陳小燕（綜述） 李清梅 季詩(shī)夢(mèng) 程婷婷 周 建，2 陳翠翠，2 蘇 梟 宋元林，2，3，4△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥科 上海 200032；2上海市呼吸病研究所 上海 200032；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸科 上海 201700；4國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（華山） 上海 200040；5中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所 上海 200032）

干細(xì)胞是一類具有自我不斷更新和多向分化潛能的細(xì)胞，它們?cè)诰S持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞自我更新潛能的維持依賴于干細(xì)胞龕。干細(xì)胞龕即干細(xì)胞周圍微環(huán)境，包括各種干細(xì)胞毗鄰的細(xì)胞、基質(zhì)和黏附分子。他們?yōu)楦杉?xì)胞提供了一個(gè)維持靜止?fàn)顟B(tài)的場(chǎng)所，在受干細(xì)胞動(dòng)員分化相關(guān)信號(hào)刺激后，調(diào)控干細(xì)胞的激活、增殖、分化和遷移等活動(dòng)以適應(yīng)機(jī)體需求［1-2］。其中參與調(diào)控干細(xì)胞龕穩(wěn)態(tài)的主要因素就是自主神經(jīng)系統(tǒng)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜而精確的系統(tǒng)，通過中樞的遠(yuǎn)程調(diào)控調(diào)節(jié)機(jī)體的各種反應(yīng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和副交感神經(jīng)系統(tǒng)（parasympathetic nervous system，PNS）［3］。但小部分 SNS 在出生后的一些特殊部位如骨膜和唾液腺體，其神經(jīng)纖維性質(zhì)由去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)換成膽堿能纖維成分［3-5］。自主神經(jīng)纖維及其受體廣泛分布于機(jī)體的臟器和組織中，調(diào)控著機(jī)體重要的生理功能，如圖1 所示。

圖1 自主神經(jīng)對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控Fig 1 The autonomic nervous regulation of stem cell

交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)由脊髓胸腰段側(cè)角內(nèi)發(fā)出神經(jīng)纖維到交感神經(jīng)節(jié)，再?gòu)纳窠?jīng)節(jié)換元發(fā)出纖維分別到內(nèi)臟、心血管和腺體。交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)是兒茶酚胺類，包括腎上腺素（epinephrine，EPI），去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA），還有一些分泌性神經(jīng)遞質(zhì)如神經(jīng)肽Y 和嗜鉻顆粒蛋白也可影響交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)的興奮性。交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)系統(tǒng)的受體亞基主要分為 α1、α2 和 β 3 類，組成至少 9 種受體復(fù)合體，分 別 是 3 個(gè) α1 類 受 體（ADRAlA、ADRAlB 和ADRAlD）、3 個(gè) α2 類受體（ADRA2A、ADRA2B 和ADRA2C）和 3 個(gè) β 類 受 體（ADRBl、ADRB2 和ADRB3）。研究顯示干細(xì)胞上表達(dá)有交感神經(jīng)受體，干細(xì)胞的增殖、遷移分化以及動(dòng)員、歸巢受交感神經(jīng)調(diào)控［6］。

