蔡洋洋，梁 毅

(中國藥科大學，南京 211198)

1 美國藥品風險評估與減輕策略概述

1.1 風險評估與減輕策略的發(fā)展歷程

美國藥品風險評估與減輕策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)是FDA衡量藥品效益大于風險的有效措施，是管理藥品和生物制品的已知或潛在相關風險的策略。2005年，F(xiàn)DA發(fā)布了風險最小化行動計劃(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)指南文件，旨在最大程度地降低藥品已知風險，同時保留其治療效果[1]。

2007年9月27日，美國發(fā)布《2007年食品藥品管理法修正案》(FDAAA)，在“上市后研究與監(jiān)測”章節(jié)增加“505-1 REMS”條款，指出FDA有權在必要情況下，要求藥品上市許可持有人在新藥注冊時遞交REMS評估報告，以確保各處方藥和生物制品的效益大于風險。對于已獲得批準上市的藥品，如果有新的藥品安全方面的信息，F(xiàn)DA也有權要求藥品上市許可持有人遞交REMS[8]。由此，REMS項目正式啟動。

2011年，F(xiàn)DA啟動了REMS整合計劃(REMS Integration Initiative)，旨在評估和改進REMS的實施。該計劃的參與者包括患者、制藥企業(yè)、醫(yī)療保健提供者等，通過各方參與者的反饋來了解REMS的實施情況以及需要改進的目標[1]。2013年12月，在線REMS門戶網(wǎng)站(online REMS pharmacy portal)的推出為附REMS要求的藥品的使用帶來了更大的便利性，有效縮短REMS的管理時間[2]。2015年6月15日，REMS@FDA網(wǎng)站創(chuàng)建完成，真正實現(xiàn)了REMS資源的整合。2019年4月4日，F(xiàn)DA發(fā)布《REMS：FDA在確定何時需要REMS時對法定因素的應用》最終指南[3]，REMS項目日趨完善。

1.2 REMS實施范圍

REMS適用于處方藥的新藥申請(new drug application，NDA)、生物制品許可申請(biologics license application，BLA)和簡略新藥申請(abbreviated new drug application，ANDA)，但不適用于非處方藥[4]。REMS在實施過程中會增加醫(yī)療保障的負擔，因此并不是所有的藥品都需要實施REMS。FDA會通過評估確定該藥品是否符合FDAAA 505(a)(1)條款下的6個因素，來確定是否需要REMS以及需要哪類REMS。

這6個因素包括：① 與藥物有關的任何已知或潛在不良事件的嚴重性，以及此類事件在可能使用該藥物的人群中的背景發(fā)生率。② 藥品對疾病或癥狀的預期效益。在評估藥物對特定疾病或癥狀的預期效益時，F(xiàn)DA會評估藥物有效性的有關信息，藥物是否治療嚴重疾病或癥狀，是否填補了未滿足的醫(yī)療需求，以及是否可以治愈疾病或緩解癥狀。③ 藥品所治療疾病或癥狀的嚴重性。待治療的疾病或癥狀越嚴重，在效益-風險評估中，該藥物所測療效的潛在效益就越大。④ 藥品是否是新分子實體。由于新分子實體使用風險的不確定性，F(xiàn)DA可能需要REMS來幫助確保該藥物的益處大于其風險。⑤ 藥品治療的預期或實際持續(xù)時間。長期治療的藥物、短期治療的藥物、只服用一次或兩次的藥物、治療完成后發(fā)生嚴重不良反應的藥物，F(xiàn)DA按照不同的決策依據(jù)決定是否要求REMS[10]。⑥ 可能使用該藥品的患者人數(shù)估計值。

1.3 REMS要素

如果FDA確定需要執(zhí)行REMS，則FDA可能會要求REMS包含一個或多個要素，其中包括藥物指南(medication guide)、患者手冊(patient package insert)、溝通計劃(communication plan)、用藥安全保障措施(elements to assure safe use，ETASU)、實施系統(tǒng)(implementation system)[6]。

藥物指南或患者手冊包括藥品相關的重要安全信息，需由藥師在發(fā)放藥品時一同發(fā)放。某些情況下，藥物指南會用說明書代替。溝通計劃由持有人提供，向醫(yī)療服務人員提供有關藥物風險的信息和培訓，包括醫(yī)護人員信函、安全措施相關的針對性信息和專業(yè)組織機構針對藥物風險和安全使用提供的信息等。用藥安全保障措施是REMS計劃中最廣泛的組成部分，是醫(yī)護人員在開具處方、分發(fā)和使用藥物前執(zhí)行的具體行動。對于通過藥物指南或患者手冊不能減輕已知嚴重風險的藥品，則需要使用ETASU來減輕用藥風險。ETASU要求REMS申請人采用嚴格的控制系統(tǒng)或者提出要求來確保藥品的適當使用。實施系統(tǒng)通常要求包括ETASU及如何實施ETASU，通常要求REMS申請人對負責ETASU部分的醫(yī)護人員進行評估和監(jiān)測[5]。最后，REMS通常還需要包括一個評價報告時間表(time table for submission of assessments)，需要申請人在REMS首次獲得批準后第18個月和第3年提交評價報告，以及在批準上市后第7年提交評價報告[7]。

