章孟星 周英鳳? 鐘 婕 李 麗 丁 焱

（1復旦大學護理學院 上海 200032；2復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院護理部 上海 200011）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的葡萄糖耐受不良［1］，是常見的妊娠期合并癥，全球發(fā)病率高達 14%［2］，而中國發(fā)病率更居全球前列［3］。GDM 給孕婦及胎兒帶來諸多不良影響［4］，并增加了個人及社會的醫(yī)療負擔［5］。目前，GDM 常用的治療策略包括飲食干預、運動干預及胰島素治療，其中，胰島素治療由于其胰島素大分子不能透過胎盤組織影響胎兒，一直被視為GDM 孕婦經(jīng)飲食和運動干預效果不理想后的標準用藥［1］。然而，胰島素治療存在給藥方式復雜繁瑣、易引起妊娠期低血糖、增加孕期體重、患者依從性差等缺點［6］。而口服降糖藥由于服藥方便，無需注射而逐漸受到關(guān)注，目前國際上主要使用的口服降糖藥包括二甲雙胍和格列苯脲［7］。隨著GDM 口服藥物臨床試驗不斷完善，相關(guān)系統(tǒng)評價得以迅速發(fā)展，其治療的安全性及有效性方面的證據(jù)也逐漸增多，但不同的系統(tǒng)評價在結(jié)局指標、文獻質(zhì)量、分析方法、證據(jù)等級等方面有所差異，缺乏全面、系統(tǒng)的匯總評估。系統(tǒng)評價再評價是全面收集同一疾病或同一健康問題的治療或病因、診斷、預后等方面的相關(guān)系統(tǒng)評價，并對其進行綜合研究的一種方法［8］。本研究旨在通過系統(tǒng)評價再評價，評估口服降糖藥治療GDM 的安全性及有效性，為臨床醫(yī)務(wù)人員提供決策依據(jù)。

資料和方法

納入標準（1）研究類型：包括隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或 meta 分析；（2）研究對象：經(jīng)75 g 口服葡萄糖耐量試驗診斷為GDM 且經(jīng)非藥物治療后效果不佳需藥物治療控制血糖的孕婦，國家、種族和年齡不限；（3）干預措施：試驗組采用格列苯脲/二甲雙胍（單獨用藥或結(jié)合胰島素用藥），對照組采用胰島素治療/安慰劑；（4）結(jié)局指標：有效性評估指標包括空腹血糖、餐后血糖、孕晚期HbA1c 等血糖控制結(jié)果；安全性評估指標包括孕期及分娩后GDM 婦女及胎兒不良結(jié)局及并發(fā)癥發(fā)生率；（5）語種為中、英文。

排除標準（1）重復發(fā)表的文獻；（2）與GDM孕婦口服降糖藥格列苯脲或二甲雙胍治療無關(guān)的其他文獻；（3）會議摘要或無法獲取全文的文獻。

文獻檢索策略計算機檢索The Cochrane Library、 The Joanna Briggs Institute Library、EMBASE、PubMed、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）。檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，英文關(guān)鍵詞包括“gestational diabetes，diabetes in pregnancy，hyperglycemia，insulin resistance，glucose intolerance，oral antidiabetic agents，oral hypoglycemic agents，OAD，OHA，metformin，glibenclamide，glyburide，systematic review，metaanalysis”；中文關(guān)鍵詞包括“妊娠，孕期，糖尿病，高血糖，胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，口服降糖藥，二甲雙胍，格列苯脲，系統(tǒng)評價，meta 分析，薈萃分析”。檢索時間限定為從建庫至2018 年11 月。

