姚佳琪，陸 鵬，姜 磊，劉 瑩，王 紅

新疆醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院影像中心，新疆 烏魯木齊 830028

帕金森?。≒D）是一種常見(jiàn)于中老年人的緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，其典型特征是靜息性震顫，初始運(yùn)動(dòng)緩慢，僵硬和全身姿勢(shì)不穩(wěn)［1］。過(guò)去MRI可以評(píng)估中樞系統(tǒng)的早期發(fā)育、衰老及病理階段，并監(jiān)測(cè)評(píng)估治療期間和治療后的變化，成為神經(jīng)科學(xué)研究的一個(gè)重要方法及臨床運(yùn)用［2］。擴(kuò)散峰度成像（DKI）是一種是一種對(duì)腦組織無(wú)創(chuàng)性的檢查方法，國(guó)外有研究通過(guò)腦內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)對(duì)比了彌散張量成像（DTI）與DKI兩種技術(shù)，認(rèn)為在研究神經(jīng)退行性疾病時(shí)灰質(zhì)核團(tuán)微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜改變DKI比DTI更為敏感，DKI的重要性來(lái)自于對(duì)各向異性和各向同性擴(kuò)散的檢測(cè)能力，DKI或許能夠成為許多神經(jīng)退行性疾病早期敏感的生物標(biāo)志物，該技術(shù)為早期診斷提供了一定幫助［3］。也有研究認(rèn)為與正常對(duì)照組對(duì)比，PD患者基底節(jié)各主要深部核團(tuán)（殼核、蒼白球、尾狀核）以及黑質(zhì)中MK值明顯增高。因此，DKI在檢測(cè)神經(jīng)元組織病理變化的敏感性上可能優(yōu)于傳統(tǒng)的DTI。然而，DKI參數(shù)的變化由于其特異性差而難以解釋，且模型比DTI更復(fù)雜，故獲取時(shí)間比DTI長(zhǎng)［4］。

有學(xué)者將DTI應(yīng)用于PD患者并對(duì)以往相關(guān)研究進(jìn)行了meta分析，得出目前尚不能認(rèn)為DTI是PD診斷的有效工具的結(jié)論［5］。而DKI的出現(xiàn)，彌補(bǔ)了DTI的部分不足，MK值相比各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值對(duì)于各向同性組織病理改變的檢測(cè)更有價(jià)值，這是因?yàn)镸K值不依賴于組織結(jié)構(gòu)的空間方向。DKI技術(shù)對(duì)PD的診斷要比DTI更加敏感。國(guó)外學(xué)者對(duì)PD患者腦組織內(nèi)某些感興趣區(qū)進(jìn)行了多模態(tài)的探究，包括功能性MRI、磁敏感加權(quán)成像及磁共振波譜單體素及多體素、DTI的發(fā)展等［6］，并無(wú)專門(mén)探討黑質(zhì)紋狀體纖維微觀結(jié)構(gòu)的異常是否與PD患者生理改變有關(guān)的研究；軸向峰度（AK）和徑向峰度（RK）的結(jié)果可能為PD患者DKI改變的機(jī)制提供更多的信息，但現(xiàn)有研究未對(duì)DKI參數(shù)AK和RK數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。本研究旨在探討黑質(zhì)紋狀體區(qū)纖維微觀結(jié)構(gòu)在DKI中的變化并分析其4個(gè)參數(shù)值，篩選出DKI參數(shù)中能夠?qū)υ缙谏窠?jīng)退行性疾病有效的生物學(xué)指標(biāo)，為臨床及影像正確認(rèn)識(shí)帕金森病而提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年12月～2019年6月確診的35名PD患者作為觀察組，其中男18例，女17例，年齡68.17±8.21歲，病程6.8±4.2年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生臨床診斷為原發(fā)性帕金森??；臨床癥狀典型，疾病呈進(jìn)行性發(fā)展；在本次檢查前均未接受帕金森病手術(shù)治療；能夠配合并耐受頭顱常規(guī)MR及DKI掃描；能夠配合量表評(píng)估及檢查：知情同意檢查目的及過(guò)程。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯意識(shí)障礙或精神疾病不能配合檢查的病人；有多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等帕金森疊加綜合癥患者；有幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等MRI檢查禁忌癥的患者等。

