馬鳳梅， 李 明， 譚詩云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

胃潰瘍是消化系常見疾病之一，引起胃潰瘍的病因有幽門螺桿菌感染、非甾體藥物使用及惡性浸潤性胃腫瘤等[1]。其中，胃潰瘍內(nèi)鏡確診為惡性腫瘤的概率為6%[2]，但假陰性率高達(dá)50%，假陰性的原因可能包括浸潤性和狹窄性疾病及黏膜下部位的病變[3]。部分惡性胃潰瘍患者經(jīng)過抗酸等治療，癌性潰瘍表面壞死組織脫落后可被新生癌上皮覆蓋，導(dǎo)致潰瘍可一度縮小，甚至形成假性愈合，即此時潰瘍面外觀已“愈合”，但再生黏膜或黏膜下仍有癌組織埋伏，從而造成漏診或誤診[4]。且質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)也可以通過抑制胃酸分泌，導(dǎo)致高胃泌素血癥，從而增加胃癌的發(fā)生率，但在普通內(nèi)鏡下可能呈潰瘍愈合表現(xiàn)[5-7]。

超聲內(nèi)鏡可以通過清晰觀察黏膜下各層次結(jié)構(gòu)變化和完整性，以及周圍腫大淋巴結(jié)，對愈合期胃潰瘍的良惡性進行準(zhǔn)確判斷。超聲內(nèi)鏡對于胃鏡下活檢陰性以黏膜下浸潤方式生長的胃部病變的診斷敏感性為96.8%，特異性為89.1%，陽性預(yù)測值為92.4%，陰性預(yù)測值為95.3%，準(zhǔn)確性為93.6%[3]。對于愈合期胃潰瘍的良惡性鑒別，可行超聲內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢甚至深挖、大塊黏膜活檢及腫大淋巴結(jié)穿刺進行明確診斷。本研究通過回顧性分析胃潰瘍患者的胃鏡診斷、超聲內(nèi)鏡診斷、病理活組織檢查診斷結(jié)果，來探討愈合期胃潰瘍是否需要行活檢、其呈惡性潰瘍的概率及超聲內(nèi)鏡聯(lián)合活檢對愈合期胃潰瘍的診斷意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2019年7月我院胃鏡診斷為胃潰瘍5 266例患者資料，包括胃潰瘍患者的年齡、性別、胃鏡診斷、超聲內(nèi)鏡診斷、病理活組織檢查診斷。

1.2 分組按照胃潰瘍活檢的結(jié)果，分為良性胃潰瘍組和惡性胃潰瘍組，比較兩組良惡性病例數(shù)所占比例、愈合期胃潰瘍證實為惡性潰瘍的概率及探討超聲內(nèi)鏡聯(lián)合活檢對愈合期胃潰瘍的診斷意義。

2 結(jié)果

2.1 經(jīng)病理活組織檢查證實為良惡性潰瘍的一般情況和結(jié)果5 266例胃潰瘍患者中，愈合期胃潰瘍687例，非愈合期胃潰瘍4 579例；愈合期胃潰瘍患者中未活檢339例，活檢348例；348例進行活檢的愈合期胃潰瘍患者中最終確診為良性潰瘍331例(95.1%)，惡性潰瘍17例(4.9%)，愈合期胃潰瘍假性愈合率為4.9%(見表1)。

表1 良惡性胃潰瘍的例數(shù)和占比比較結(jié)果[n(%)]Tab 1 The comparison of cases and proportions of benign and malignant gastric ulcers [n(%)]

2.2 超聲內(nèi)鏡檢查的129例胃潰瘍良惡性比較結(jié)果對于非愈合期胃潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍胃鏡下潰瘍大小不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017);對于愈合期胃潰瘍，其胃鏡下潰瘍大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.358)；對于非愈合期胃潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);對于愈合期胃潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小也不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；對于非愈合期潰瘍，胃鏡下潰瘍表現(xiàn)不同，其良惡性不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；對于愈合期潰瘍，胃鏡下潰瘍表現(xiàn)不同，其良惡性不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，但由于有些愈合期惡性胃潰瘍內(nèi)鏡下僅表現(xiàn)為周邊黏膜粗糙或腫脹甚至光滑，造成內(nèi)鏡下良惡性愈合期胃潰瘍表現(xiàn)差異不明顯。對于非愈合期潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下破壞層次不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015)；對于愈合期潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下破壞層次也不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)(見表2)。

表2 愈合期胃潰瘍和非愈合期胃潰瘍良惡性鑒別比較Tab 2 The comparison of benign and malignant gastric ulcers between healed stage and non-healed stage

