喬麗麗，何慶，賈彥春，陳荷葉，賈紅蔚

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，天津300052；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，保定071000；3.天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院內(nèi)科，天津300193）

低血糖是臨床常見的內(nèi)科急癥。低血糖癥是一組由多種病因引起的血漿或血清葡萄糖水平降低，并足以引起相應(yīng)癥狀和體征的臨床綜合征，而當(dāng)血漿葡萄糖濃度升高后，癥狀和體征也隨之消退[1]。由于胰島素瘤（insulinoma）和胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）均表現(xiàn)為低血糖和相對不恰當(dāng)?shù)母咚窖獫{胰島素，兩者發(fā)病率均很低，臨床工作者對兩種疾病尚缺乏充分了解，易漏診、誤診，甚至有將IAS（2/40）誤診為胰島素瘤進(jìn)行手術(shù)的報道[2]。目前有關(guān)胰島素瘤和IAS 的單獨研究報道比較多，但對兩者進(jìn)行研究比較的文章較少，且臨床上多依靠影像學(xué)檢查等對兩者進(jìn)行鑒別，對于兩者胰島功能差異的關(guān)注更少。基于上述原因，為此筆者回顧性分析我院14 年明確診斷的胰島素瘤和IAS 患者資料，本文比較分析幾種胰島功能指標(biāo)：胰島素、胰島素釋放指數(shù)（insulin release index，IRI）、修正IRI（amended insulin release index）、C 肽、C 肽釋放指數(shù)（C-peptide release index，CPI）、修正CPI、胰島素/C 肽在兩者中的差別，以及低血糖發(fā)作時胰島素與C 肽相關(guān)性，以提高醫(yī)務(wù)工作者對胰島素瘤和IAS 的鑒別能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科2005 年1 月-2019 年3 月明確診斷為胰島素瘤和IAS 患者資料。2009 年美國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于成人低血糖癥診斷和治療臨床指南[3]（簡稱2009年成人低血糖指南）指出：臨床低血糖癥是指血漿（或血清）葡萄糖濃度低至足以產(chǎn)生包括大腦功能受損在內(nèi)的癥狀及（或）體征。目前臨床上關(guān)于低血糖癥時的血糖水平尚有不同意見，本文依據(jù)“2009 年成人低血糖指南”為標(biāo)準(zhǔn)，符合Whipple’s三聯(lián)征（有低血糖癥狀，發(fā)作時低的靜脈葡萄糖水平，血漿葡萄糖濃度上升后癥狀消失）即可診斷低血糖癥。

1.1.1 胰島素瘤入選標(biāo)準(zhǔn)[3]（1）病史采集符合Whipple’s 三聯(lián)征。（2） 血糖濃度低于 55 mg/dL（3.0 mmol/L）時，免疫化學(xué)發(fā)光分析（ICMA）測得的血漿胰島素濃度≥3 μU/mL。（3）無胰島素促泌劑及外源性胰島素應(yīng)用史。（4）瘤體定位陽性。（5）胰島素自身抗體陰性。