同時(shí)選取20名性別、年齡匹配的健康志愿者作為對(duì)照組，其中男9例，女11例，年齡71.45±7.37歲。每個(gè)PD患者根據(jù)英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)的Hoehn-Yahr量表進(jìn)行評(píng)估，并使用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）予以分級(jí)。Hoehn-Yahr量表分為0～5級(jí)，分級(jí)越高，病情越嚴(yán)重，其中0～2級(jí)為早期患者，2.5～5級(jí)為進(jìn)展期患者。UPDRS量表共分為4個(gè)部分，早期＜30分，進(jìn)展期≥30分。將35名PD患者按評(píng)分表分為早期組和進(jìn)展期組，其中早期組13人（男8例，女5例），進(jìn)展期組22人（男10例，女12例）。參與本研究的所有患者均以被告知檢查目的并簽署檢查知情同意書(shū)并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 檢查方法

掃描應(yīng)用Philips Achieva TX 3.0 T磁共振掃描儀，采用32通道高分辨率頭顱線圈。被檢查者取仰臥位，以雙側(cè)下頜角為中心位置放置成像線圈，將激光定位十字線中心至于線圈中心處，雙側(cè)均過(guò)患者乳突位置，完成掃描區(qū)域定位。行頭部常規(guī)MRI平掃、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及DKI掃描。

常規(guī)MRI平掃：T1WI：TR 1960 ms，TE 20 ms，TI 750 ms；T2WI：TR 4200 ms，TE 100 ms；DWI選取b值0、1000 s/mm2，層厚6.5 mm，間隔1.5 mm。DKI掃描：選取3個(gè)b值（0、1000、2000 s/mm2），32個(gè)擴(kuò)散方向掃描，層厚2.43 mm，間隔5 mm，TR 3000 ms，TE 90 ms，矩陣128×128，視野（FOV）200 mm×231 mm×119 mm，總掃描時(shí)間538s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

得到的所有原始數(shù)據(jù)傳入后處理工作臺(tái)，將DKI序列的DICOM圖像導(dǎo)IMAgenGINE磁共振彌散灌注處理軟件對(duì)其進(jìn)行后處理，處理后生成平均彌散分度（MK）圖、部分FA圖及AK、RK值圖。

1.4 感興趣區(qū)（ROI）分析

所有彌散參量圖由兩名對(duì)被檢者病史不知情的神經(jīng)放射學(xué)專家評(píng)估，均在b=0時(shí)的圖像作為參照，完成ROI的手動(dòng)勾畫(huà)。ROI要小于測(cè)量核團(tuán)，并避開(kāi)腦脊液、血管等偽影干擾測(cè)量值，同等大小ROI測(cè)量雙側(cè)部位參數(shù)值。雙側(cè)黑質(zhì)體素均為188，雙側(cè)黑質(zhì)面積均為50 mm2，在同層面同一個(gè)ROI區(qū)域內(nèi)分別測(cè)量3次，取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0對(duì)所有數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；觀察組和對(duì)照組的所選感興趣區(qū)MK、FA、AK、RK的均值采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布且方差齊性則采用秩和檢驗(yàn)；早期PD組和進(jìn)展期PD組雙側(cè)黑質(zhì)MK及FA值與病程、臨床量表的相關(guān)性分析根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型選擇Spearman或Pearson分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙側(cè)黑質(zhì)參數(shù)的比較

觀察組雙側(cè)黑質(zhì)MK較對(duì)照組增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）；FA值較對(duì)照組減小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），AK、RK值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 雙側(cè)黑質(zhì)、MK、FA值與病程及臨床量表的相關(guān)性

雙側(cè)黑質(zhì)的MK、FA參數(shù)值與臨床病程進(jìn)展之間均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05，表2）。

2.3 后處理圖像

雙側(cè)黑質(zhì)感興趣區(qū)（圖1A）、雙側(cè)黑質(zhì)MK圖（圖1B）、雙側(cè)黑質(zhì)FA圖（圖1C）、雙側(cè)黑質(zhì)RK圖（圖1D）、雙側(cè)黑質(zhì)AK圖（圖1E）。

表1 兩組患者雙側(cè)黑質(zhì)各參數(shù)的比較（Mean±SD）Tab.1 Comparison of parameters of bilateral substantia nigra in patients with two groups

表2 雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)MK、FA值與病程及臨床量表的相關(guān)性Tab.2 Correlation analysis results of bilateral substantia nigra MK values with disease course and clinical scale