續(xù)表2

指標(biāo)非愈合期潰瘍良性惡性P值愈合期潰瘍良性惡性P值 底覆污穢苔、周邊結(jié)節(jié)樣或胃堤樣改變102825胃鏡下潰瘍大小/cm0.96±0.631.38±0.960.0170.71±0.470.89±0.430.358超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小/cm1.42±1.052.52±1.180.0000.90±0.672.81±0.830.000超聲內(nèi)鏡下破壞層次0.0150.036 黏膜層次正常20120 黏膜層2070 黏膜肌層9272 黏膜下層12773 固有肌層6910 漿膜層及以下132512

2.3 愈合期良性和惡性胃潰瘍超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)比較胃鏡下假性愈合惡性胃潰瘍病灶黏膜表面粗糙，黏膜糾集，甚至可見異常血管，且略顯僵硬；愈合期良性胃潰瘍表面光滑，蠕動正常。超聲內(nèi)鏡下愈合期良性胃潰瘍大小與普通胃鏡下潰瘍大小大致相同，非甾體抗炎藥除外；潰瘍浸潤深度較淺，回聲偏低，一般不達(dá)或不突破漿膜層，黏膜層次清晰；胃周淋巴結(jié)無增大。超聲內(nèi)鏡下愈合期惡性胃潰瘍病灶在黏膜下呈浸潤性生長，超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小大于普通胃鏡下潰瘍；胃壁層次結(jié)構(gòu)消失，呈低回聲改變，潰瘍局部或全層到達(dá)或突破漿膜層(見圖1～2)。

注：A：胃竇一線形白色潰瘍瘢痕，周邊光滑；B：病灶處胃壁1～3層層次結(jié)構(gòu)消失;C～D：(胃竇)黏膜組織輕度炎，輕度活動度，部分腺體輕度腸上皮化生(放大40倍)；E：胃竇一愈合期潰瘍，周邊黏膜充血腫脹；F：胃竇前壁病灶處胃壁層次結(jié)構(gòu)存在，黏膜層缺損；G～H：(胃竇)黏膜組織呈輕度慢性炎，中度活動度，輕度腸上皮化生(放大100倍)。

圖1 愈合期良性胃潰瘍的胃鏡、超聲內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)(A～H)
Fig 1 The appearance of healed bengin gastric ulcers under gastroscope, pathology and endoscopic ultrasonography (A-H)

注：A：胃角大片白色潰瘍瘢痕，局部蠕動尚可；B：病灶處胃壁層次消失，呈不規(guī)則低回聲，局部突破漿膜層，胃周未見明確腫大淋巴結(jié)，肝左葉及胰腺實質(zhì)未見明顯異常回聲；C～D：(胃角)印戒細(xì)胞癌，癌細(xì)胞位于黏膜內(nèi)，未見明確脈管癌栓及神經(jīng)侵犯，淋巴未見癌轉(zhuǎn)(放大200倍)；E：胃體上部大彎側(cè)近后壁見一紅色潰瘍瘢痕，表面粗糙、充血，周邊黏膜糾集；F：病灶處1～3層層次結(jié)構(gòu)欠清晰，呈低回聲改變，胃壁稍增厚，以固有肌層增厚為主；G～H：(胃體)黏膜內(nèi)癌，未見明確脈管癌栓及神經(jīng)侵犯，淋巴未見癌轉(zhuǎn)(放大400倍)。

圖2 愈合期惡性胃潰瘍的胃鏡、超聲內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)
Fig 2 The appearance of healed malignant gastric ulcers under gastroscope, pathology and endoscopic ultrasonography

3 討論

據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織及國際癌癥研究機構(gòu)的全球癌癥(GLOBOCAN)統(tǒng)計分析，全球估計每年有1 033 701例新增胃癌患者，且胃癌死亡人數(shù)達(dá)782 685例，胃癌是全球第四大癌癥，也是第三大癌癥致死原因[8]。胃潰瘍的發(fā)生、發(fā)展與胃癌密切相關(guān)，因此，良惡性胃潰瘍準(zhǔn)確、及時的判斷對患者治療和預(yù)后非常重要。愈合期胃潰瘍是否進行常規(guī)活檢臨床結(jié)論不一致。國外一項研究，對345例胃癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)愈合期胃潰瘍患者78例，占整個早期胃癌的22.6%[9]。我國也有專家提出[10]，警惕盲目使用PPIs抑酸治療，可能導(dǎo)致惡性胃潰瘍的“假性愈合”，并指出患者出現(xiàn)上腹不適、噯氣、泛酸、隱痛等癥狀，即應(yīng)接受內(nèi)鏡等檢查，在內(nèi)鏡檢查等明確診斷前服用PPIs等對癥治療的方法是不可取的。本研究對348例已愈合胃潰瘍行活檢,最終17例確診為惡性潰瘍，說明對于愈合期胃潰瘍，也不能完全排除其惡性可能性，必要的活檢對于明確診斷有重要意義。因此，及時、準(zhǔn)確的判斷和診斷，對于惡性胃潰瘍假性愈合的診斷和鑒別診斷非常關(guān)鍵。