2 REMS實施現(xiàn)狀

2.1 附REMS要求獲批的新藥

通過查閱美國FDA官網(wǎng)有關新藥注冊審批和REMS政策進展等內(nèi)容，總結得到相關數(shù)據(jù)(見表1)。2011～2018年，有309個新藥獲得FDA批準，其中包括236個NDA和56個BLA。在此期間，附REMS要求獲批的NDA有57個，占總獲批NDA的24.2%；附REMS要求獲批的BLA有13個，占總獲批BLA的23.2%。

表1 2011～2018年FDA新藥獲批數(shù)及附REMS要求的新藥獲批數(shù) 個

由于REMS對美國醫(yī)療保障體系造成的額外負擔，為了平衡患者對附REMS要求的藥品的需求和醫(yī)療資源負擔之間的平衡，F(xiàn)DA于2011年啟動了REMS整合計劃。此次計劃召集多方相關者反饋有關信息，評估和改進REMS的實施現(xiàn)狀。如圖1所示，經(jīng)過調(diào)整和改進，從2011年開始，附REMS要求獲批的NDA占當年新藥獲批總數(shù)的比例逐年降低，附REMS要求獲批的BLA始終保持在較低比例，整合計劃的確在減輕醫(yī)療資源負擔。2013年12月，美國開始鼓勵線上REMS藥房門戶網(wǎng)站，培訓附REMS要求的藥品的各利益相關者，特別是對REMS藥房的培訓和持續(xù)檢查，提高患者藥品的可及性。2015～2018年，NDA和BLA的REMS要求維持在穩(wěn)定水平，歷年來的改革和建設逐漸顯現(xiàn)成效。

圖1 附REMS要求獲批的新藥及其占比

2.2 REMS的執(zhí)行趨勢

REMS的要求體現(xiàn)了FDA盡最大努力挽救生命的理念，但FDA無意加重醫(yī)療服務體系的負擔。為此，F(xiàn)DA致力于準確評估藥品的風險和效益，努力平衡特定藥品需求和醫(yī)療服務供應之間的矛盾。2014年后，附REMS要求獲批的NDA占當年新藥獲批總數(shù)的比例和附REMS要求獲批的BLA占當年新藥獲批總數(shù)的比例都保持在17%之內(nèi)。這是FDA建立政策工作組、REMS設計和標準化工作組以及評價工作組的努力結果，保證解決患者對特定藥品的急迫需求，同時又不過分加重醫(yī)療負擔。FDA還將繼續(xù)進行REMS的優(yōu)化工作，繼續(xù)考慮將REMS納入現(xiàn)有的醫(yī)療服務體系中，減輕實施負擔。

3 REMS藥房門戶網(wǎng)站實踐

3.1 REMS藥房門戶網(wǎng)站介紹

2013年之前，美國未推出自助藥房門戶網(wǎng)站(self-service pharmacy portal)，患者使用REMS要求的藥品需要通過致電客戶服務代理(customer care representative, CCR)或使用互動式語音應答(interactive voice response, IVR)系統(tǒng)來獲得確認號，取得確認號后才能進一步獲取藥品。這一過程往往容易降低藥品的可及性，例如，致電CCR需要在工作日的固定時間內(nèi)(周一至周五，8∶00～20∶00，美國東部時間)進行；雖然IVR系統(tǒng)的使用時間相對自由(每天24小時，一周7天)，但其在使用過程中需要按照語音要求鍵入相關信息，大大降低了使用便利性。

2013年12月，自助藥房門戶網(wǎng)站籌備上線，為REMS計劃中的相關利益者減輕負擔。REMS申請人為處方者、患者和處方分發(fā)藥房等REMS參與者提供REMS藥房門戶網(wǎng)站，相關人員按照固定流程進行REMS要求藥品的開方、分發(fā)和使用，具體流程見圖2。從FDA要求REMS申請人提交的REMS文件中可以看出，F(xiàn)DA對REMS參與者和申請人的要求細化到了治療過程的每一步。例如，REMS文件中要求藥房首先需要獲得分發(fā)此類藥品的資質，在分發(fā)藥品之前、分發(fā)藥品之后、患者服用藥品之前、服用藥品之后等多個過程都提出了相關要求。此外，REMS計劃中的藥房必須完成REMS的強制性教育和培訓要求，才能獲得認證并保持認證狀態(tài)。經(jīng)REMS認證的藥房每年都要進行現(xiàn)場審核，以確保符合REMS的計劃要求。

