王瑋，張為強(qiáng)，葉維潔，王玉樹(shù)

作者單位：上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院腫瘤科，上海200435

住院和接受積極治療的腫瘤病人是靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）發(fā)生的高危人群［1］。國(guó)外循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤病人發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)升高4.1倍，而化療者則升高6.5倍［2］。VTE是住院腫瘤病人的第二大死因，僅次于腫瘤本身，尸檢顯示腫瘤病人VTE率高達(dá)50%［3］。所有住院腫瘤病人應(yīng)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的、活動(dòng)量不足以減少靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)（如臥床）或?qū)儆陟o脈血栓栓塞高危病人的所有腫瘤住院病人（或臨床疑似腫瘤病人），應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，抗凝治療時(shí)間應(yīng)貫序整個(gè)住院期間［4-5］。目前腫瘤相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)較多，但可供預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)生物學(xué)指標(biāo)較少。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）是1948年由德國(guó)人Hartert發(fā)明的一種通過(guò)采集全血樣本監(jiān)測(cè)凝血功能動(dòng)態(tài)變化的方法，在預(yù)防血栓、監(jiān)測(cè)抗凝藥物的使用情況等方面顯示出巨大優(yōu)勢(shì)和潛力［6-7］，但其在國(guó)內(nèi)腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用和研究較少。鑒于此，本研究通過(guò)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)篩出VTE高危腫瘤病人，在TEG監(jiān)測(cè)下采用藥物進(jìn)行干預(yù)，旨在探討TEG監(jiān)測(cè)在指導(dǎo)高危VTE腫瘤病人早期臨床治療及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2019年1月期間上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院收治的168例高危VTE住院腫瘤病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組。觀察組82例，對(duì)照組86例。兩組性別、年齡、腫瘤類型等一般資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷的惡性腫瘤住院病人；（2）Caprini評(píng)分［8］≥5分；（3）綜合凝血指數(shù)（Comprehensive coagulation index，CI）＞3；（4）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有機(jī)械性預(yù)防禁忌證者；（2）具有抗凝治療禁忌證者；（3）具有抗血小板治療禁忌證者；（4）已存在出血者或有出血傾向者；（5）危重病人。

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，所有病人或近親屬知情并同意。

1.2治療方法對(duì)照組采用間歇性氣囊加壓裝置（IPC）治療，于術(shù)后開(kāi)始至病人能下床活動(dòng)，應(yīng)用IPC（深圳原位醫(yī)療設(shè)備有限公司），該泵壓力范圍為50～60 mmHg，循環(huán)時(shí)間60 s，每次30 min，每日2次。

觀察組采用IPC治療，并在TEG監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝+抗血小板治療，采集病人空腹靜脈血，采用TEG5000血栓彈力圖儀（美國(guó)Haemoscope公司）獲得各參數(shù)數(shù)據(jù)，根據(jù)參數(shù)值進(jìn)行用藥。凝血時(shí)間（Reaction time，R）縮短時(shí)，采用低分子肝素2 000～5 000 U進(jìn)行抗凝治療，每日1次皮下注射。最大振幅（Maximum amplitude，MA）增大時(shí)，加用拜阿司匹林100 mg（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)BJ45551、BJ48513）進(jìn)行抗血小板治療。IPC治療同對(duì)照組。

1.3觀察指標(biāo)隨訪時(shí)間為3個(gè)月，每2周復(fù)查1次。隨訪終點(diǎn)為有癥狀VTE發(fā)生及出血出現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)達(dá)到研究終點(diǎn)后兩組VTE發(fā)生率及出血發(fā)生率。VTE包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）。記錄隨訪終點(diǎn)時(shí)，每個(gè)病人TEG檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)：R、血液凝固時(shí)間（K）、MA和CI。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，用x±s表示，方差齊，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用例數(shù)（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic多元回歸模型。采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)R值、CI值對(duì)接受治療高危VTE腫瘤病人VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組VTE發(fā)生率比較觀察組VTE發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2兩組出血情況比較觀察組出血發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.3VTE組、出血組及無(wú)VTE/出血組TEG指標(biāo)比較三組R、MA及CI值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），VTE組R值低于無(wú)VTE/出血組，MA及CI值高于無(wú)VTE/出血組（P＜0.05），出血組R、MA高于無(wú)VTE/出血組，CI值低于無(wú)VTE/出血組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表2 兩組高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人VTE發(fā)生率比較/例（%）