對于愈合期胃潰瘍，由于其良性和惡性潰瘍臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡下形態(tài)有許多相似之處，其缺乏特異性臨床表現(xiàn)，而兩者性質(zhì)完全不同，易造成誤診、漏診。但本研究發(fā)現(xiàn)，愈合期良惡性胃潰瘍在胃鏡及超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)仍有細(xì)微差別。普通胃鏡下愈合期良惡性胃潰瘍的鑒別：首先，從普通胃鏡下潰瘍表現(xiàn)可進行初步鑒別，對于愈合期潰瘍，通過比較，胃鏡下潰瘍表現(xiàn)不同，其良惡性不同，假性愈合者在胃鏡白光下黏膜表面粗糙，黏膜糾集，甚至可見異常血管，且略顯僵硬；良性胃潰瘍表面光滑，蠕動正常，這可能對于內(nèi)鏡醫(yī)師的鑒別診斷提供一定的臨床幫助。其次，普通內(nèi)鏡下潰瘍的部位分布也有助于鑒別，既往研究[11]證實，惡性潰瘍多見于胃體，而良性潰瘍多見于胃竇；與本研究結(jié)果一致。但僅僅靠胃鏡下潰瘍表現(xiàn)和部位來鑒別是不夠的，必須通過超聲內(nèi)鏡的輔助鑒別診斷，超聲內(nèi)鏡對于黏膜下浸潤生長的潰瘍診斷準(zhǔn)確性高于普通胃鏡，已成為浸潤性胃癌診斷不可或缺的一項技術(shù)[9,12]。超聲內(nèi)鏡下愈合期良惡性胃潰瘍的鑒別：首先，從超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小鑒別，由于惡性胃潰瘍總是呈浸潤性生長，其實際大小往往大于胃鏡下所見，因此，潰瘍大小有助于良惡性的鑒別。本研究發(fā)現(xiàn)，對于愈合期胃潰瘍，其胃鏡下潰瘍大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明直觀胃鏡對于良惡性潰瘍大小的判斷存在一定的誤差，這也對內(nèi)鏡操作醫(yī)師的鑒別有一定的挑戰(zhàn)。而超聲內(nèi)鏡對于非愈合期胃潰瘍的判斷，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，利于內(nèi)鏡操作醫(yī)師鑒別；并且對于愈合期胃潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小也不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。超聲內(nèi)鏡既能直接觀察潰瘍的形態(tài)，又能通過超聲掃描觀察到潰瘍的大小，對愈合期胃潰瘍大小的診斷準(zhǔn)確性明顯高于普通白光胃鏡。超聲內(nèi)鏡的輔助診斷，既彌補胃鏡對愈合期潰瘍實際大小診斷的不足，又對愈合期胃潰瘍胃鏡下無法鑒別良惡性者提供一定的鑒別價值。其次，本研究發(fā)現(xiàn)，對于非愈合期潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下破壞層次不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對于愈合期潰瘍，其良性潰瘍和惡性潰瘍超聲內(nèi)鏡下破壞層次也不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。超聲內(nèi)鏡檢查通過評估潰瘍破壞層次，以及周圍腫大淋巴結(jié)，可以對良惡性做出判斷。本研究總結(jié)了超聲內(nèi)鏡下已愈合良惡性胃潰瘍的不同特征：超聲內(nèi)鏡下良性胃潰瘍主要表現(xiàn)為：(1)超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小與普通胃鏡下潰瘍大小大致相同；(2)潰瘍浸潤深度較淺，回聲偏低，一般不達(dá)或不突破漿膜層，黏膜層次清晰；(3)胃周淋巴結(jié)無增大。超聲內(nèi)鏡下惡性胃潰瘍主要表現(xiàn)為：(1)潰瘍在黏膜下呈浸潤性生長，超聲內(nèi)鏡下潰瘍大小大于普通胃鏡下潰瘍大?。?2)胃壁層次結(jié)構(gòu)消失，呈低回聲改變，潰瘍局部或全層到達(dá)或突破漿膜層；(3)胃周淋巴結(jié)增大，一般直徑>1 cm，甚至可見腹水。