交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控HSPCs造血干祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）作為一種成體干細(xì)胞，是發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入及應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞，其具有極強(qiáng)的自我更新潛能和多向分化能力［7］。靜息狀態(tài)的HSPCs 主要存在于機(jī)體的骨髓造血龕中，包括骨內(nèi)膜龕和血管周圍龕。造血龕中的成骨細(xì)胞，nestin+間充質(zhì)干細(xì)胞，富含CXCL12 的CAR 細(xì)胞和骨巨噬細(xì)胞，通過各種黏附分子如成骨細(xì)胞的CAMs，nestin+間充質(zhì)干細(xì)胞的 ANGPT-1，VCAM-1，SCF，CXCL-12 以及 CAR 細(xì)胞的 SCF 和 CXCL12 共同維持HSPCs 的靜息狀態(tài)。盡管研究報(bào)道僅有5%左右的交感神經(jīng)分布在骨髓［8］，但相較于大面積的骨內(nèi)膜區(qū)的神經(jīng)支配而言，骨髓腔的自主神經(jīng)支配密度已經(jīng)很高。人和嚙齒類動(dòng)物的HSPCs 均表達(dá)腎上腺素能受體，主要是 α1，α2 和 β2［6］。SNS 對(duì)造血干細(xì)胞調(diào)控的研究最早報(bào)道于1998 年，Maestroni等［9］描述了骨髓NE 的晝夜節(jié)律改變和造血干細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。SNS 通過調(diào)控造血龕來調(diào)控HSPCs 激活和動(dòng)員入血［10］以及晝夜節(jié)律變化。HSPCs 的歸巢行為依賴于交感神經(jīng)對(duì)HSPCs 和骨髓造血龕的精細(xì)調(diào)控。前期研究發(fā)現(xiàn)交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)可調(diào)節(jié)骨髓HSPCs 動(dòng)員的晝夜生理節(jié)律［11］、遷移能力、骨髓重建［12］及 G-CSF 或者巖藻多糖誘導(dǎo)的HSPCs 動(dòng)員入血以及歸巢［13］。其中β2 和 β3 腎上腺素能受體參與 HSPCs/WBCs 的動(dòng)員和歸巢［14］。CXCL12-CXCR4 軸是調(diào)節(jié) HSPCs 和白細(xì)胞動(dòng)員入血和遷移的主要化學(xué)軸［15-16］。Mendez-Ferrer 等［11］報(bào)道了通過光刺激 SNS 削弱骨髓龕CXCL12 表達(dá)，促進(jìn)HSPC 動(dòng)員入血，而這一過程是需要 β2 和 β3 腎上腺素能受體的參與［14］?；蚯贸蛘呋瘜W(xué)性切除SNS 則可抑制G-CSF 誘導(dǎo)的CXCL12 減少，從而抑制HSPCs 的動(dòng)員。尿苷二磷酸鹽-半乳糖神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶CGT 為半乳糖腦苷脂合成酶，可影響神經(jīng)髓鞘形成以及神經(jīng)傳導(dǎo) 功 能 。 Katayama 等［17］發(fā) 現(xiàn) 敲 除Cgt引 起 的HSPCs 動(dòng)員缺陷不是直接由半乳糖腦苷合成減少導(dǎo)致，更確切地說應(yīng)該是交感神經(jīng)對(duì)造血龕的調(diào)控所致。一項(xiàng)研究采用膿毒血癥、鐮刀細(xì)胞性血管閉塞和骨髓移植模型證實(shí)骨髓白細(xì)胞和干細(xì)胞募集至局部組織依賴于由β 腎上腺素能受體以及局部微環(huán)境NE 調(diào)控的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的晝夜節(jié)律性表達(dá)［13］。以上研究說明與生物鐘密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分子可能通過調(diào)控局部NE 釋放影響HSPCs在骨髓中的定植、動(dòng)員和歸巢。

交感（去甲腎上腺素能）神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控MSCs間充質(zhì)干祖細(xì)胞（mesenchymal stem and progenitor cells，MSCs）是一種多能干細(xì)胞，最先在骨髓中被發(fā)現(xiàn)并提取。隨后在其他組織器官如脂肪［18］、皮膚［19］、臍帶血［20］和肺［21］等也發(fā)現(xiàn)了 MSCs。在骨髓中造血龕的成骨細(xì)胞和nestin+MSCs 均表達(dá)β 腎上腺素受體。不同的是成骨細(xì)胞是通過β2 腎上腺素受體調(diào)控骨的重塑［22］，而 nestin+MSCs 則是通過 β3腎上腺素受體調(diào)控骨髓微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及干細(xì)胞動(dòng)員［11］。在去神經(jīng)的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)阻斷交感神經(jīng)信號(hào)傳遞促進(jìn)了靜息MSCs 的增殖；腎上腺素刺激則通過β3 腎上腺素受體抑制成骨細(xì)胞分化和抑制調(diào)控 HSPCs 的相關(guān)基因表達(dá)［14］。