文獻篩選與資料提取由2名研究者分別閱讀文題、摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行篩選，如遇分歧，討論或咨詢具備更高循證資質(zhì)的第三方?jīng)Q定。采用Excel 表格對最終納入的文獻進行資料提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、納入研究類型、納入研究數(shù)量及研究對象數(shù)量、干預和對照措施、納入研究質(zhì)量評價方法、結(jié)局指標、主要結(jié)論等。對于不同系統(tǒng)評價中重復納入的相同原始研究，均以先發(fā)表文獻中的數(shù)據(jù)為主，從而避免同一組數(shù)據(jù)反復計算，如有必要確認或補充數(shù)據(jù)，則參考原始文獻。

文獻質(zhì)量評價和證據(jù)分級由2名研究者分別采用系統(tǒng)評價的評價工具AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）對納入系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量進行評價。采用推薦分級的評價、制定與評估工具GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）對結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量評價。如遇分歧，討論或咨詢第三方。

資料分析方法考慮到本次研究納入的系統(tǒng)評價/meta 分析臨床一致性較好，研究結(jié)果數(shù)據(jù)采用RevMan5 軟件進行定量分析。二分類變量效應量采用相對危險度（RR）及95%CI；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及 95%CI。通過χ2檢驗判斷是否存在異質(zhì)性，P＞0.1、I2＜50%則選擇固定效應模型分析；P≤0.1、I2≥50%，則選擇隨機效應模型。效應量概率值P≤0.05 表示合并的效應量有統(tǒng)計學意義，P＞0.05 則合并的效應量無統(tǒng)計學意義。單項系統(tǒng)評價的結(jié)果或部分無法提取進行合并的數(shù)據(jù)則采用描述性分析。

結(jié) 果

文獻篩選流程及結(jié)果共檢索到文獻508 篇，去除重復后獲得467 篇，閱讀文題和摘要篩選，并閱讀全文，排除研究類型、研究對象不符以及結(jié)果無法提取、無法獲得全文等文獻，最終納入13 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流程Fig 1 Flow chart of the systematic literature search and selection

納入研究的基本特征納入研究均為公開發(fā)表的文獻，其中學位論文1 篇，中文期刊文獻3 篇，英文期刊文獻9 篇，發(fā)表時間為2010～2017 年。納入的系統(tǒng)評價中，9 篇比較了二甲雙胍與胰島素治療GDM 的效果，3 篇比較了二甲雙胍/格列苯脲與胰島素的效果，1 篇比較了二甲雙胍/格列苯脲與胰島素/安慰劑的效果。各系統(tǒng)評價中納入的原始研究重復率較高，13 篇系統(tǒng)評價共包含120 項研究，可納入的研究為109 項，去除重復后納入31 項RCT 研究。在對納入RCT 偏倚風險評價中，有9 篇采用Cochrane 系統(tǒng)推薦的偏倚風險評估工具，1 篇采用Jadad 量表，1 篇采用 QUADAS 量表，2 篇采用的偏移風險評估工具不詳。納入研究的基本特征見表1。

（續(xù)表1）

方法學質(zhì)量評價結(jié)果AMSTAR 評價結(jié)果顯示，納入的系統(tǒng)評價總體方法學質(zhì)量仍有待提高。所有條目中，有4 個條目被評定為報告完整（100%），分別為條目2（納入研究的選擇和數(shù)據(jù)提取可重復性）、條目3（實施廣泛全面的文獻檢索）、條目7（評價和報道納入研究的科學性）、條目9（合成納入研究結(jié)果的方法恰當）。而納入的系統(tǒng)評價最大的方法學質(zhì)量缺陷主要為缺乏前期設(shè)計方案、未考慮納入文獻的發(fā)表情況、未列出排除文獻清單以及未說明相關(guān)利益沖突。具體評價結(jié)果見表2。

主要結(jié)局指標及證據(jù)質(zhì)量分級本研究納入的系統(tǒng)評價包括二甲雙胍與胰島素比較，格列苯脲與胰島素比較，以及口服降糖藥（格列苯脲）與安慰劑比較（尚無二甲雙胍與安慰劑比較的系統(tǒng)評價），主要結(jié)局指標共38 項，其中2 個結(jié)局指標為高質(zhì)量，13 個為中等質(zhì)量，14 個為低質(zhì)量，9 個為極低質(zhì)量。重要結(jié)局指標分析如下。