1.1.2 胰島素瘤排除標(biāo)準(zhǔn)[3]排除藥源性低血糖、IAS 等其他原因引起的低血糖。

1.1.3 IAS 入選標(biāo)準(zhǔn)[3]（1）無外源性胰島素及胰島素類似物應(yīng)用史。（2）低血糖發(fā)作時胰島素水平不恰當(dāng)?shù)纳摺＃?）化驗檢查提示高滴度的胰島素自身抗體。

1.1.4 IAS 排除標(biāo)準(zhǔn)[3]排除了胰島細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)功能不全、肝臟疾病、降糖藥物所致低血糖等原因。

篩選符合上述條件者中既往無嚴(yán)重心臟病、肝腎功能正常者，同時排除家族中類似疾病病史者，并選擇治療前血糖＜3.0 mmol/L、同時檢測胰島素和C 肽水平的資料完整者，共篩選出33 例（其中胰島素瘤組24 例，IAS 組9 例），符合上述條件的共有89 組數(shù)據(jù)（胰島素瘤組69 組數(shù)據(jù)，IAS 組20 組數(shù)據(jù)），其中胰島素瘤組同一患者符合條件的有 2 組數(shù)據(jù)者 6 例，3、4 組數(shù)據(jù)者各 7 例，5 組數(shù)據(jù)者 1 例，IAS 組有 2 組數(shù)據(jù)者 6 例，1 例患者有 3、4 組數(shù)據(jù)者各1 例，來源于同一患者的不同組數(shù)據(jù)，取平均值，最后得胰島素瘤組數(shù)據(jù)24 組，IAS 組數(shù)據(jù)9 組。

1.2 方法 分析3 組數(shù)據(jù)指標(biāo)，包括胰島素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正 CPI、胰島素/C 肽等，以及分析低血糖發(fā)作時胰島素與C 肽相關(guān)性。血糖檢測采用葡糖糖氧化酶法，胰島素及C 肽采用免疫化學(xué)發(fā)光分析方法檢測。IRI：是指血漿胰島素（mU/L）與同一血標(biāo)本測定的血糖值（mg/dL）之比。IRI=血胰島素（mU/L）/[18×血糖(mmol/L)]；部分血糖很低而血胰島素?zé)o明顯升高者，可計算胰島素釋放校正指數(shù)，公式為：胰島素釋放校正指數(shù)=（血胰島素×100）÷（血糖-30），胰島素單位為μU/mL，血糖單位mg/mL；若血糖≤1.7 mmol/L，則以0.1 mmol/L 代替修正公式中的分母。CPI=血 C 肽（μg/L）/[18×血糖（mmol/L）]。C 肽釋放修正指數(shù)=血漿 C 肽(nmol/L）/[血糖(mmol/L)-1.7]。若血糖≤1.7 mmol/L，則以 0.1 mmol/L 代替修正公式中的分母，以避免產(chǎn)生負(fù)或無限值[4]，即C肽釋放修正指數(shù)=血漿C 肽(nmol/L)/0.1(mmol/L)。胰島素(nmol/L)/C 肽(nmol/L)。對于INS 大于檢測值上限的存在，按上限值計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析使用統(tǒng)計軟件SPSS 21。計數(shù)數(shù)據(jù)使用χ2檢驗，樣本量小于40，理論數(shù)小于5 時使用Fisher 檢驗結(jié)果，計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，使用t 檢驗，不符合正態(tài)分布，采用Mann-Whitney檢驗。ROC 曲線分析各指標(biāo)對鑒別胰島素瘤組和IAS 組的作用，cutoff 值通過尤登指數(shù)確定。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析方法。分析結(jié)果以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 入組33 例，其中胰島素瘤組24 例，IAS 征組 9 例，符合上述條件的共有 89 組數(shù)據(jù)（胰島素瘤組69 組數(shù)據(jù)，胰島素自身免疫綜合征組20 組數(shù)據(jù)），其中來源于同一個人的不同組數(shù)據(jù)，取平均值，最后胰島素瘤組數(shù)據(jù)24 組，IAS 組數(shù)據(jù)9 組，患者一般臨床資料及不同胰島功能指標(biāo)在胰島素瘤組和IAS 組比較見表1。

胰島素瘤組和IAS 組的年齡構(gòu)成和低血糖癥狀中的中樞神經(jīng)分布不同，通過協(xié)方差分析結(jié)果顯示年齡和中樞神經(jīng)對筆者研究的胰島素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正 CPI、胰島素/C 肽指標(biāo)并沒有影響（在協(xié)方差分析中的P 值均＞0.05）。

