余天柱 陳 頤 △ 龔高全 劉凌曉 王成剛 李國平 王良文 李長煜 高珊珊 王小林

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032）

胰腺癌惡性程度較高，預(yù)后較差，患者5 年總體生存率低于5%，中位生存期小于6 個(gè)月［1］。外科手術(shù)切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的治療手段。約80%的患者在確診時(shí)已屬晚期，因腫瘤侵犯周圍重要解剖結(jié)構(gòu)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法接受手術(shù)切除［2］。全身化療仍是晚期胰腺癌的主要治療方法，但是以吉西他濱為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)方案的中位生存期僅為 6.8 個(gè)月［3］。新型 FOLFIRINOX 方案（奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）使中位生存期延長至11.1 個(gè)月，但是較重的毒性反應(yīng)和副作用限制了該方案的廣泛應(yīng)用［4］。因此，我們?nèi)孕璨粩嗵剿餍碌闹委煵呗?，提高晚期胰腺癌的療效?/p>

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）通過射頻電流引起離子震蕩后產(chǎn)熱，可以使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死，作為腫瘤熱消融的一種，在肝、肺、腎等實(shí)體腫瘤治療中取得了良好的治療效果［5-6］。由于胰腺解剖學(xué)位置和結(jié)構(gòu)的特殊性，目前胰腺癌的RFA 臨床應(yīng)用明顯落后于其他實(shí)質(zhì)臟器腫瘤［7-8］。針對(duì)胰腺消融特殊性設(shè)計(jì)出的Habib EUS RFA 針（英國EMcision 公司），比傳統(tǒng)消融針更細(xì)，并發(fā)癥可能相對(duì)較少［7］。目前 Haibib EUS RFA 針尚無國內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道。本研究擬在CT 引導(dǎo)下使用Haibib EUS RFA 針治療晚期胰腺癌，評(píng)價(jià)Haibib EUS RFA 治療晚期胰腺癌的可行性和安全性，并初步觀察其治療效果，為RFA 治療晚期胰腺癌提供臨床依據(jù)。

資料和方法

病例資料選擇 2016 年 5 月至 2019 年 1 月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科接受CT 引導(dǎo)下RFA 治療的晚期胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已完成1～3 次動(dòng)脈灌注化療的晚期胰腺癌患者；（2）獲得病理學(xué)依據(jù)；（3）年齡 18～75 歲；（4）胰腺病灶未接受過放療、碘125 粒子植入等局部治療；（5）ECOG 評(píng)分≤2 分；（6）凝血酶原時(shí)間延長＜3 s；（7）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞85×109/L；（8）血肌酐＜115 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胰腺穿刺禁忌證；（2）無法控制的感染；（3）患者有其他腫瘤病史；（4）預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（R2019-136），所有患者均簽署知情同意書。

所有患者治療前行肝、腎功能、血常規(guī)、凝血功能、血清淀粉酶及CA-199 的檢查。同時(shí)術(shù)前行增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 確定胰腺內(nèi)腫瘤位置、大小及周圍脈管侵犯情況。

主要器材HabibEUS RFA 針（英國EMcision公司）直徑 1Fr（0.33 mm），長度190 cm，工作（消融）段長度8 mm（圖1A）；21G 超聲穿刺針（美國Cook 公司）（圖 1A）；Rita 1500 RF 發(fā)生器（美國Mountain View 公司）（圖 1B）。

圖1 胰腺消融所用的Habib EUS RFA 針及相關(guān)的21G 穿刺針Fig 1 The Habib EUS RFA probe and related 21G FNA needle for pancreatic cancer RFA