表3 兩組高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人出血情況比較/例（%）

表4 靜脈血栓栓塞癥（VTE）組、出血組及無(wú)VTE/出血組血栓彈力圖（TEG）指標(biāo)比較/±s

表4 靜脈血栓栓塞癥（VTE）組、出血組及無(wú)VTE/出血組血栓彈力圖（TEG）指標(biāo)比較/±s

注：R為凝血時(shí)間，K為血液凝固時(shí)間，MA為最大振幅，CI為綜合凝血指數(shù)。與無(wú)VTE/出血組比較，aP＜0.05

CI 3.63±1.28a 0.92±0.45a 2.04±0.96 13.218 0.000組別VTE組出血組無(wú)VTE/出血組F值P值例數(shù)25 4 139 R/min 5.58±2.14a 12.30±1.08a 7.35±1.36 10.382 0.000 K/min 1.88±0.76 2.09±0.81 2.06±0.93 0.527 0.564 MA/mm 65.43±12.42a 68.15±10.89a 60.43±8.66 1.432 0.047

2.4接受治療高危VTE腫瘤病人發(fā)生VTE的多因素分析以是否發(fā)生VTE為因變量（是＝1，否＝0），將連續(xù)性變量R、K、MA、CI作為自變量，行逐步logistic回歸分析，結(jié)果顯示低R值、高CI值是影響接受治療高危VTE腫瘤病人VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 接受治療高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人168例發(fā)生VTE的多因素logistic回歸分析

2.5TEG指標(biāo)預(yù)測(cè)接受治療高危VTE腫瘤病人VTE發(fā)生的價(jià)值R值和CI值對(duì)接受治療高危VTE腫瘤病人VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值，見(jiàn)表6和圖1。

表6 血栓彈力圖（TEG）指標(biāo)預(yù)測(cè)接受治療高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人168例VTE的價(jià)值

3 討論

目前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)在宣教、篩查、預(yù)防和預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后等方面得到了初步的應(yīng)用，但在預(yù)防VTE治療過(guò)程中，缺少動(dòng)態(tài)評(píng)估的工具或生物標(biāo)志物［9］。惡性腫瘤病人發(fā)生血栓的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，其可通過(guò)多種機(jī)制破壞機(jī)體的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡性，使機(jī)體更易處于“易栓狀態(tài)”。惡性腫瘤病人VTE形成的主要機(jī)制是靜脈血流淤滯、靜脈血管壁損傷、血液高凝狀態(tài)，其中腫瘤細(xì)胞引發(fā)的高凝狀態(tài)是重要的因素。腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)表達(dá)促凝血蛋白，主要包括組織因子、黏附分子、細(xì)胞因子、癌癥促凝物質(zhì)等作用于凝血系統(tǒng)［10-12］。此外，基礎(chǔ)疾病、抗腫瘤治療等可以使高凝狀態(tài)更為顯著［13］。因此對(duì)惡性腫瘤病人進(jìn)行凝血功能及纖溶功能的全面評(píng)估，可能對(duì)VTE的早診斷、早預(yù)防和早治療有重要的意義。

傳統(tǒng)的凝血功能只反映內(nèi)源性、外源性凝血途徑及纖維蛋白溶解的部分情況，反映凝血或纖溶過(guò)程中一個(gè)點(diǎn)或部分變化，且不能確定血小板功能及纖溶系是否正常［14］。TEG通過(guò)采集全血樣本測(cè)定凝血功能，原理是基于凝血過(guò)程的最終結(jié)果是形成血凝塊，而血凝塊的物理特性（形成速率、血凝塊強(qiáng)度和穩(wěn)定性）決定是否具有正常凝血功能。TEG作為新型凝血工具，反映單個(gè)血樣的整體凝血功能，包括凝血激活，凝血酶生成，纖維蛋白的形成和聚合，血小板活化，血小板-纖維蛋白的相互作用等，得出的結(jié)果更接近體內(nèi)凝血的發(fā)生、發(fā)展［15-16］。