3 討論

DKI的原理是在組織結(jié)構(gòu)中檢測(cè)非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散，是一種對(duì)腦組織無(wú)創(chuàng)性的檢查方法，在DTI成像的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)四階張量修正項(xiàng)來(lái)補(bǔ)充，不僅提供了擴(kuò)散張量度量（AD、RD、MD和FA），還提供了峰度度量，包括AK、RK和MK［7］。MK值是最常用的參數(shù)之一，廣泛應(yīng)用于臨床及研究中，可以繪述腦內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的變換，它的大小隨著感興趣區(qū)內(nèi)腦組織結(jié)構(gòu)的變化而變化。DKI還擴(kuò)展了傳統(tǒng)的DTI測(cè)量方法，不僅在白質(zhì)（各向異性組織），而且在灰質(zhì)（各向同性組織）中也可以檢測(cè)微結(jié)構(gòu)的變化，因?yàn)樗c結(jié)構(gòu)的空間方向無(wú)關(guān)，擴(kuò)散峰度越高，水分子擴(kuò)散偏離高斯分布越大，說(shuō)明擴(kuò)散環(huán)境更加受限［8-9］。

PD的典型病理變化是路易體形成和多巴胺能神經(jīng)病變，后者通常發(fā)生在疾病的晚期，此時(shí)神經(jīng)變性率可高達(dá)70%，這種變化是由特征性路易小體和神經(jīng)鞘內(nèi)含物的積累和擴(kuò)散所引起的，其中神經(jīng)鞘內(nèi)含物是由復(fù)雜纖維組成［10］。有研究也報(bào)道了PD患者SN中結(jié)合蛋白、鐵蛋白的顯著增加以及Fe2+/Fe3+比率向Fe3+的轉(zhuǎn)變［11-12］。Prakash等［13］認(rèn)為Fe3+在帕金森病患者的SN中誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用，隨著這些研究的出現(xiàn)，研究人員開(kāi)始質(zhì)疑過(guò)量鐵與帕金森病DA能神經(jīng)變性的可能有緊密聯(lián)系，然而，鐵沉積是否代表帕金森病的主要事件仍有爭(zhēng)議。

SN是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)的重要中樞，PD病理多由SN紋狀體系統(tǒng)DA缺失所引起的，因此將其作為ROI。有研究評(píng)估了SN中的參數(shù)值，并比較了MK/FA在該區(qū)域的敏感性，發(fā)現(xiàn)MK顯著增加，F(xiàn)A顯著減少［14］，其結(jié)論與現(xiàn)有研究一致。本研究中，病例組雙側(cè)SN中MK值也較對(duì)照組明顯增加，MK值大小取決于ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK值也越大，每個(gè)體素內(nèi)的正常擴(kuò)散跟水?dāng)U散的因素密切相關(guān)，它不是一個(gè)各向異性的環(huán)境，不像FA值只考慮各向異性環(huán)境中擴(kuò)散的程度，這可能是由不同的因素引起的，例如病理性的蛋白質(zhì)積累或鐵沉積，而峰度的降低可能是神經(jīng)元丟失的跡象。FA值代表腦組織內(nèi)纖維素的狀態(tài)，有文獻(xiàn)已經(jīng)提出，PD患者會(huì)發(fā)生DA神經(jīng)元的丟失、髓鞘的完整性受損，因此SN、蒼白球及丘腦的FA值與正常老年人相比較，顯示FA值均減低［15］。本研究中所選ROI的FA值也有所減低，表明纖維素受損可能。AK值是指沿著擴(kuò)散軸向的峰度值，因?yàn)樗肿訑U(kuò)散不受限，所以AK值比較小。RK值主要指擴(kuò)散正交方向上的峰度平均值，與非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限呈正相關(guān)，值減小則水分子擴(kuò)散受限越弱，因在腦白質(zhì)中，細(xì)胞膜和髓鞘的限制，水分子擴(kuò)散受限，偏離了高斯分布，則RK值顯著增加［16］，但是本次研究中與對(duì)照組相比AK及RK值未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是樣本量過(guò)少的緣故。研究進(jìn)一步提供證據(jù)表明，在帕金森病的晚期或嚴(yán)重階段，高水平的鐵可能表明并有助于誘發(fā)帕金森病病理的加重，而低水平的鐵可能是疾病早期的信號(hào)，患側(cè)SN中的鐵含量顯著增加，并且鐵的增加與DA能細(xì)胞死亡的程度顯著相關(guān)，表明SN紋狀體系統(tǒng)的損傷可以單獨(dú)誘導(dǎo)SN神經(jīng)元中的鐵積聚［17］。Kosta等［18］認(rèn)為增加的鐵可能有助于SN退化的進(jìn)展，與對(duì)照組相比，PD組黑質(zhì)、紅核、尾狀核頭及殼核磁化率值均減低，說(shuō)明PD患者存在鐵沉積過(guò)多的現(xiàn)象，但各核團(tuán)磁化率值與對(duì)應(yīng)的PD患者臨床嚴(yán)重程度均無(wú)明顯相關(guān)性，說(shuō)明鐵沉積的異常并不能完全反映PD患者各核團(tuán)微觀結(jié)構(gòu)的進(jìn)展改變，鐵的異常沉積只是其中的一個(gè)方向，與神經(jīng)元丟失、神經(jīng)細(xì)胞的活化及纖維素的破壞有關(guān)。