二甲雙胍vs.胰島素 4 項研究報告了二甲雙胍與胰島素比較的空腹血糖水平，2 項研究報告了餐后血糖水平，5 項研究報告了孕晚期HbA1c 水平。結(jié)果顯示，與胰島素治療相比，使用二甲雙胍的孕婦空腹血糖水平（MD=-0.33，95%CI：-1.77～1.11，P=0.65）及孕晚期 HbA1c 水平（MD=0.03，95%CI：-0.09～0.15，P=0.65）均無顯著差異，但實驗組孕婦餐后血糖水平明顯低于對照組，且合并效應量差異具有統(tǒng)計學意義（MD=-3.28，95%CI：-5.25～-1.32，P=0.001），證據(jù)質(zhì)量低，見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，但合并效應無統(tǒng)計學意義（MD=-6.50，95%CI：-19.04～6.04，P=0.31）。

孕產(chǎn)婦結(jié)局 研究報告的孕產(chǎn)婦主要結(jié)局指標包括入組后體重增加、剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、子癇前期、妊娠時限及早產(chǎn)。結(jié)果顯示，二甲雙胍組剖宮 產(chǎn) 發(fā) 生 率（RR=0.93，95%CI：0.83～1.04，P=0.20）、子癇前期發(fā)生率（RR=0.85，95%CI：060～1.20，P=0.35）、早 產(chǎn) 發(fā) 生 率（RR=1.26，95%CI：0.89～1.79，P=0.19）與胰島素組差異均無統(tǒng)計學意義。然而，二甲雙胍組妊娠高血壓發(fā)生傾向更低（RR=0.69，95%CI：0.48～1.01，P=0.05），差異具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量高，見圖3。孕婦入組后體重增加（MD=-1.33，95%CI：-1.72～-0.93，P＜0.000 01）及妊娠時限（MD=-0.34，95%CI：-0.47～-0.21，P＜0.000 01）均低于胰島素組，差異具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量分別為低質(zhì)量和中等質(zhì)量（圖4～5）。其中，妊娠時限的敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（MD=-0.21，95%CI：-0.38～-0.03，P＜0.02）。

表2 納入系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價Tab 2 Results of AMSTAR quality assessment

圖2 二甲雙胍與胰島素治療GDM 餐后血糖水平比較森林圖Fig 2 Forest plot of postprandial blood glucose comparing metformin with insulin in treating GDM

圍生兒結(jié)局 圍生兒主要結(jié)局指標包括出生體重、巨大兒、大于胎齡兒（large for gestational age，LGA）、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、新生兒入住ICU、呼吸窘迫綜合征和圍生兒死亡率等。meta 分析結(jié)果顯示，二甲雙胍組與胰島素組相比其巨大兒發(fā) 生 率（RR=0.92，95%CI：0.73～1.16，P=0.48）、SGA發(fā)生率（RR=1.08，95%CI：0.81～1.43，P=0.60），高膽紅素血癥發(fā)生率（RR=0.83，95%CI：0.64～1.08，P=0.16）、RDS 發(fā) 生 率（RR=0.80，95%CI：0.53～1.19，P=0.27）及圍生兒死亡率（RR=0.99，95%CI：0.14～7.06，P=1.00）差異均無統(tǒng)計學意義。但二甲雙胍組新生兒出生體重更低（MD=-44.62，95%CI：-86.05～-3.19，P=0.03），差異具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量為中等。同時，二甲雙胍組LGA 的發(fā)生率也更低（RR=0.75，95%CI：0.60～0.94，P=0.01），差異具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量為中等。此外二甲雙胍組新生兒低血糖（RR=0.66，95%CI：0.53～0.82，P=0.000 2）以及新生兒入住ICU率（RR=0.78，95%CI：0.64～0.94，P=0.01）均顯著低于胰島素組，差異均具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量分別為中等質(zhì)量和低質(zhì)量（圖6～9）。新生兒低血糖的敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（RR=0.57，95%CI：0.42～0.76，P=0.000 1）。新生兒入住 ICU率的敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（RR=0.70，95%CI：0.54～0.90，P=0.006）。