圖2 使用REMS藥房門戶流程

3.2 賽爾基因REMS藥房門戶網(wǎng)站

賽爾基因REMS藥房門戶網(wǎng)站(Celgene REMS Pharmacy Portal)是賽爾基因公司為避免其產(chǎn)品來那度胺(Revlimid?)、泊馬度胺(Pomalyst?)和沙利度胺(Thalomid?)的胚胎毒性，對以上3種產(chǎn)品強制執(zhí)行REMS程序設立的網(wǎng)站。3個產(chǎn)品分別設立Revlimid REMS?程序、Pomalyst REMS?程序和Thalomid REMS?程序，患者可以根據(jù)需求點擊進入相應程序界面。

以沙利度胺為例，沙利度胺的胚胎毒性曾造成了嚴重的藥害事件，但其對多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)和結節(jié)性紅斑性麻風病(erythema nodosum leprosum, ENL)有顯著的治療效果。沙利度胺與地塞米松聯(lián)用可治療新診斷的MM；沙利度胺也適用于急性治療中度至重度ENL的皮膚表征。因此，F(xiàn)DA對沙利度胺提出了REMS要求，處方者和藥房都必須告知患者該藥在使用過程中的嚴重風險，使患者在效益大于風險的情況下使用該藥。分發(fā)藥房、處方者和患者可點擊進入Thalomid REMS?程序，導航目錄包括：① Thalomid REMS?主頁；② 關于Thalomid REMS?；③ 重要安全性信息；④ 完整的處方指南；⑤ 患者用藥信息；⑥ 處方者資源；⑦ 患者資源；⑧ 藥房資源。關于沙利度胺的相關信息都可在該程序中找到。此外，賽爾基因公司還開發(fā)了更便捷的REMS移動應用程序，并致力于開發(fā)更加易于管理的REMS流程。

3.3 美國風險評估與減輕策略對我國的啟示

REMS作為降低和預防藥物使用風險的措施在美國實行已超過10年，形成了良好的實施實踐。REMS的實施始終堅持“保證藥品效益大于風險”的原則，將患者使用藥品的風險降至最小化，提高藥品信息的透明度，減少和預防藥品上市后不良事件的發(fā)生和危害，完善對藥品的全生命周期監(jiān)管。

2019年8月26日，我國發(fā)布新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》，其中有許多創(chuàng)新點，如實行藥品上市許可持有人制度；優(yōu)化臨床試驗管理制度；實行優(yōu)先審評審批制度；建立附條件審批制度；鼓勵、引導藥品零售連鎖經(jīng)營。在此背景下，我國將提高對藥品安全性和藥品可及性進行風險評價的能力，藥品風險控制體系將逐漸健全。特別是藥品上市許可持有人制度的真正落實，藥品的風險控制計劃將納入上市許可之中，并在上市后要求MAH對其負責。美國在REMS建設時推出REMS@FDA網(wǎng)站，對REMS資源進行整合，為REMS的相關方帶來便利。我國也可借鑒這種信息整合公開的做法，通過國家藥品監(jiān)管部門相關網(wǎng)站，建立專區(qū)進行上市藥品的風險控制數(shù)據(jù)庫建設，有效保證藥品效益大于風險。

鼓勵、引導藥品零售連鎖經(jīng)營對我國REMS的發(fā)展是個良好契機。REMS藥房需要經(jīng)專業(yè)培訓并定期檢查，而連鎖經(jīng)營藥房能夠提供完整的專業(yè)訓練、完善的管理手冊。此外，連鎖經(jīng)營藥房還有便捷的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)傳輸和匯集系統(tǒng)，能夠統(tǒng)一配送，統(tǒng)一商品和服務。以上特點符合REMS藥房的初步要求。因此，零售藥店的大力發(fā)展將進一步推動我國藥品風險控制體系的完善。

總之，美國REMS對挽救患者生命起到了至關重要的作用，堅持效益大于風險的中心原則，體現(xiàn)了FDA對生命的尊重和努力。我國可以借鑒美國的經(jīng)驗，發(fā)展符合我國現(xiàn)實情況的藥品風險控制，建立惠及更多患者的醫(yī)療保障體系。