治療方法患者仰臥位，CT 掃描后根據(jù)病灶所在位置和周圍解剖結(jié)構(gòu)確定穿刺點(diǎn)和進(jìn)針角度。穿刺點(diǎn)局部麻醉，用21G 超聲穿刺針經(jīng)皮穿刺進(jìn)入病灶中央部位，并接近病灶底部，距病灶底部約5 mm（圖2B）。撤出21G 超聲穿刺針針芯，送入Habib EUS RFA 針，消融針頭端和21G 超聲穿刺針齊平。固定Habib EUS RFA 針，回撤21G 超聲穿刺針約2 cm，CT 掃描確認(rèn)RFA 導(dǎo)管位置（圖2C）。連接Rita 1500 RF 發(fā)生器，功率5 W，消融時(shí)間90 s。60 s 后同時(shí)撤除RFA 導(dǎo)管和超聲穿刺針，再次CT掃描觀察有無并發(fā)癥（圖2D）。

如病灶直徑＞3 cm，則行單針道兩點(diǎn)消融。第一點(diǎn)消融結(jié)束后，同時(shí)回撤RFA 導(dǎo)管和超聲穿刺針約8 mm，用同樣參數(shù)進(jìn)行第二點(diǎn)消融。

治療后處理及觀察指標(biāo)術(shù)后1 天復(fù)查肝、腎功能、血常規(guī)、血清淀粉酶。為預(yù)防感染和急性胰腺炎，所有患者均接受抗生素輸注（手術(shù)前3 h 口服頭孢曲松1 g，每日2 次，連續(xù)3 天）和預(yù)防（術(shù)前3 h奧曲肽 0.1 mg，每日 3 次，連續(xù) 3 天）。

圖2 CT 引導(dǎo)下Habib EUS RFA 治療胰腺癌的過程Fig 2 The procedure of CT-guided Habib EUS RFA for pancreatic cancer

主要觀察指標(biāo)：Habib EUS RFA 治療晚期胰腺癌的技術(shù)成功率及相關(guān)并發(fā)癥。次要觀察指標(biāo)：Habib EUS RFA 的治療效果。

隨訪所有患者術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、CA-199 以及腹部增強(qiáng) CT/MRI（圖 2A），觀察病灶消融區(qū)域治療后改變。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料采用±s表示，用獨(dú)立樣本或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。通過Fisher 精確檢驗(yàn)比較分類變量組。使用傳統(tǒng)的線性最小二乘回歸進(jìn)行相關(guān)。使用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件19.0 進(jìn)行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本信息從 2016 年 5 月到 2019 年 1 月，6 名（4 名男性，2 名女性）晚期胰腺癌患者納入本研究，平均年齡58.2 歲（43～66 歲）?；颊叩幕举Y料見表1。3 例病灶位于胰頭部，2 例位于胰體部，1 例位于胰尾部。胰腺腫瘤長軸的平均長度為32.7 mm（23～55 mm）。 所有患者病理檢查均證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌。所有患者RFA 治療之前，均接受1～3 次以吉西他濱為基礎(chǔ)的動(dòng)脈灌注化療。RFA 治療后，所有患者繼續(xù)接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的動(dòng)脈灌注化療。

表1 晚期胰腺癌患者的基本資料Tab 1 Basic characteristics for advanced pancreatic cancer

可行性與安全性6 例患者均在CT 引導(dǎo)下成功實(shí)施了RFA。3 例患者行單針道單點(diǎn)消融，2 例患者行單針道兩點(diǎn)消融，1 例患者行多針道多點(diǎn)消融。在手術(shù)期間和術(shù)后，所有患者的生命參數(shù)（血壓、心率、氧合）均穩(wěn)定。所有患者治療后均無嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件（如急性胰腺炎、出血，胰瘺等）發(fā)生。2 例患者出現(xiàn)RFA 后腹痛，2 天后自行緩解。1 例患者消融后淀粉酶水平升高，無任何嚴(yán)重急性胰腺炎的跡象，對(duì)癥處理后2 天內(nèi)恢復(fù)到正常范圍。其他血生化指標(biāo)較術(shù)前無明顯變化（表2）。

表2 晚期胰腺患者的術(shù)前及術(shù)后1 天實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab 2 Laboratory test results before and 1 d after RFA for advanced pancreatic cancer