2.2 不同胰島功能指標(biāo)在鑒別胰島素瘤和IAS 中ROC 分析 ROC 曲線分析了各指標(biāo)對鑒別胰島素瘤組和IAS 組的作用，結(jié)果顯示在正態(tài)化的胰島素指標(biāo)中界值/截斷值Cutoff=2.096 能夠區(qū)分胰島素瘤組和IAS 組，且敏感性和特異性均為1，AUC=1；C肽指標(biāo) AUC=0.949，Cutoff=1.192，敏感性為 1，特異性為0.875。在其他指標(biāo)中除IRI 指標(biāo)和修正CPI 以外AUC 都在0.9 以上。對胰島素瘤和IAS 都有很好的鑒別性，見表 2、3。

表1 一般臨床資料及不同胰島功能指標(biāo)在胰島素瘤組和IAS 組比較Tab 1 Comparison of general clinical data and different islet function indexes between insulinoma group and IAS group

表2 ROC 分析Tab 2 ROC analysis

表3 各指標(biāo)Cutoff 值在區(qū)分兩者中的價值Tab 3 Value of each indicator’s cutoff value in distinguishing the two

2.3 低血糖發(fā)作時胰島素與C 肽相關(guān)性研究 在IAS 組中INS 和C 肽之間相關(guān)性不顯著（r=0.213，P=0.581）。在胰島素瘤組胰島素和C 肽水平具有相關(guān)性，胰島素瘤中相關(guān)性為 0.695（P＜0.01）。

3 討論

低血糖癥是臨床常見的內(nèi)科急癥。目前臨床上關(guān)于低血糖癥時的血糖水平尚有不同意見，當(dāng)血糖濃度低于55 mg/dL（3.0 mmol/L）時，免疫化學(xué)發(fā)光分析（ICMA）測得的血漿胰島素濃度3 μU/mL，血漿C肽濃度為0.6 ng/mL，胰島素原至少5.0 pmol/L，即可確定為內(nèi)源性高胰島素血癥[1,3]。內(nèi)源性高胰島素血癥引起低血糖癥的病因有胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生癥、IAS 等。

胰島素瘤是源于胰島β 細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也是器質(zhì)性低血糖的常見病因。1927 年Wilder等報道了第1 例胰島素瘤病例，自此臨床上開始將高胰島素血癥、胰島素瘤與低血糖相聯(lián)系起來。胰島素瘤發(fā)病率相對較低，臨床表現(xiàn)差異較大，且瘤體較小，位置隱蔽，易被長期誤診、漏診[5]。

IAS 又稱自身免疫性低血糖，是低血糖癥的一種罕見病因，其特征是存在大量內(nèi)源性抗體，能以可變的親和力和親和力結(jié)合胰島素/胰島素原和（或）胰島素受體[6]。臨床表現(xiàn)為不同程度的血糖失調(diào)和低血糖[7-8]。該種疾病亞洲國家報道較多，西方國家報道很少[9-10]。其發(fā)病機制尚有爭議，目前最廣為接受的理論是，遺傳易感性與環(huán)境觸發(fā)因素的相互作用導(dǎo)致了具有致病作用的IAA 的產(chǎn)生[6]。目前發(fā)現(xiàn)的易感基因有DRB1*0406、DRB1*0403[11]、DRB1*0407 等，其中亞裔人群主要為DRB1*0406。觸發(fā)因素主要為藥物（含巰基的藥物為主）[11-13]和病毒感染[14]。