副交感（膽堿能）神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控副交感（膽堿能）神經(jīng)發(fā)自延髓內(nèi)側(cè)核，包括疑核、背核、三叉神經(jīng)脊束核和孤束核［23-24］。副交感（膽堿能）系統(tǒng)還包括乙?；D(zhuǎn)移酶（acetyltransferase，ChAT）和 乙 酰 膽 堿 酯 酶（acetylcholinesterase，AChE）。 研究發(fā)現(xiàn)人 CD34+造血祖細(xì)胞表達(dá)AChE-R 且膽堿能系統(tǒng)可調(diào)控造血系統(tǒng)的發(fā)展。迷走神經(jīng)是第十對(duì)腦神經(jīng)，其主要成分是副交感神經(jīng)纖維，由傳入神經(jīng)（80%的感覺神經(jīng)纖維）和傳出神經(jīng)（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維）［25］組成。機(jī)體局部損傷、感染或炎癥信號(hào)可通過迷走傳入纖維將信號(hào)傳至孤束核［26］。迷走神經(jīng)的傳出纖維分布廣泛，其節(jié)后纖維可支配多種內(nèi)臟器官。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為迷走神經(jīng)主要功能是通過神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）調(diào)控心率、支氣管舒縮、胃腸道功能［27］和骨質(zhì)增生［28］。目前進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)受體還表達(dá)在一些非神經(jīng)細(xì)胞上，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞［25］以及干細(xì)胞［29-31］，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥作用以及影響干細(xì)胞增殖遷移歸巢等能力。 乙酰膽堿受體（acetylcholine receptors，AChRs）主要分為兩大類：毒蕈堿型（muscarinic acetylcholine receptors，mAChRs；M1-M5）［32-33］和煙堿型（nicotinic，nAChR）［33］。 mAChRs是G蛋白偶聯(lián)受體家族。nAChRs 則有異型或者同型亞基圍成一個(gè)促離子型陽離子受體跨膜通道，可被尼古丁激活。人體中存在 9 種 α 亞基包括 α1-7，α9 和 α10和4種β亞家族（β1-β4）［33］。除了 α7，α9 和 α10 nAChRs 為同聚體外，大部分nAChRs 是異聚體。典型的nAChRs 主要是鉀離子和鈉離子通道，而α7 同聚體則是鈣離子通道。有趣的是，除了通過AChRs 發(fā)揮生理調(diào)控作用，α7在膽堿能系統(tǒng)對(duì)非神經(jīng)組織的調(diào)控中也起重要作用，其中就包括對(duì)干細(xì)胞及其干細(xì)胞龕的調(diào)控。

副交感（膽堿能）神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控 HSPCsGahring 等［34］采用α7nAChRCre：YFP小鼠確切地檢測(cè)到骨髓細(xì)胞包括造血干細(xì)胞lineage-Sca1+c-kit+（LSK）表達(dá)迷走神經(jīng)受體α7nAChR。這個(gè)結(jié)果與早期研究［35］認(rèn) 為 nAchR 在 造 血 細(xì) 胞 系 FDCP-mix 中 不 表達(dá)的結(jié)論不一致。這可能與兩個(gè)原因有關(guān)，一方面是nAchR 本身表達(dá)量很低，很難用簡(jiǎn)單的FACS 流式方法檢測(cè)，另一方面可能是早期研究?jī)H用了一種造血細(xì)胞系來檢測(cè)，不能代表骨髓的所有細(xì)胞。Gahring 等［36］證實(shí)在造血干細(xì)胞 LSK、淋巴細(xì)胞或其他骨髓細(xì)胞均有約16.67%細(xì)胞表達(dá)α7nAChR，說明α7nAChR+細(xì)胞在造血早期就形成且比例不變，而且 α7nAChR+細(xì)胞包括 α7nAChR+LSK 具備骨髓重建能力。研究發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)參與干細(xì)胞造血過程，尼古丁（nAChR 激動(dòng)劑）可抑制骨髓干細(xì)胞重建和造血功能。