王濤［17］在TEG指導(dǎo)下采用低分子肝素鈣預(yù)防高血壓腦出血病人術(shù)后DVT發(fā)生，結(jié)果顯示，觀察組DVT發(fā)生率為5.7%，對(duì)照組DVT發(fā)生率為26.4%，兩組DVT發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為TEG指導(dǎo)下應(yīng)用低分子肝素鈣能有效預(yù)防高血壓腦出血病人術(shù)后DVT的發(fā)生。郭淑蕓等［18］研究以下肢靜脈曲張術(shù)后病人為研究對(duì)象，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療與護(hù)理，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上根據(jù)TEG監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)給予低分子肝素鈣治療，結(jié)果顯示觀察組DVT發(fā)生率0.93%，明顯低于對(duì)照組的8.33%，觀察組出血發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TEG監(jiān)測(cè)下進(jìn)行低分子肝素鈣治療有利于降低下肢靜脈曲張術(shù)后DVT發(fā)生率，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于TEG監(jiān)測(cè)指導(dǎo)高危VTE腫瘤病人早期臨床治療的研究尚少，本研究觀察組在采用IPC預(yù)防血栓基礎(chǔ)上，還在TEG指導(dǎo)下進(jìn)行抗凝及抗血小板治療，結(jié)果顯示，觀察組VTE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，而兩組出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TEG監(jiān)測(cè)指導(dǎo)高危VTE腫瘤病人早期臨床治療，不僅可明顯降低VTE發(fā)生率，還不會(huì)明顯增加出血發(fā)生率，更有利于病人預(yù)后。

R、K、MA和CI值是TEG監(jiān)測(cè)常用指標(biāo)。R是指從凝血系統(tǒng)啟動(dòng)直到纖維蛋白凝塊形成之間的一段潛伏期，可反應(yīng)凝血因子活性。K是血塊形成時(shí)間及速率，可反應(yīng)纖維蛋白原的功能和水平。MA是血凝塊的最大強(qiáng)度或硬度，受纖維蛋白原（約20%）及血小板的數(shù)量及功能（約80%）影響。CI是由R、K、MA等綜合推算出，可反映凝血的綜合狀態(tài)，CI＞3提示高凝，CI＜-3提示低凝［19-20］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE組R值顯著低于無(wú)VTE/出血組，MA及CI值顯著高于無(wú)VTE/出血組，出血組R、MA顯著高于無(wú)VTE/出血組，CI值顯著低于無(wú)VTE/出血組，R和CI值是預(yù)測(cè)高危VTE腫瘤病人術(shù)后VTE發(fā)生的獨(dú)立因素。分析原因，TEG的各指標(biāo)中，R值最易受低分子肝素影響，本研究也是根據(jù)病人術(shù)后R值變化進(jìn)行抗凝治療，R值越高或CI值越低，代表凝血時(shí)間越長(zhǎng)，易發(fā)生出血，R值越低或CI值越高，代表凝血時(shí)間越短，易發(fā)生VTE，所以R值和CI值與VTE或出血的發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，R值和CI值對(duì)高危VTE腫瘤病人VTE發(fā)生均有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，TEG可全面反映個(gè)體凝血全貌，幫助判斷是否存在凝血障礙，可床旁使用，給行動(dòng)不便的病人帶來(lái)極大便利，且操作簡(jiǎn)單，易于在基層醫(yī)院推廣。在TEG監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下，對(duì)高危VTE腫瘤病人進(jìn)行早期抗凝治療能有效預(yù)防術(shù)后VTE發(fā)生，且不會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全有效。且TEG監(jiān)測(cè)指標(biāo)R值和CI值可預(yù)測(cè)治療終點(diǎn)VTE和出血的發(fā)生，是預(yù)防腫瘤相關(guān)VTE治療的潛在有效生物標(biāo)志物。本研究由于出血例數(shù)較少，未對(duì)影響出血的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)出血的ROC曲線進(jìn)行分析，今后需擴(kuò)大樣本量，完善研究。

（本文圖1見(jiàn)插圖6-4）

圖1 血栓彈力圖（TEG）指標(biāo)預(yù)測(cè)接受治療高危靜脈血栓栓塞癥（VTE）腫瘤病人168例的受試者工作特征曲線（ROC）分析