圖3 二甲雙胍與胰島素治療GDM 妊娠期高血壓綜合征發(fā)生率比較森林圖Fig 3 Forest plot of hypertensive disorder comparing metformin with insulin in treating GDM

圖4 二甲雙胍與胰島素治療GDM 孕婦入組后體重增加比較森林圖Fig 4 Forest plot of weight gain after randomization comparing metformin with insulin in treating GDM

格列苯脲vs.胰島素 與胰島素組相比，格列苯脲組治療后孕婦空腹血糖（MD=2.15，95%CI：-0.08～4.37，P=0.06）、餐 后 血 糖（MD=-3.53，95%CI：-2.44～9.50，P=0.25）及孕晚期 HbA1c 水平（MD=0.10，95%CI：-0.03～0.23，P=0.12）差異均無統(tǒng)計學意義。

孕產(chǎn)婦結(jié)局 格列苯脲組孕婦入組后體重增加（MD=-0.67，95%CI：-1.69～0.36，P=0.2）、剖宮產(chǎn)發(fā)生率（RR=0.88，95%CI：0.71～1.11，P=0.28）、子癇前期發(fā)生率（RR=1.13，95%CI：0.60～2.16，P=0.70）及早產(chǎn)發(fā)生率（RR=1.04，95%CI：0.50～2.16，P=0.92）均與胰島素組相當。格列苯脲組孕婦低血糖發(fā)生率更低（RR=0.36，95%CI：0.02～5.64，P=0.46），差異無統(tǒng)計學意義。

圖5 二甲雙胍與胰島素治療GDM 孕婦妊娠時限比較森林圖Fig 5 Forest plot of gestational age comparing metformin with insulin in treating GDM

圖6 二甲雙胍與胰島素治療GDM 新生兒出生體重比較森林圖Fig 6 Forest plot of birth weight comparing metformin with insulin in treating GDM

圖7 二甲雙胍與胰島素治療GDM 大于胎齡兒發(fā)生率比較森林圖Fig 7 Forest plot of large for gestational age comparing metformin with insulin in treating GDM

圍生兒結(jié)局 格列苯脲組小于胎齡兒發(fā)生率（RR=1.06，95%CI：0.21～5.30，P=0.94）及圍生兒死亡率（RR=1.68，95%CI：0.40～6.94，P=0.45）與胰島素組差異均無統(tǒng)計學意義。但值得注意的是，格列苯 脲 組 LGA（RR=2.86，95%CI：0.87～9.41，P=0.08）發(fā)生傾向更高，但差異無統(tǒng)計學意義。此外，格列苯脲組新生兒出生體重（MD=103.61，95%CI：14.51～192.71，P=0.02）高于胰島素組，且差異具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量中等（圖10）；同時，其敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（MD=177.61，95%CI：29.10～326.11，P=0.02）。此外，格列苯脲組發(fā)生巨大兒（RR=2.91，95%CI：1.54～5.52，P=0.001）及新生兒低血糖（RR=2.41，95%CI：1.52～3.80，P=0.000 2）的風險更高，差異均具有統(tǒng)計學意義，證據(jù)質(zhì)量分別為中等質(zhì)量和極低質(zhì)量（圖11、12）。巨大兒發(fā)生率的敏感性分析結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（RR=6.99，95%CI：2.14～22.86，P=0.001）。新生兒低血糖發(fā)生率的敏感性分析也結(jié)果顯示森林圖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，且合并效應仍具有統(tǒng)計學意義（RR=3.35，95%CI：1.80～6.25，P=0.000 1）。