干細(xì)胞滾動(dòng)和黏附是干細(xì)胞歸巢和動(dòng)員的關(guān)鍵步驟，nAChRs 參與了這個(gè)復(fù)雜而高度協(xié)調(diào)的生理過程。Khaldoyanidi 等［37］研究發(fā)現(xiàn)尼古丁通過減少骨髓基質(zhì)細(xì)胞及其細(xì)胞系MS-5 的CD44 表達(dá)抑制HSPCs 歸巢。同時(shí)，尼古丁還可降低肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞系LEISVO 和骨髓來源的內(nèi)皮細(xì)胞系STR-12 的 CD44 表達(dá)，增加 LEISVO 細(xì)胞系 E-selectin 表達(dá)［37］。盡管nAChRs 敲除不會(huì)引起小鼠造血異常［38-40］，但有研究表明尼古丁激活內(nèi)皮細(xì)胞上的nAchR 可引起快速的細(xì)胞骨架重構(gòu)和足突形成，抑制 SDF-1 介導(dǎo)的 HSPCs 跨內(nèi)皮遷移［35］。用非選擇性的nAChR 阻滯劑美加明可阻斷尼古丁介導(dǎo)的造血干細(xì)胞系黏附于內(nèi)皮細(xì)胞的作用。HSPCs 遷移減少和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）活性降低以及內(nèi)皮細(xì)胞CD44 表達(dá)減少有關(guān)。因此，nAChRs 參與干細(xì)胞歸巢，促進(jìn)干祖細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)干細(xì)胞在組織血管定植能力［35］。 GDNF 受 體 家 族 α2（GDNF family receptor alpha 2，GFRα2）是促進(jìn)副交感（膽堿能）纖維［41］和交感（膽堿能）纖維生長(zhǎng)存活的蛋白［42］。因此，Gfra2-/-敲除鼠可作為骨髓膽堿能神經(jīng)缺失模型來探究膽堿能神經(jīng)對(duì)HSPCs 的調(diào)控作用。最新研究發(fā)現(xiàn)Gfra2-/-敲除鼠夜間因骨髓血管黏附增多導(dǎo)致HSPCs 朝骨髓歸巢增強(qiáng)［43］。

Pierce 等［44］發(fā)現(xiàn)中樞膽堿能信號(hào)通過激活大腦毒蕈堿型受體（muscarinic receptor type-1 receptor，Chrm1R）傳遞激素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)從而影響G-CSF 誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）動(dòng)員。膽堿能神經(jīng)通過激活下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素合成。糖皮質(zhì)激素可激活HSCs 的Nr3c1 受體上調(diào)其肌動(dòng)蛋白重組分子，從而增強(qiáng)的HSCs 遷移能力。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)膽堿能信號(hào)可雙向調(diào)節(jié)HSPCs 和白細(xì)胞的晝夜節(jié)律性遷移［43］。

副交感（膽堿能）神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控MSCs副交感（膽堿能）神經(jīng)系統(tǒng)也能調(diào)控MSCs 的遷移和分化［29-30，45］。Hoogduijn 等［30］發(fā)現(xiàn)人骨髓MSCs表達(dá)迷走神經(jīng)受體nAChRs（α3，α5，α7），mAChR（M2），ChAT，ACh 和 AChE，且證實(shí)有機(jī)磷（AChE 抑制劑）可影響 MSC 增殖和分化［46］。Schraufstatter 等［47］也發(fā)現(xiàn)人 MSCs 表達(dá) nAChRs 受體亞基 α 7，β2 和 β 4。 最新研究發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)缺陷小鼠EPGfra2-/-骨髓Nestin-GEPlowMSCs 減少了40%。

