方結(jié)合纈沙坦膠囊治療，結(jié)果可見觀察組的治療有效率高于對(duì)照組。提示由熟地黃、黃芪、山茱萸、水蛭、干山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、丹參，甘草十味中藥組成的滋腎活血方聯(lián)合纈沙坦能改善臨床癥狀，減少炎性反應(yīng)，保護(hù)腎功能[14]，對(duì)EDN患者有明顯的療效。

大部分的EDN患者均伴有血糖和血脂代謝紊亂，導(dǎo)致腎毛細(xì)血管內(nèi)活性物質(zhì)增加，血液黏稠度升高，造成腎臟損傷[15]，本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C、FBG、2 hBG和HbA1c均降低，HDL-C升高。纈沙坦作為EDN病變出現(xiàn)時(shí)的權(quán)威推薦用藥，是一種血管緊張素受體拮抗劑，可通過(guò)降壓、擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈等作用延緩EDN的發(fā)展[16]，而本研究結(jié)果可見治療后，觀察組患者的TC、TG、LDL-C、FBG、2 hBG和HbA1c顯著低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組。通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，方中地黃、山藥、山茱萸等藥材中所含山茱萸苷、莫羅忍冬苷等有效物質(zhì)，可改善糖耐量，清除氧化自由基，改善胰島素抵抗，保證胰島素的正常分泌，降糖降脂，同時(shí)擴(kuò)張血管，減輕腎毛細(xì)血管內(nèi)壓，降血壓[17]。故采用滋腎活血方后的對(duì)照組血糖血脂均低于對(duì)照組。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為EDN是一種炎性反應(yīng)[18]，蘇弘薇等[19]通過(guò)觀察109例糖尿病患者的血糖和炎性反應(yīng)遞質(zhì)波動(dòng)，發(fā)現(xiàn)談尿并患者血糖波動(dòng)時(shí)可見明顯的TNF-α和CRP等炎性反應(yīng)遞質(zhì)變化，且TNF-α和CRP等炎性反應(yīng)遞質(zhì)的變化可促進(jìn)腎小球基底膜以及腎小管纖維化，加快了腎小球的硬化，而本研究中治療后，2組患者的TNF-α和CRP均降低，且觀察組患者的TNF-α和CRP顯著低于對(duì)照組，提示滋腎活血方聯(lián)合纈沙坦有顯著改善炎性反應(yīng)的作用。其機(jī)制可能是通過(guò)方中黃芪多糖、生物堿和多種氨基酸作用機(jī)體，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，改善脂質(zhì)過(guò)氧化所帶來(lái)的組織損傷，抑制巨噬細(xì)胞的活性，從而調(diào)節(jié)TNF-α和CRP等炎性反應(yīng)遞質(zhì)的水平[20]，有顯著的抗炎作用，可延緩EDN發(fā)病后腎血管的硬化。

由于糖尿病腎?。―N）是通過(guò)微血管病變導(dǎo)致的腎組織損傷，故可見DN患者的腎功能檢查中24UPr、BUN、Scr明顯高于正常范圍，且UARE持續(xù)高于30 mg/d，故蛋白尿的程度可用于評(píng)價(jià)DN的疾病進(jìn)展[21]。而EDN經(jīng)正確、正規(guī)的治療后可延緩癥狀進(jìn)展，改善尿蛋白排泄等指標(biāo)，故本研究中經(jīng)治療后，2組患者的24UPr、BUN、Scr和UARE均降低，提示常規(guī)治治療聯(lián)合纈沙坦通過(guò)擴(kuò)張血管，減輕出球小動(dòng)脈處的阻力，減小濾過(guò)膜上有效濾過(guò)壓，改善其蛋白過(guò)濾能力，使尿蛋白排泄減少，延緩血管硬化，減輕腎臟損害[22];而治療后，觀察組患者的24UPr、BUN、Scr和UARE顯著低于對(duì)照組，表明滋腎活血方對(duì)腎功能的作用更顯著。其原因在于試驗(yàn)中觀察組患者所用滋腎活血方中黃芪合枸杞可補(bǔ)氣升陽(yáng)，消渴利尿;山藥、山茱萸合地黃可養(yǎng)陰生津，益氣補(bǔ)腎;茯苓合澤瀉、牛膝可健脾安神，泄?jié)崂麧?丹參合水蛭可活血化瘀，清熱涼血;輔以甘草，平和藥氣，諸藥聯(lián)合應(yīng)用，可達(dá)養(yǎng)陰益氣、滋腎活血之效[23]。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)滋腎活血方中針對(duì)腎功能的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)水蛭素具有明顯的抗血小板聚集作用，能降低血液黏稠度，改善患者血流變學(xué)，降低高血脂對(duì)腎臟的損傷，而丹參、黃芪等能通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)的水平，減輕腎臟間質(zhì)纖維化，減輕腎臟病理性損傷[24]，達(dá)到改善腎臟生理功能的功效。

綜上所述，針對(duì)EDN患者應(yīng)用滋腎活血方聯(lián)合纈沙坦治療，能降糖降脂，減輕炎性反應(yīng)，延緩腎臟損傷進(jìn)程，降低尿蛋白排泄量，改善腎臟生理功能，提高臨床治療效果。

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