臨床上有將 IAS 誤診為胰島素瘤案例[2，15]，分析誤診原因可能為：（1）兩者均表現(xiàn)為低血糖時胰島素不恰當(dāng)升高，低血糖發(fā)作時胰島素切點一直以來無統(tǒng)一指標(biāo)，且相關(guān)研究較少，既往研究表明IAS 患者胰島素水平明顯升高，經(jīng)常超過100 μU/mL[16-17]，而胰島素瘤患者，胰島素水平很少超過100 μU/mL[16]。本研究數(shù)據(jù)ROC 曲線分析顯示區(qū)別胰島素瘤和IAS 的胰島素的最佳切點為124.80 μU/mL，本組研究結(jié)果顯示修正IRI 在兩者中差異更顯著。但由于本文入組數(shù)據(jù)較少，此切點值準(zhǔn)確新尚待進(jìn)一步擴大樣本研究印證。（2）很多醫(yī)院未開展IAA 檢測項目。（3）由于糖尿病患者發(fā)病率增加，胰島素使用增多，無論使用動物胰島素還是人工合成重組人胰島素[16]、甚至胰島素類似物[18]均可能誘發(fā)人體產(chǎn)生IAA。個別胰島素瘤患者IAA 可能為陽性。（4）胰島素微腺瘤通常并不能通過影像學(xué)手段確診，而IAS 也有可能增生、肥大，其胰腺影像學(xué)檢查結(jié)果可能存在異常，極易誤診。夏維波等[2]曾總結(jié)報道的40 例IAS 患者，其中5 例被誤診為“胰島素瘤”；其中 2 例誤診為“胰島素瘤”的患者曾因 MRI 示胰尾部飽滿而手術(shù)探查并切除。本組數(shù)據(jù)中IAS 組胰島素IAA均陽性且影像學(xué)未見明顯異常，胰島素瘤組1 例胰島細(xì)胞抗體弱陽性，但是未進(jìn)一步隨診抗體動態(tài)變化。

低血糖發(fā)作時，胰島素瘤分泌胰島素、C 肽水平多數(shù)呈平行増高[19］，胰島素釋放指數(shù)（胰島素與血糖比值）＞0.4[20]。多篇文獻(xiàn)報道胰島素瘤的胰島素釋放指數(shù)為 0.7～4.5，胰島素/C 肽值也較小[19-20]。IAS 患者C 肽升高程度遠(yuǎn)不及胰島素升高程度[17],胰島素/C 肽明顯升高[21]，呈C 肽和胰島素分離狀態(tài)[6,22]。本組研究顯示低血糖發(fā)作時，胰島素瘤組胰島素與C肽相關(guān)，而IAS 組兩者無明顯相關(guān)，這與既往研究報道相符。近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CPI 對胰島素瘤的診斷也具有重要價值[23]。本組數(shù)據(jù)研究顯示C 肽、CPI 在鑒別胰島素瘤和IAS 時準(zhǔn)確度均較高,C 肽更優(yōu)于CPI，修正CPI 可靠度一般。

胰島素瘤和IAS 發(fā)病率較低且均表現(xiàn)為低血糖同時伴有高胰島素血癥，臨床易誤診。關(guān)于胰島素瘤和IAS 的鑒別診斷，目前臨床上更多地是依靠胰島素自身抗體IAA 測定以及影像學(xué)檢查。本文通過對兩者胰島功能指標(biāo)分析比較得出，兩者胰島功能指標(biāo)有明顯差異，利用這些指標(biāo)在檢測中的差異表達(dá)，可以提高胰島素瘤和IAS 在臨床中的鑒別診斷，減少誤診率。從本組研究數(shù)據(jù)中可以明顯的發(fā)現(xiàn)，IAS 組胰島素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正CPI、胰島素/C 肽都明顯高于胰島素瘤組。ROC 分析結(jié)果顯示，在鑒別胰島素瘤和IAS 方面，INS 要優(yōu)于其他胰島功能指標(biāo)，其次是胰島素/C 肽、修正IRI、C肽水平、CPI?；诒窘M研究數(shù)據(jù)，筆者建議INS 可作為臨床工作中鑒別胰島素瘤和IAS 的首選指標(biāo)，在本研究數(shù)據(jù)中兩者胰島素切點值為124.80 μU/mL。需強調(diào)的是由于各個單位使用的胰島素試劑盒不同，參考值范圍不同，本文所得數(shù)據(jù)是依據(jù)我院試劑盒所得。另外由于本文是回顧性研究且胰島素瘤和IAS 入選樣本量較小，統(tǒng)計分析的把握度較低，各項指標(biāo)的敏感度和特異性較實際偏高，尤其是繪制ROC 曲線明確截定點，可靠性較低，所得結(jié)論尚需大樣本量研究進(jìn)一步驗證。