SNS 和PNS 協(xié)同調(diào)控干細(xì)胞去甲腎上腺素能和膽堿能纖維均存在交感神經(jīng)中，因此SNS 和PNS 很可能存在交叉對(duì)話協(xié)同調(diào)控干細(xì)胞行為。光可以興奮交感神經(jīng)而抑制副交感張力［48-49］。研究發(fā)現(xiàn)在白天光通過去甲腎上腺素受體β3 興奮骨髓外周交感神經(jīng)，破壞CXCL12 化學(xué)濃度梯度，促進(jìn)HSPCs 和白細(xì)胞動(dòng)員入血；同時(shí)膽堿能纖維能減少干細(xì)胞血管黏附分子VCAM-1 和E-selectin 的表達(dá)，減少血管黏附和干細(xì)胞歸巢［43］。相反，夜間交感神經(jīng)的膽堿能纖維抑制骨髓去甲腎上腺素受體β 3 表達(dá)，破壞夜間內(nèi)分泌來源的高水平腎上腺素誘導(dǎo)的去甲腎上腺素受體β2 依賴的HSPCs 血管黏附和歸巢。正常生理狀態(tài)下，夜間中樞PNS 可抑制外周交感去甲腎上腺素張力，促進(jìn)夜間干細(xì)胞歸巢［43］。該結(jié)論和前期研究發(fā)現(xiàn)從白天向夜間過渡時(shí)小鼠副交感張力增加一致［50］。但是奇怪的是，夜間機(jī)體通過HPA 軸釋放更多腎上腺素［51-52］。交感神經(jīng)還可調(diào)控乙酰膽堿受體的穩(wěn)定性從而影響PNS 系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控［53］。目前，僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道骨髓局部膽堿能神經(jīng)的調(diào)控且主要集中在骨重塑方面，膽堿能信號(hào)可通過抑制交感張力影響骨代謝［28，54］。因此，PNS 和 SNS 也可能交互作用共同調(diào)控干細(xì)胞行為。

其他神經(jīng)肽系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控神經(jīng)肽（Neuropeptide Y，NPY）是交感神經(jīng)和腦細(xì)胞分泌的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)。最近越來越多研究發(fā)現(xiàn)NPY 在骨髓造血干細(xì)胞的動(dòng)員中發(fā)揮不可忽視的作用［55-59］。G-CSF 動(dòng)員 HSPCs 的過程也依賴 NPY信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。NPY1 可維持血管完整性，NPY2 和NPY5 則可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間VE-Cadherin 和CD31降解增加內(nèi)皮細(xì)胞的間隙。研究發(fā)現(xiàn)DPP4/CD26可使骨髓竇內(nèi)皮細(xì)胞的NPY1 降解為NPY2 和NPY5，使得骨髓竇血管通透性增加，HSPCs 跨內(nèi)皮動(dòng)員增加［55］。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（neurturin，NRTN）［60］與其受體GFRα2 結(jié)合可維持膽堿能神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育。囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular acetylcholine transporter，VAChT）是交感神經(jīng)的膽堿能纖維的標(biāo)志［42］。 García-García 等［43］發(fā) 現(xiàn)和Gfra2-/-鼠相 比 ，Nrtn-/-鼠骨的VAChT+膽堿能纖維增加兩倍，但是中樞交感/副交感纖維數(shù)量不變。因此Nrtn-/-鼠可用作骨的膽堿能神經(jīng)回復(fù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｑ芯窟€發(fā)現(xiàn)Nrtn-/-鼠白天骨髓HSPCs 歸巢減少了25%，說明局部交感（膽堿能）纖維抑制骨髓干細(xì)胞歸巢［43］。再者，Nrtn-/-鼠夜間骨髓粘附分子VCAM-1 和E-selectin 顯著減少，說明了局部交感（膽堿能）信號(hào)纖維抑制干細(xì)胞的血管黏附。

