年帥，黃美容，曹陽，黃順旺，曹明成

作者單位：合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司，安徽 合肥230088

氫溴酸沃替西?。╒ortioxetine hydrobromide），化學(xué)名為1-［2-（2，4-二甲基-苯巰基）-苯基］-哌嗪氫溴酸鹽，由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社和丹麥靈北制藥有限公司聯(lián)合研制，于2013年10月在歐洲上市，用于治療成人重度抑郁癥［1-7］。

藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性［8］。因此，制備高純度的氫溴酸沃替西汀的雜質(zhì)，對該藥原料及片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，保證藥品的安全、有效顯得格外重要。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［9-17］，氫溴酸沃替西汀的合成，主要是以2，4-二甲基苯硫酚為原料，通過與鄰碘溴苯、哌嗪反應(yīng)而制得。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成路線、及工藝條件等，氫溴酸沃替西汀主要有以下11種工藝或降解雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)見圖1。

其中：雜質(zhì)1至雜質(zhì)5為沃替西汀的位置異構(gòu)雜質(zhì)，采用2，5-二甲基苯硫酚、2，6-二甲基苯硫酚、3，4-二甲基苯硫酚、對溴碘苯、間溴碘苯，參照氫溴酸沃替西汀的合成方法，很容易制備得到；雜質(zhì)10為制備氫溴酸沃替西汀的中間體，在制備氫溴酸沃替西汀的過程中，即可同步得到該雜質(zhì)；雜質(zhì)7、雜質(zhì)8、雜質(zhì)11，目前其合成方法也有相關(guān)報(bào)道［18-20］；而雜質(zhì)6和雜質(zhì)9的制備，目前國內(nèi)外尚沒有相關(guān)報(bào)道。

基于以上背景，本研究于2018年3—12月，對1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（雜質(zhì)6）和2-溴苯基哌嗪（雜質(zhì)9），進(jìn)行了合成，并同時(shí)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

圖1 氫溴酸沃替西汀及其合成工藝中的雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

1 儀器與試劑

Agilent6890/MicromassGCT質(zhì)譜儀；BrukerAV400 MHz超導(dǎo)核磁共振儀（德國Bruker公司）；島津LC-10AT高效液相色譜儀。

鄰溴碘苯和哌嗪購于薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司，柱層析硅膠（200～300目）購于青島海洋化工有限公司，其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1色譜條件色譜柱：Agilent HC-C1（82），5μm，4.6 mm×250 mm；流動(dòng)相A∶0.5%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至6.0）—乙腈（9∶10）；流動(dòng)相B：乙腈；柱溫：40℃；檢測波長：226 nm；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：20 μL。

2.21，4-二（2-溴苯基）哌嗪的制備將28.3 g（0.1 mol）鄰溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇鈉催化劑量的雙（二亞芐基丙酮）鈀［Pd（dba）2］一次加入至200 mL甲苯中，開啟攪拌。將整個(gè)反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q3次，將外溫油浴溫度升至120℃，保持反應(yīng)體系處于回流狀態(tài)，在該溫度下保溫反應(yīng)16 h。將反應(yīng)混合物冷卻，加入50 mL的水，并攪拌1 h，然后通過助濾劑過濾所得的混合物。將濾液用飽和食鹽水（3×100 mL）洗滌。接著，將合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，將合并的甲苯相減壓濃縮。通過柱層析進(jìn)行純化，柱層析硅膠200～300目，先用石油醚和乙酸乙酯的體積比為100∶1的洗脫劑進(jìn)行洗脫，將雜點(diǎn)洗脫后，改用二氯甲烷和甲醇的體積比為20∶1的洗脫劑，將產(chǎn)品洗脫下來。收集洗脫液，進(jìn)行濃縮，制得1，4-二（2-溴苯基）哌嗪15.6 g（收率79%），高效液相色譜檢測純度99.5%。

2.32-溴苯基哌嗪的制備將21.2 g（0.075 mol）鄰溴碘苯、4.3 g（0.05 mol）哌嗪、14.4 g（0.15 mol）叔丁醇鈉催化劑量的Pd（dba）2一次加入至200 mL甲苯中，開啟攪拌。將整個(gè)反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q三次，將外溫油浴溫度升至120℃，保持反應(yīng)體系處于回流狀態(tài)，在該溫度下保溫反應(yīng)16 h。將反應(yīng)混合物冷卻，加入50 mL的水，并攪拌1 h，然后通過助濾劑過濾所得的混合物。將濾液用飽和食鹽水（3×100 mL）洗滌。接著，將合并的水相用200 mL甲苯提取，然后，將合并的甲苯相減壓濃縮。通過柱層析進(jìn)行純化，柱層析硅膠200～300目，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為100∶1的洗脫劑，將產(chǎn)品洗脫下來。收集洗脫液，進(jìn)行濃縮，制得2-溴苯基哌嗪10.4 g（收率86%），高效液相色譜檢測純度98.8%。

2.4結(jié)構(gòu)確證所制備的兩個(gè)雜質(zhì)1，4-二（2-溴苯基）哌嗪（雜質(zhì)6）和2-溴苯基哌嗪（雜質(zhì)9）的分子式分別為：C16H16N2Br2和C10H13N2Br，其結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 所制備的雜質(zhì)6（A）和雜質(zhì)9（B）結(jié)構(gòu)圖

對這兩個(gè)雜質(zhì)分別進(jìn)行了核磁共振氫譜（1H NMR）和質(zhì)譜（MS）檢測。1，4-二（2-溴苯基）哌嗪的質(zhì)譜檢測（正離子模式 ESI+）m/z：396.972 15［M+H］+，2-溴苯基哌嗪的ESI+m/z：241.032 93［M+H］+；相關(guān)1H NMR詳見表1。檢測結(jié)果均與目標(biāo)雜質(zhì)一致。

表1 雜質(zhì)6和雜質(zhì)9的核磁共振氫譜（1H NMR）（400 MHz）數(shù)據(jù)（氘代二甲基亞砜）

3 討論

隨著氫溴酸沃替西汀的上市，其臨床研究及應(yīng)用日漸廣泛，國內(nèi)也有藥企對此藥物進(jìn)行仿制研究，本研究合成了氫溴酸沃替西汀中存在的兩種雜質(zhì)，為原料及片劑的質(zhì)量研究所需的對照品提供了參考。

本研究中，兩種氫溴酸沃替西汀雜質(zhì)制備，使用的各種原料經(jīng)濟(jì)易得，合成工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡單，所得產(chǎn)品收率和純度均較高，合成路線可行。