圖8 二甲雙胍與胰島素治療GDM 新生兒低血糖發(fā)生率比較森林圖Fig 8 Forest plot of neonatal hypoglycemia comparing metformin with insulin in treating GDM

圖9 二甲雙胍與胰島素治療GDM 新生兒入ICU 率比較森林圖Fig 9 Forest plot of neonatal intensive care admission comparing metformin with insulin in treating GDM

圖10 格列苯脲與胰島素治療GDM 新生兒出生體重比較森林圖Fig 10 Forest plot of birth weight comparing glyburide with insulin in treating GDM

圖11 格列苯脲與胰島素治療GDM 巨大兒發(fā)生率比較森林圖Fig 11 Forest plot of macrosomia comparing glyburide with insulin in treating GDM

圖12 格列苯脲與胰島素治療GDM 新生兒低血糖發(fā)生率比較森林圖Fig 12 Forest plot of neonatal hypoglycemia comparing glyburide with insulin in treating GDM

格列本脲vs.安慰劑 納入的系統(tǒng)評價中，僅1篇比較了口服降糖藥與安慰劑的效果，該系統(tǒng)評價納入了1 篇研究，共375 例研究對象，比較了格列苯脲與安慰劑的作用。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，格列苯脲降低孕期血 糖 水 平（RR=-3.00，95%CI：-5.13～ -0.87，P=0.005 7），差異具有統(tǒng)計學意義但證據(jù)質(zhì)量低。目前尚無證據(jù)表明格列本脲和安慰劑組在妊娠高血壓疾?。≧R=1.24，95%CI：0.81～1.90，P=0.33）（極低質(zhì)量）、剖宮產(chǎn)（RR=1.03，95%CI：0.79～1.34，P=0.84）（極低質(zhì)量）、會陰損傷（RR=0.98，95%CI：0.06～15.62，P=0.99）（極低質(zhì)量）、引產(chǎn)（RR=1.18，95%CI：0.79～1.76，P=0.42）（極低質(zhì)量）等方面存在差異，也尚無數(shù)據(jù)顯示口服降糖藥組與安慰劑組比較其 LGA 的發(fā)生率（RR=0.89，95%CI：0.51～1.58，P=0.71）存在差異，證據(jù)質(zhì)量低。其他孕產(chǎn)婦及圍生兒結(jié)局指標也均未報道存在顯著差異。

討 論

口服降糖藥治療妊娠期糖尿病有效性評估傳統(tǒng)的GDM 藥物治療是指皮下注射胰島素，為彌補其給藥方式復雜繁瑣、易引起妊娠期低血糖、增加孕期體重、患者依從性差等缺點［6］，越來越多的權(quán)威機構(gòu)將口服降糖藥納入孕期降糖藥物的考慮之列。蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）2013 年指南［22］、新西蘭臨床實踐指南研究組（New Zealand Guideline Group，NZGG）2014 年指南［23］等已將口服降糖藥（格列苯脲/二甲雙胍）與胰島素同列為孕期用藥選擇。2015 年，英國國家健康與臨床優(yōu)選研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）發(fā)布的指南中，更推薦口服降糖藥二甲雙胍作為優(yōu)于胰島素的首選藥物［7］。盡管如此，我國臨床上對GDM 孕婦使用口服降糖藥仍存在諸多爭議。因此，為便于臨床工作人員作出最優(yōu)決策，有必要對現(xiàn)有的口服降糖藥物治療效果研究進行梳理和歸納。納入的系統(tǒng)評價中，9 篇比較了二甲雙胍與胰島素治療GDM 的效果，3 篇比較了二甲雙胍/格列苯脲與胰島素的效果，1 篇比較了二甲雙胍/格列苯脲與胰島素/安慰劑的效果。結(jié)果顯示，與胰島素相比，二甲雙胍在空腹血糖、孕晚期HbA1c 水平方面與胰島素組并無顯著差異，在餐后血糖控制方面優(yōu)于胰島素，格列苯脲組與安慰劑組比較其血糖水平顯著降低，與胰島素組比較血糖控制水平則無顯著差異。盡管現(xiàn)有證據(jù)已證實了二甲雙胍或格列苯脲對GDM 血糖控制的有效性，但口服降糖藥是否可作為替代藥物及選擇何種口服降糖藥仍需考慮藥物對孕婦及胎兒的短期及長期影響。

