劉 毅 姜 輝 吳 歆 繆長虹 孫志榮 王 飛 鐘 靜

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科-復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

隨著外科技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展進步，腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為重要的腹部微創(chuàng)手術(shù)［1］。腹腔空間不足常會造成腹腔鏡手術(shù)實施困難［2］，有時甚至無法完成手術(shù)。高氣腹壓可增加腹腔空間但會抬高膈肌，降低肺順應(yīng)性，功能殘氣量及無效腔減少，引起通氣血流比值失調(diào)［3］。越來越多的研究表明：與傳統(tǒng)的中度肌松相比，腹腔鏡手術(shù)中給予深度肌松能夠提供更好的手術(shù)條件［4］。2016 年，Kim 等［5］進行的一項61 人的腹腔鏡結(jié)直腸外科手術(shù)研究中表明，深度神經(jīng)肌肉阻滯（neuromuscular blockade，NMB）可以降低維持手術(shù)視野需要的CO2氣腹壓［深度NMB組為 9.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），中度NMB 組為14 mmHg］。之前的關(guān)于深度NMB 應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)的多項研究，其主要探討方向是手術(shù)條件的改善而非圍術(shù)期患者恢復(fù)［6-9］。相對于中度NMB，深度NMB 應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)患者恢復(fù)質(zhì)量是否改善有待進一步研究［10-12］。目前尚未見不同NMB 深度對腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)恢復(fù)質(zhì)量尤其是圍術(shù)期肺氧合功能和術(shù)后肺部并發(fā)癥影響的報道。既往研究表明，腹腔鏡手術(shù)常伴隨的較長手術(shù)時間、特殊手術(shù)體位、氣腹引起的高腹腔壓力及高碳酸血癥等因素均會加重對肺組織的損傷，增加術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率［13］。我們假設(shè)與中度肌松相比，深肌松條件下術(shù)中維持的氣腹壓更低，對胸腔容積、肺順應(yīng)性等方面影響更小，繼而改善圍術(shù)期肺氧合功能，減少手術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率。本研究旨在觀察和比較高劑量羅庫溴銨與常規(guī)劑量羅庫溴銨所引起的不同深度的NMB 對腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)一般手術(shù)條件、圍術(shù)期肺氧合功能和術(shù)后肺損傷的影響，為進一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料和方法

一般資料本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫理號：1503145-4）并取得所有患者的知情同意。以復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2017 年 6 月—2018 年 3 月收治的 76 例行腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)患者為研究對象，排除標準（滿足以下任意一項即予排除）：患者年齡＜18 歲或＞75 歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級≥Ⅲ級；BMI＜18.5 kg/m2或≥35 kg/m2；既往神經(jīng)肌肉疾病或者惡性高熱病史；重要臟器的衰竭；嚴重限制性肺病史；嚴重慢性阻塞性肺?。℅OLD Ⅲ級或Ⅳ級）史；嚴重或未控制的支氣管哮喘病、肺部感染或支氣管擴張史；手術(shù)前使用正壓通氣（如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征持續(xù)氣道正壓通氣）；胸廓畸形和胸內(nèi)疾??；需要在手術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU；急性冠狀動脈綜合征或持續(xù)性室性快速性心律失常；拒絕或無法給予知情同意的個人；參與者在另一項介入性研究中既往腹部手術(shù)史；對舒更葡糖鈉或羅庫溴銨過敏［6-8，10］。由計算機生成隨機化表（在 https：//www.randomizer.org/form.htm 獲?。?，將76 名受試者隨機分為兩組：深度NMB 組（A 組）38 人和中度 NMB 組（B 組）38 人。所有手術(shù)均由同一組外科醫(yī)師完成。

麻醉準備、誘導(dǎo)與維持患者入手術(shù)室行生命體征監(jiān)測，包括心電圖，有創(chuàng)動脈壓、脈搏血氧飽和度及麻醉深度監(jiān)測。全身麻醉誘導(dǎo)采用丙泊酚靶控（使用Marsh 藥代動力學(xué)參數(shù)，氣管插管時效應(yīng)室靶濃度 Ce 為 2.5 μg/mL）復(fù)合瑞芬太尼（0.2 μg·kg-1·min-1）輸注及舒芬太尼 0.3～0.4 μg/kg，羅庫溴銨（美國默沙東公司，愛可松@注射液）0.6 mg/kg。術(shù)中全身麻醉維持采用七氟烷（0.6～0.8 MAC）和丙泊酚持續(xù)靶控輸注（Ce=1.0 μg/mL），按需追加舒芬太尼，根據(jù)肌松監(jiān)測情況間斷給予羅庫溴銨維持肌松，根據(jù)手術(shù)要求調(diào)整至合適的麻醉深度。術(shù)中維持麻醉深度指數(shù)（narcotrend index，NTI）為 27～46，且血壓波動在術(shù)前值的±20%以內(nèi)。