自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其他干細(xì)胞的調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與其他干細(xì)胞的干性維持、增殖和分化過程。研究發(fā)現(xiàn)刺激nAChRs 可上調(diào)小鼠胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）胚胎干性標(biāo)志 Oct-4 和Rex-133。隨后研究還報(bào)道了小鼠和人的ESCs具 有 膽 堿 能 系 統(tǒng)（ChAT，AChE，AChRs，ACh，BChE［36，61-62］，尼古丁可激活 ESCs 上的 nAChRs 從而激活MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)使ESCs 朝成血管方向分化［36］。 ACh 增 加 了 ESCs 細(xì) 胞 活 性 但是抑 制 了 增殖。ESCs 細(xì)胞早期分化時(shí) ACh 合成增加［63］；哺乳動(dòng)物胰腺副交感（迷走）神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維分布密集，其中迷走神經(jīng)促進(jìn)胰腺 β 細(xì)胞增殖［64］，誘導(dǎo)內(nèi)分泌祖細(xì)胞、α 細(xì)胞和 β 細(xì)胞再生［65］。交感神經(jīng)還參與了肝臟祖細(xì)胞的損傷修復(fù)過程［66］。

臨床意義造血干細(xì)胞的移植治療依賴于有效的外周血HSPCs 動(dòng)員。臨床上常用G-CSF 誘導(dǎo)干細(xì)胞動(dòng)員，用于各種惡性血液疾病，如淋巴母細(xì)胞白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的治療。但在一些接受了抗腫瘤化療的患者中這種動(dòng)員效率往往較低［67］。研究報(bào)道化療藥的神經(jīng)毒性可削弱交感神經(jīng)張力使得干細(xì)胞的動(dòng)員效率降低［68］。例如化療方案中的高劑量糖皮質(zhì)激素最終可導(dǎo)致腎上腺功能不全，從而導(dǎo)致這些患者的干細(xì)胞動(dòng)員效果差［44］。在1 型和2 型糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者中，干細(xì)胞動(dòng)員能力顯著下降。這與骨髓龕中成骨細(xì)胞較少、顱蓋骨骨髓神經(jīng)纖維增加以及β-腎上腺素受體敏感性改變密切相關(guān)［69］。骨髓造血微環(huán)境的改變，包括交感神經(jīng)損傷可促進(jìn)各種血液病的惡性進(jìn)展。在白血病模型中，兒茶酚胺能神經(jīng)損傷后，表達(dá)β2 受體的MSCs 大量增殖。在骨髓增殖異常綜合征疾病模型中，基因突變的HSPCs 分泌IL-1β 可損傷交感神經(jīng)和施旺氏細(xì)胞。相反地，在急性髓細(xì)胞白血病小鼠中，神經(jīng)病變可引起表達(dá)β3 受體的MSCs 凋亡而致其數(shù)量減少［70］。通過這些基礎(chǔ)研究我們推測(cè)未來通過刺激自主神經(jīng)或者給予神經(jīng)受體激動(dòng)劑、抑制劑或者神經(jīng)遞質(zhì)類似物可能可以實(shí)現(xiàn)通過調(diào)控干細(xì)胞及其微環(huán)境，從而改變疾病的進(jìn)展。

自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞調(diào)控的機(jī)制是錯(cuò)綜復(fù)雜的，盡管目前對(duì)于這些機(jī)制的研究有了很大的進(jìn)步，但是確切的機(jī)制還需要進(jìn)一步探究。例如，迷走神經(jīng)除了作用在骨髓龕外是否直接作用在干祖細(xì)胞本身，以及這些機(jī)制是否單一因素就足夠誘導(dǎo)動(dòng)員還是需要彼此配合共同發(fā)揮作用，這些都尚未被完全闡明。相信隨著影響自主神經(jīng)來動(dòng)員干細(xì)胞機(jī)制研究的不斷深入，繼而轉(zhuǎn)化并指導(dǎo)臨床中治療各種疾病，如肺纖維化、慢性阻塞性肺病及神經(jīng)退行性病變等都將成為可能。