口服降糖藥治療妊娠期糖尿病的安全性評估安全性是孕期藥物選擇的關(guān)鍵性因素，按化學結(jié)構(gòu)，二甲雙胍屬于雙胍類藥物，通過抑制肝糖原異生和腸壁細胞攝取葡萄糖，同時促進周圍組織細胞對葡萄糖的吸收和利用而發(fā)揮作用［24］，而格列苯脲屬第二代磺酰脲類藥物，主要通過增強胰島素分泌來發(fā)揮作用［25］。兩者分子量均小于胰島素大分子，需重點考量其胎盤透過性。已有研究顯示，格列苯脲具有較低的胎盤透過率［26］，而二甲雙胍則可自由通過胎盤［27］，可能會對胎兒造成一定的影響。本研究分析了口服降糖藥對孕期及分娩后GDM 婦女及胎兒并發(fā)癥發(fā)生率的影響。結(jié)果顯示，與胰島素治療相比，二甲雙胍治療組能降低孕婦入組后體重增加，縮短妊娠時限，妊娠期高血壓的發(fā)病率也更低。同時，二甲雙胍組新生兒出生體重更低，且LGA、新生兒低血糖、入住ICU 率等結(jié)局也顯著改善。盡管一篇系統(tǒng)評價提示二甲雙胍可能增加早產(chǎn)風險，但本文經(jīng)過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)整合后顯示，二甲雙胍治療組與胰島素治療組早產(chǎn)發(fā)生風險并無統(tǒng)計學差異（P=0.19）。因此，現(xiàn)有研究表明，對于孕婦及胎兒而言，二甲雙胍不會增加短期不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，且對孕婦及胎兒可能存在潛在的益處，提示其是適合GDM 孕婦的合理選擇［14］。但值得注意的是，格列苯脲治療組新生兒出生體重更高，且其巨大兒及新生兒低血糖的發(fā)生率也顯著增加，提示格列苯脲可能給新生兒造成短期的不良影響，使用時應考慮到可能發(fā)生的不良反應。此外，納入研究中尚無口服降糖藥對孕婦及胎兒遠期影響的研究，仍需通過大量的臨床研究及更長時間的隨訪來觀察藥物對胎兒生長發(fā)育以及未來長遠的影響。

口服降糖藥系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量系統(tǒng)評價是循證醫(yī)學重要的研究方法和最佳證據(jù)的重要來源，被視為評價臨床療效、制訂臨床指南和規(guī)范的基石［28］。然而，只有經(jīng)過嚴格質(zhì)量控制的系統(tǒng)評價，才能為臨床實踐和衛(wèi)生決策提供盡可能減少偏倚和接近真實 的科學證據(jù)［29］。 本研究采 用AMSTAR 工具對納入的13 篇系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，納入系統(tǒng)評價總體方法學質(zhì)量有待提高，這可能與納入的文章多為個人發(fā)表，缺乏如Cochrane 嚴格完善的系統(tǒng)評價質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)。納入的系統(tǒng)評價中，有77%的系統(tǒng)評價沒有提供前期設(shè)計方案，可能影響系統(tǒng)評價構(gòu)建過程的嚴謹性；77%的系統(tǒng)評價未說明發(fā)表情況是否已考慮在納入標準中，可能缺失對未發(fā)表的陰性研究報告、會議論文摘要、各種簡報、學位論文等的檢索，存在發(fā)表偏倚的風險［30］；91.7%的系統(tǒng)評價未說明是否提供排除研究的文獻清單，這可能與一般學術(shù)刊物上存在版面限制，編輯不大可能把較為冗長的排除文獻列于論文后相關(guān)［28］。此外，41.7%的系統(tǒng)評價在利益關(guān)系和沖突的報告中存在缺陷，可能潛在影響結(jié)果的客觀性。