機械通氣、肌松監(jiān)測與管理根據(jù)預(yù)定義的公式［14］計算患者的理想體重（IBW）：男性為 50+0.91×［身高（cm）-152.4］，女性為 45.5+0.91×［身高（cm）-152.4］。機械通氣設(shè)定為容量控制通氣模式 ，潮氣量設(shè)定為8 mL/kg［15］，無呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP），F(xiàn)iO2設(shè)定為 0.5，兩組吸氣與呼氣比設(shè)定為1∶2，使用Drager Fabius 麻醉機（德國）進行通氣。調(diào)節(jié)呼吸頻率（以10 次/min 開始）以使呼末二氧化碳（end-tidal CO2，ET CO2）保持在35～45 mmHg 之間。維持通氣模式直至手術(shù)結(jié)束。

使用TOF-watch-SX 監(jiān)測儀的肌加速度圖描記法監(jiān)測神經(jīng)肌肉功能。患者一側(cè)上肢外展固定，表面皮膚清潔后粘貼電極于腕部尺神經(jīng)，傳感器探頭置于拇示指間，并保持其間無任何阻力。溫度探頭貼于手掌面，維持術(shù)中掌面溫度≥32 ℃。兩組患者誘導(dǎo)前均進行檢測儀的校準定標。隨即啟動肌松監(jiān)測。誘導(dǎo)后通過間斷滴定給藥使患者達到各自的目標肌松監(jiān)測深度。A 組給予持續(xù)5 s 的50 Hz超強刺激，間隔3 s 后改為1 Hz 的單刺激，即強直刺激后單刺激計數(shù)（post-tetanic count，PTC）監(jiān)測。每隔 6 min 實施一次 PTC，維持 PTC 為 0～2；B 組首先給予 4 個頻率 2 Hz、波寬 0.2～0.3 ms 的成串刺激，連續(xù)刺激的時串間距離為12 s，即TOF 監(jiān)測。維持TOF 值為 1～2。

兩組患者均在麻醉誘導(dǎo)后（T1）、氣腹后10 min（T2）、氣腹后 1 h（T3）、氣腹結(jié)束后 10 min（T4）共 4個時間點記錄呼吸參數(shù)，包括：潮氣量（tidal volume，TV），氣 道 峰 壓（airway peak pressure，Ppeak），PEEP 等，計算動態(tài)肺順應(yīng)性（dynamic lung compliance，Cdyn）=TV/（Ppeak-PEEP）。在麻醉誘導(dǎo)前、T2、T3、T4 共 4 個時間點記錄患者平均動脈壓及心率。在 T1、T3、拔管后 30 min（T5）和術(shù)后 6 h（T6）記錄動脈血氣分析參數(shù)，包括：pH，PaCO2和PaO2。計算圍術(shù)期氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）=PaO2/FiO2。手術(shù)結(jié)束前均靜脈給予鹽酸格拉司瓊注射液6 mg 預(yù)防惡心嘔吐，并予氟比洛芬酯50 mg鎮(zhèn)痛。手術(shù)接近結(jié)束縫皮時，兩組患者均靜脈注射舒更葡糖鈉，A 組劑量 4 mg/kg，B 組劑量 2 mg/kg。術(shù)畢待患者4 次成串刺激比值（train-of-four-ratios，TOFR）恢復(fù)至90%以上且評估良好后拔管。術(shù)后使用患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA），含凱紛1 mg/mL，舒芬太尼0.5 μg/mL，背景劑量 4 mL/h，PCA 劑量 4 mL，鎖定時間 15 min。在蘇醒階段、蘇醒后 1～6 h、6～24 h、24～48 h 共 4 個時間段記錄患者的自覺疼痛評分。記錄患者術(shù)后第1天（D2）及第6 天（D7）的肺部并發(fā)癥情況，出院后60天通過電話回訪，跟蹤調(diào)查患者后續(xù)恢復(fù)情況。