本研究將PD病人按Hoehn-Yahr量表評(píng)估，分級(jí)越高，病程越重，0～2級(jí)為PD早期，2.5～5級(jí)為晚期。有研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，早期PD病人、晚期PD病人雙側(cè)SN中MK值可見(jiàn)顯著下降，而且相對(duì)于早期PD病人，進(jìn)展期PD病人左側(cè)SN中MK值亦見(jiàn)顯著下降，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)SN中MK值與UPDRS評(píng)分亦呈顯著正相關(guān)［19］，有學(xué)者通過(guò)對(duì)早期PD患者和對(duì)照組腦內(nèi)核團(tuán)的研究，發(fā)現(xiàn)SN及核團(tuán)中MK值與帕金森評(píng)分表呈顯著正相關(guān)［20］。但也存在相反觀點(diǎn)，如Focke等［21］認(rèn)為SN中彌散各向異性值改變并不顯著。有研究納入了在MDS-UPDRS第3部分和Hoehn及Yahr評(píng)分中無(wú)顯著差異的帕金森病患者［22］，考慮運(yùn)動(dòng)癥狀的存在可能干擾了評(píng)估非運(yùn)動(dòng)異常的能力，本研究所選ROI的4個(gè)參數(shù)值也均與臨床病程無(wú)顯著相關(guān)性，此差異在本研究DKI參數(shù)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與現(xiàn)有研究結(jié)果相似，可能的因素是PD患者在臨床中有偏身側(cè)差異，與誤差、樣本量及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等因素有關(guān)，也可能與評(píng)估分級(jí)存在一定的主觀性有關(guān)，可能與評(píng)分時(shí)病人未能清晰表達(dá)理解問(wèn)卷中部分問(wèn)題，造成評(píng)估時(shí)的誤差，還需對(duì)PD分組進(jìn)行更細(xì)致的分析。DKI峰度值對(duì)灰質(zhì)及白質(zhì)中的微觀結(jié)構(gòu)較為敏感，與以往研究不同之處在于本次研究的MK及FA值能提示PD患者黑質(zhì)紋狀體區(qū)細(xì)小結(jié)構(gòu)的改變，如鐵的過(guò)度沉積或細(xì)胞變性，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)PD患者病理生理的改變，能夠?yàn)榕R床提供生物學(xué)指標(biāo)。

本研究的局限性在于，帕金森病SN神經(jīng)元丟失部位主要位于SN致密部，已有部分研究將SN細(xì)化為致密帶和網(wǎng)狀帶，解剖分為嘴部、中間部和尾部進(jìn)行分析，其主要原因可能是PD患者SN中鐵的異常沉積不均勻所導(dǎo)致。但SN本身在腦內(nèi)是一個(gè)較小的核團(tuán)，在DKI的后處理圖中只能認(rèn)出其外觀，無(wú)法區(qū)分其致密部與網(wǎng)狀部結(jié)構(gòu)，應(yīng)聯(lián)合其他磁共振成像技術(shù)去評(píng)估鐵水平作為監(jiān)測(cè)帕金森病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物［16,23］。隨著DKI技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床各向研究中，選取最佳參數(shù)及感興趣區(qū)，希望今后可以結(jié)合其他MR技術(shù)細(xì)致的區(qū)分SN致密部與網(wǎng)狀部［24］，進(jìn)一步探索SN的病理生理改變，為臨床提供更有價(jià)值的幫助，并同時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)、病程的進(jìn)展對(duì)病人的進(jìn)行詳細(xì)分配，綜合分析，為臨床的診斷、治療提供有利的幫助。