胃鏡及超聲內(nèi)鏡對愈合期胃潰瘍可進行初步的良惡性判斷，但病理活組織檢查仍是其良惡性診斷及鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但對于愈合期胃潰瘍，由于潰瘍的假性愈合而造成胃鏡直觀下判斷失誤，且以黏膜下浸潤方式生長，使活檢結(jié)果并不總是與胃鏡直觀檢查預(yù)期結(jié)果相同，部分惡性胃潰瘍患者初次或多次病理活檢可能為陰性，因為用鑷子很難觸及黏膜下層的病變。對于以黏膜下浸潤生長的胃癌，臨床報道中提出了不同的診斷方法，如一種胃底腺型胃腺癌，其生長于黏膜下層而黏膜層無腫瘤侵犯，最終通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)甚至外科手術(shù)得以確診[13-14]。既往有研究表明，對于假性愈合的潰瘍性胃癌，聯(lián)合色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、窄帶成像、超聲內(nèi)鏡等技術(shù)，突出胃癌的形態(tài)特征，并指導(dǎo)靶向活檢，其診斷準(zhǔn)確率、陽性率優(yōu)于常規(guī)活檢，并且也有研究指出超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活檢是內(nèi)鏡活檢陰性胃浸潤性腫瘤的一種有效、安全的診斷方法[15-16]。本研究主要探究超聲內(nèi)鏡聯(lián)合活組織檢查對于惡性潰瘍性的診斷，有2例愈合期胃潰瘍患者最后確診為早癌，經(jīng)過積極的治療，預(yù)后相對較好。及時、準(zhǔn)確的診斷對于患者的生存質(zhì)量及預(yù)后有重大影響，早期胃癌預(yù)后好，術(shù)后5年生存率超過90%[17]。EUS聯(lián)合靶向活檢、靶向深挖活檢、大塊黏膜活檢及細(xì)針穿刺均對已愈合潰瘍性胃癌的診斷有巨大的幫助[18-21]。

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下靶向活檢可以對黏膜下病灶準(zhǔn)確定位，并且在準(zhǔn)確定位基礎(chǔ)上嵌取活檢，既避免了普通胃鏡直觀下鉗取過淺及位置不準(zhǔn)確，通過提升活檢的準(zhǔn)確率來提升已愈合惡性胃潰瘍的檢出率。夏璐等[18]研究發(fā)現(xiàn),超聲內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢對于常規(guī)活檢陰性的胃惡性腫瘤陽性檢出率為66.7%。也有專家提出超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下靶向深挖活檢術(shù)，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下開孔深活檢(EUS-CHDB)對于胃浸潤性腫瘤的診斷陽性率高達(dá)90%，EUS-CHDB成本低，易于實施，最重要的是，EUS-CHDB可以通過精細(xì)的操作減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞的溢出，EUS-CHDB可以獲得更大的組織標(biāo)本，從而可能提高診斷結(jié)果的陽性率，EUS-CHDB對于胃浸潤性腫瘤或胃腸道黏膜下腫瘤患者可能是一種技術(shù)上可行和安全的選擇，超聲內(nèi)鏡可以檢測到壁的厚度和病變的侵入深度，因此，在超聲內(nèi)鏡的指導(dǎo)下實時完成深層活檢可降低手術(shù)風(fēng)險和并發(fā)癥，彌補了常規(guī)內(nèi)鏡檢查的不足，EUS-CHDB可作為黏膜下病變的一種治療方法，甚至是首選的活檢方法[19]。也有研究指出[20]，當(dāng)胃癌以黏膜下腫瘤的方式呈現(xiàn)時，由于腺癌被正常黏膜所覆蓋，內(nèi)鏡下黏膜活檢通常無法到達(dá)含有癌細(xì)胞的深層瘤，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢或內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)通過獲取更多的組織進行活檢，從而大大提高胃黏膜下腫瘤的活檢陽性率，但靶向深挖有出血、穿孔等風(fēng)險。EUS-FNA在彌漫浸潤性胃腸病變中的診斷敏感度為70%～80%、特異度為100%、準(zhǔn)確性為73%，是診斷內(nèi)鏡下活檢陰性的彌漫浸潤性胃腸病變的一種準(zhǔn)確的操作方法，也可作為此類病變在常規(guī)內(nèi)鏡活檢無法確診后的備選方案[21-22]。不僅出血風(fēng)險小，還可以對周圍腫大淋巴結(jié)進行穿刺，從而提高穿刺陽性率，但對操作者技術(shù)要求更高，成本更高。

綜上所述，即使內(nèi)鏡下呈現(xiàn)愈合期胃潰瘍，也不能完全排除惡性腫瘤的可能性。雖然普通胃鏡下良惡性胃潰瘍有細(xì)微差別，但仍不足以鑒別。超聲內(nèi)鏡對惡性胃潰瘍假性愈合的診斷和鑒別診斷優(yōu)于普通胃鏡，超聲內(nèi)鏡聯(lián)合活組織檢查陽性檢出率更高，超聲內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢、靶向深挖活檢、大塊黏膜活檢及細(xì)針穿刺均對惡性胃潰瘍假性愈合具有更高的臨床診斷價值。