術(shù)后1 個(gè)月影像學(xué)隨訪顯示，Habib EUS RFA針在晚期胰腺癌病灶中形成低密度壞死區(qū)（圖3～4）。其中1 例患者的胰頭癌直徑達(dá)到5.5 cm（圖4A），我們采用CT 引導(dǎo)下多點(diǎn)進(jìn)針消融腫塊（圖4B、4C），1 個(gè)月后 MRI 隨訪，病灶中心區(qū)域也出現(xiàn)了明顯的壞死區(qū)（圖4D）。

圖3 1 例胰尾癌行單點(diǎn)消融及1 個(gè)月的隨訪結(jié)果Fig 3 Single-point RFA and one-month follow-up for a patient with pancreatic cancer at the tail of the pancreas

圖4 1 例胰頭癌行多點(diǎn)消融以及1個(gè)月的隨訪結(jié)果Fig 4 Multi-point RFA and one-month follow-up for a patient with pancreatic cancer at the head of the pancreas

討 論

RFA 治療晚期胰腺癌不能起到根治效果，但是具有以下治療作用［9-12］：（1）通過腫瘤局部壞死，減輕腫瘤負(fù)荷，延長患者生存期；（2）具有一定的鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物攝入量；（3）激活機(jī)體抗腫瘤免疫。但是，胰腺是一個(gè)解剖上非常特殊的臟器，體積較小，位于腹腔深部，周圍有胃腸道、膽道、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和門靜脈等重要組織結(jié)構(gòu)。胰腺組織極易損傷，這些因素導(dǎo)致晚期胰腺癌RFA 穿刺定位困難，容易引起胰腺炎、胰瘺、門脈靜血栓形成、十二指腸穿孔、膽瘺等并發(fā)癥。因此，RFA 治療晚期胰腺癌的臨床應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他實(shí)體腫瘤。

外科手術(shù)中，RFA 可以選擇更為有利的消融穿刺途徑；超聲顯像更為清晰；術(shù)中可以采取相應(yīng)措施防止熱損傷；可以即時(shí)處理熱消融引起的并發(fā)癥，目前已成為晚期胰腺癌RFA 最常用的治療途徑［13］。2014 年之前公開發(fā)表的胰腺癌 RFA 臨床報(bào)道，病例數(shù)大于5 例、隨訪資料較為完整的研究均采用手術(shù)途徑［14］。由于外科手術(shù)本身創(chuàng)傷較大，在降低RFA 相關(guān)并發(fā)癥的同時(shí)，增加了外科手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，手術(shù)途徑RFA 治療晚期胰腺癌的RFA 并發(fā)癥發(fā)生率約占總體并發(fā)癥的50%［14-15］。

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）是將內(nèi)鏡和超聲相結(jié)合的消化道檢查技術(shù)，近年來超聲內(nèi)鏡下的介入性治療已經(jīng)是國內(nèi)外內(nèi)鏡技術(shù)的熱點(diǎn)之一。EUS 導(dǎo)引RFA 治療晚期胰腺癌時(shí)，消融針通過內(nèi)窺鏡途徑送達(dá)胃腔或十二指腸內(nèi)，經(jīng)胃壁或腸壁穿刺胰腺病灶，損傷小于外科術(shù)中RFA。超聲探頭和胰腺僅間隔一層胃壁或腸壁，可以清晰顯示胰腺腫瘤，而且超聲導(dǎo)引可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融進(jìn)展情況，根據(jù)消融范圍的變化及時(shí)調(diào)整消融參數(shù)［16］。多項(xiàng)小樣本的前瞻性臨床研究均證實(shí)了EUS 導(dǎo)引RFA 治療晚期胰腺癌的可行性和安全性［17-21］。EUS導(dǎo)引RFA 可以安全地在胰腺病灶內(nèi)產(chǎn)生凝固性壞死區(qū)，術(shù)后并發(fā)癥通常較輕且具有自限性，無需臨床干預(yù)，例如輕度腹痛、少量腹水、一過性血淀粉酶升高等［20-21］。