觀察指標由外科醫(yī)師進行單盲整體手術(shù)條件評分，包括手術(shù)視野和肌肉松弛程度，分為極差（1 分）、差（2 分）、可接受（3 分）、好（4 分）和理想（5分），共5 個等級；記錄圍手術(shù)期術(shù)中氣腹壓（intraabdominal pressure，IAP）、呼吸和心血管參數(shù)等；計算并記錄 T1、T2、T3、T4 共 4 個時間點 Cdyn 以及T1、T3、T5、T6 4 個時間點 OI 數(shù)值；記錄手術(shù)時和手術(shù)后患者疼痛情況，如腹部疼痛程度（使用疼痛數(shù)字化評價量表，numerical rating scale，NRS）、肩部疼痛的發(fā)生率等；記錄腸功能恢復(fù)參數(shù)，如胃腸道排氣時間。另外還觀察了術(shù)后住院時間、術(shù)后D2和D7 的肺部并發(fā)癥（定義為符合以下6 項發(fā)現(xiàn)中的3 種或以上：咳嗽，分泌物增多，呼吸困難，胸痛或不適，體溫高于 38°C，HR 高于 100 次/分［15］）。記錄 D2和D7 兩組間術(shù)后肺部并發(fā)癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）以及 30 天內(nèi)再住院率等。外科醫(yī)師、評估手術(shù)條件評分和檢查術(shù)后變量的研究者對患者分組不知情。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)資料以±s表示，定性數(shù)據(jù)以頻率和百分比形式表示。組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料深度NMB 組（A 組）和中度NMB組（B 組）患者在性別、年齡、身高、體重、BMI、ASA分級等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明均衡可比（表1）。

表1 兩組患者臨床基本資料及手術(shù)方式的比較Tab 1 Comparison of clinical basic data and surgical methods in two groups

兩組患者圍手術(shù)期參數(shù)比較與B 組相比，A組整體手術(shù)評分顯著增加（P＜0.01），滿足手術(shù)所需的平均IAP 顯著降低（P＜0.01）。兩組患者平均心率和血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者圍手術(shù)期參數(shù)比較Tab 2 Comparison of perioperative data in two groups

兩組患者手術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量參數(shù)比較與B 組相比，A 組腹部疼痛評分（NRS 法）顯著降低（P＜0.05）。A 組胃腸道通氣時間縮短（P＜0.05）。兩組患者在術(shù)后肩部疼痛、蘇醒室時間、術(shù)后住院時間、30 天內(nèi)再住院率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者手術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量參數(shù)比較Tab 3 Comparison of postoperative recovery quality in the two groups

Group A：Patients treated with deep neuromuscular blockade；Group B：Patients treated with moderate neuromuscular blockade.Data are reported as means±SD.

兩組患者圍術(shù)期肺氧合功能及PPCs 比較與T1 相比，Cdyn 在 T2 均降低（P＜0.05）；與 B 組相比，A 組在T3-T4 時 Cdyn 明顯增加（P＜0.05，圖1）。與 T1 相比，兩組 T3、T5 和 T6 的 OI 值較低（P＜0.05），而 A 組 在 T3、T5 和 T6 的 OI 值 高 于 B 組（P＜0.05，圖2）。與 B 組相比，A 組 PPCs 發(fā)生率降低（P＜0.05，圖3）。

圖1 兩組患者術(shù)中動態(tài)肺順應(yīng)性比較Fig 1 Comparison of intraoperative pulmonary dynamic compliance in the two groups

討 論

腹腔鏡手術(shù)一般可以通過增加氣腹壓、調(diào)整患者體位和深度肌松3 種常用方式改善手術(shù)的操作視野。增加氣腹壓會引起病理生理學(xué)改變，例如心血管系統(tǒng)、肺通氣和內(nèi)臟灌注方面的副作用［2］，增加術(shù)后肩部疼痛等。因此，腹腔鏡手術(shù)中氣腹壓應(yīng)限制在一定范圍內(nèi)，臨床一般為8～12 mmHg，推薦使用適合手術(shù)視野的最小氣壓，而非常規(guī)氣壓［16］。有研究認為深度NMB 可減少氣腹壓力，減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)后疼痛，同時擴大手術(shù)視野，改善手術(shù)條件［17-18］。隨著舒更葡糖鈉（一種修飾的γ-環(huán)糊精，為羅庫溴銨逆轉(zhuǎn)劑）在臨床上的應(yīng)用，高劑量羅庫溴銨引起的深度神經(jīng)肌肉阻滯在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用范圍也在逐漸擴大［19］。