口服降糖藥證據(jù)強度系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量并不代表證據(jù)質(zhì)量，為幫助系統(tǒng)評價的使用者準確理解和正確應用該系統(tǒng)評價提供的證據(jù)，本研究采用GRADE 系統(tǒng)對結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量分級，以評估我們對效應估計值正確的把握程度［31-32］。按照GRADE 系統(tǒng)降級依據(jù)，本研究對納入的13 項系統(tǒng)評價（其中1 項系統(tǒng)評價原文中已采用GRADE 系統(tǒng)分級）共38 個結(jié)局指標進行了證據(jù)質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，2 個結(jié)局指標為高質(zhì)量，13 個為中等質(zhì)量，14 個為低質(zhì)量，9 個為極低質(zhì)量，提示口服降糖藥的有效性和安全性仍需開展大樣本高質(zhì)量研究。5 個降級因素中，主要降級因素是研究的局限性和不精確性，研究的局限性降級提示系統(tǒng)評價納入的RCT在研究設(shè)計方面仍存在一定缺陷［33］，如隨機化過程的缺失；而研究的不精確性降級則體現(xiàn)在效應量估計值的可信區(qū)間過寬，未達到最優(yōu)信息樣本量［34］。這些缺陷在很大程度上降低了系統(tǒng)評價結(jié)論的可信度，特別是對于一些關(guān)鍵性結(jié)局指標，如餐后血糖水平為低質(zhì)量，說明二甲雙胍控制餐后血糖水平優(yōu)于胰島素的這一結(jié)果有待更大樣本量證據(jù)的檢驗。

結(jié)語現(xiàn)有臨床研究證據(jù)表明，口服降糖藥二甲雙胍和格列苯脲在控制血糖效果上和胰島素無明顯差異，二甲雙胍餐后血糖控制效果甚至優(yōu)于胰島素治療效果。在藥物安全性方面，二甲雙胍并不增加圍生期不良妊娠結(jié)局的風險，且對孕婦及胎兒可能存在潛在的益處，而格列苯脲則可能增加新生兒不良結(jié)局的風險。目前，尚無數(shù)據(jù)說明口服降糖藥格列苯脲或二甲雙胍對孕婦及胎兒的遠期影響。本研究認為針對口服降糖藥有效性和安全性的系統(tǒng)評價其方法學質(zhì)量總體不高，結(jié)論的證據(jù)水平普遍為低或中等，盡管這對結(jié)論會造成一定影響，但考慮到本次研究重新將納入的系統(tǒng)評價/meta 分析中的研究結(jié)果數(shù)據(jù)采用RevMan5 軟件進行定量分析，極大程度降低了這一風險，也保證了本研究結(jié)論的可信度。

此外，納入文獻中均未提及不同嚴重程度的GDM 是否需要采用不同的治療策略，以及服藥劑量與服藥時間對結(jié)局的影響，這也為以后的研究提供了更加詳細的方向。對于不同的結(jié)局指標，其臨床意義差異較大，如嬰兒的體重、剖宮產(chǎn)率也可能與人種、文化差異相關(guān)，且由于語種限制，可能尚有非中、英文的研究呈現(xiàn)不同的結(jié)果。因此，臨床工作人員在使用證據(jù)時需綜合考慮患者情況，基于自身臨床情景，充分考量可能出現(xiàn)的不良影響，綜合作出決策。同時，通過本文的討論，也期待有更多高質(zhì)量的隨機對照試驗提供更加可靠的證據(jù)。