考慮到EUS 引導(dǎo)下RFA 操作距離較長（Haibib EUS RFA 針長達(dá)190 cm），操作技術(shù)較為復(fù)雜，通常只能進(jìn)行一個(gè)針道消融［20］。而Haibib EUS RFA 針直徑僅0.33 mm，可以通過21G 的穿刺針，理論上穿刺通過除動(dòng)脈以外的組織臟器，均不會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，為經(jīng)皮穿刺提供了安全性和便捷性。因此，我們嘗試改變穿刺途徑，在CT 導(dǎo)引下將Haibib EUS RFA 針經(jīng)皮穿刺治療晚期胰腺癌。

本研究CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺RFA 的成功率為100%，所有患者治療后均無嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件（如急性胰腺炎、出血，胰瘺等）發(fā)生。本研究中使用的Habib EUS RFA 針直徑僅為1F，相當(dāng)于0.33 mm，直徑小于常用的傳統(tǒng)射頻針（18～19G，約1.07～1.27 mm）。其可以通過22G 穿刺針，穿刺系統(tǒng)直徑較外科手術(shù)中的消融針小，因此可以明顯減少穿刺相關(guān)并發(fā)癥［14-15］，為經(jīng)皮穿刺提供了安全性和便捷性。此外胰腺組織對(duì)熱損傷敏感，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Haibib EUS RFA 針在正常胰腺組織中的消融范圍（直徑 6～8 mm）［19，22］也較普通消融針小，對(duì)正常胰腺組織損傷更小，所有動(dòng)物均未出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和行為異常［19］。本研究中，胰腺癌患者RFA治療后僅出現(xiàn)血淀粉酶一過性升高，術(shù)后5 天即降至正常，本研究結(jié)果和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)保持一致，僅是一過性淀粉酶升高。Pai 等［23］使用 Habib EUS RFA 針在EUS 引導(dǎo)下治療8 例胰腺腫瘤患者，其中6 例為囊性腫瘤，2 例為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。治療后3～6 個(gè)月，2 例囊性腫瘤病灶完全消失，4 例直徑縮小48.4%。2 例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血供明顯減少并伴有中央壞死。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。表明Habib EUS 消融針在不同的引導(dǎo)途徑中安全性都較傳統(tǒng)RFA 針好。

CT 導(dǎo)引穿刺可以同時(shí)建立多個(gè)針道，使有效范圍較小的治療方法應(yīng)用于體積較大的腫瘤，例如碘 125 粒子植入術(shù)［24］，這是 EUS 導(dǎo)引無法達(dá)到的。雖然RFA 治療晚期胰腺癌并不要求達(dá)到腫瘤完全壞死的目的，但8 mm 的消融直徑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。本研究中1 例患者胰頭癌的直徑達(dá)到5.5 cm，我們采用多點(diǎn)進(jìn)針的方法（圖4），擴(kuò)大了Haibib EUS RFA 針的消融范圍，使其可以用于體積較大的瘤體。一方面拓展了Haibib EUS RFA 針的適用范圍，另一方面也為體積較大的胰腺癌提供了安全有效的局部治療手段。

本研究中的6 例病例術(shù)后1 個(gè)月的影像隨訪資料顯示，在患者的病灶消融區(qū)域觀察到低密度壞死區(qū)，證明RFA 對(duì)晚期胰腺腫瘤有減輕腫瘤負(fù)荷的效果。雖然本研究對(duì)患者進(jìn)行了后期隨訪，但是由于病例數(shù)較少且部分發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此需要入組更多的病例，進(jìn)一步研究患者的生存獲益。局部消融治療可以緩解部分患者因胰腺腫瘤引起的疼痛。6例患者中有4 例RFA 后疼痛明顯緩解，但是維持時(shí)間不到1 個(gè)月，之后患者是否需要再次接受RFA 治療，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，CT 引導(dǎo)的Habib EUS RFA 可用于晚期胰腺癌的治療。RFA 術(shù)為不能切除的胰腺癌患者提供了一種新的治療方法，并有望成為其綜合治療的一部分。