圖2 兩組患者圍術(shù)期氧合指數(shù)比較Fig 2 Differences in perioperative oxygenation index in the two groups

圖3 兩組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥比較Fig 3 Comparison of postoperative pulmonary complications in the two groups

膈肌的肌松水平對腹腔鏡手術(shù)條件有重要影響。其收縮和意外活動會引起腹腔壓力和臟器位置的改變，影響外科醫(yī)師的手術(shù)操作，甚至可能導(dǎo)致器械刺破臟器或血管而造成嚴重的手術(shù)并發(fā)癥［20］。臨床常使用拇收肌作為肌松監(jiān)測中評估的參考肌肉，膈肌肌松效應(yīng)的持續(xù)時間比拇收肌短約30%，會引起麻醉醫(yī)師對患者肌松程度的誤判［21］。當加深NMB 程度時肌松劑的劑量增加可能無法使TOF 計數(shù)繼續(xù)變化，因此，臨床可使用PTC 監(jiān)測。Martini 等［22］在系統(tǒng)化評估深度及中度 NMB 對腹腔鏡手術(shù)條件的影響時提出，PTC＜3 可認為深度肌松，TOF 1～2認為中度肌松。

Blobner 等［23］報道認為，深度肌松可提高腹腔鏡膽囊切除術(shù)視野評分，并使圍手術(shù)期不良事件的絕對風(fēng)險降低 44%。Bruintjes 等［24］的 Meta 分析納入了12 個隨機對照研究，結(jié)果表明，高劑量羅庫溴銨引起的深度NMB 能改善多種手術(shù)方案的手術(shù)條件。其中多數(shù)研究的評分系統(tǒng)均結(jié)合手術(shù)空間、肌肉收縮、處理策略等，做成數(shù)字化的評分系統(tǒng)；所有研究中，高劑量羅庫溴銨組的評分平均改善約20%。在本研究中，深度NMB 組整體手術(shù)評分顯著增加（P＜0.01），提示高劑量羅庫溴銨的使用達到了改善手術(shù)視野和獲得良好手術(shù)條件的目的。滿足手術(shù)所需的平均IAP 顯著降低（P＜0.01），將氣腹壓限制在較低范圍內(nèi)，降低了氣腹壓引起的內(nèi)臟損傷和心血管系統(tǒng)方面的副作用。

Boon 等［25］在分析 260 例深度和中度 NMB 對腹腔鏡手術(shù)的圍術(shù)期影響時發(fā)現(xiàn)：多種手術(shù)方案中，深度NMB 組在血流動力學(xué)、手術(shù)時間、麻醉時間、手術(shù)后恢復(fù)和手術(shù)后疼痛均優(yōu)于中度NMB 組。腹腔鏡手術(shù)后疼痛的原因是復(fù)雜的，可能涉及高氣腹壓力、組織損傷、二氧化碳激活腹膜傷害感受器、組織促炎細胞因子的表達以及腹肌順應(yīng)性減弱等。本研究結(jié)果表明深度NMB 組腹部疼痛評分降低（P＜0.05），提示深度NMB 能夠減少手術(shù)后腹部疼痛，但對肩部疼痛的影響不大（P＞0.05），其原因可能是氣腹壓力的降低以及深肌松條件下腹腔壓力對腹壁損傷減小，其具體機制仍待深入研究。NMB 組腸道通氣時間縮短（P＜0.05），可能是由于深度NMB 減少了機體的應(yīng)激反應(yīng)，促進了胃腸道功能的恢復(fù)。

多種因素影響人正常肺功能，如氣道通暢、胸廓完整、肺組織順應(yīng)性及血流灌注良好等［26］。外科手術(shù)操作不當可能引起膈神經(jīng)受損，術(shù)后引流管放置位置不佳一定程度上會影響膈肌活動，術(shù)后疼痛以及腸腔內(nèi)積氣、積液可導(dǎo)致呼吸運動受限、肺部排痰能力減弱從而增加肺部并發(fā)癥發(fā)生率，對肺功能造成損害［10，14，18］。

腹腔內(nèi)高氣腹壓會對機體呼吸功能造成較顯著影響，其可使膈肌上移，降低膈肌活動度，進而增加胸腔壓力，限制肺擴張，直接或間接增加肺不張發(fā)生率［27］。而肺不張是引起術(shù)后低氧血癥的主要原因之一，其可引發(fā)一系列術(shù)后不良反應(yīng)如肺炎及呼吸衰竭等［28］。當氣腹壓力為 10 mmHg 時，有研究顯示壓力增加5 mmHg，其氣道阻力、平臺壓及氣道峰壓增加12%、12.3%及5.5%［29-30］；當氣腹壓大于14 mmHg，患者肺順應(yīng)性下降45%，氣道峰壓上升50%［31］。本研究結(jié)果顯示深度NMB 能夠增加OI（P＜0.05）及 Cdyn（P＜0.05），同時也降低了 PPCs（P＜0.05）?？赡茉蚩紤]與中度NMB 相比，深度NMB 條件下術(shù)中維持的氣腹壓更低，對胸腔容積、肺順應(yīng)性以及通氣血流比值等方面影響減小，肺不張及急性肺損傷發(fā)生率減少，圍術(shù)期相關(guān)肺損傷更小。此外，前述研究結(jié)果表明深度NMB 改善手術(shù)條件，提高手術(shù)質(zhì)量，可能會減少術(shù)中膈肌及膈神經(jīng)受損發(fā)生率；且實驗結(jié)果提示深度NMB 改善患者術(shù)后疼痛及胃腸道積氣、積液，減少以上原因?qū)πg(shù)后呼吸運動、肺部排痰能力等方面的影響，間接改善圍術(shù)期肺損傷。但受限于樣本量和實驗設(shè)計，還需要進一步研究來闡述深度NMB 相較中度NMB 減少圍術(shù)期相關(guān)肺損傷的機制。

術(shù)后肌松殘留可能減弱患者術(shù)后肺部排痰能力，并引起肺泡有效通氣量不足、上呼吸道梗阻及反流誤吸的風(fēng)險升高，導(dǎo)致患者圍術(shù)期肺損傷發(fā)生率增加［32］。肌松拮抗有助于降低術(shù)后24 h 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險［33］。相對于國內(nèi)普遍使用的膽堿酯酶抑制劑新斯的明，羅庫溴銨特異性拮抗劑舒更葡糖鈉的肌松逆轉(zhuǎn)作用更為顯著，5 min 內(nèi)便可有效逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨引起的深度NMB，其臨床應(yīng)用使得深肌松手術(shù)后呼吸恢復(fù)延遲的風(fēng)險被降低，大幅減少了肌松殘余對患者術(shù)后的影響，便于麻醉醫(yī)師針對不同的病例和手術(shù)方案實施個體化肌松管理，在多種手術(shù)中獲得穩(wěn)定高質(zhì)量的手術(shù)空間［34-35］。肥胖患者的腹腔手術(shù)存在更為嚴峻的手術(shù)空間不足的問題，采用深度NMB 聯(lián)合舒更葡糖鈉，能夠改善手術(shù)空間，同時縮短手術(shù)時間，提高手術(shù)效率［35］。本研究采用舒更葡糖鈉作為拮抗劑，聯(lián)合圍術(shù)期肌松監(jiān)測，確保拔管前患者TOFR＞0.9，以減少肌松殘留對患者圍術(shù)期肺功能的影響。

本研究不足之處在于樣本量較少，評估時間較短，且不同外科醫(yī)師對手術(shù)條件的評價可能存在偏倚。后續(xù)外科醫(yī)師如能在手術(shù)后回顧手術(shù)視頻并就整體評價達成一致或可減少評價者偏倚。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，使用羅庫溴銨誘導(dǎo)，舒更葡糖鈉拮抗的深度NMB 能夠改善手術(shù)條件及圍術(shù)期肺氧合功能，減少手術(shù)后PPCs。其也可降低術(shù)中IAP 和減少手術(shù)后腹部疼痛，促進術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，為臨床推廣使用深度NMB 進行腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)提供了理論依據(jù)。