柴玲姍，李 婭，徐 峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

胰腺癌的惡性程度極高，其5 a生存率不到6%，生存狀況極差[1]。國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)[2]顯示，我國(guó)每年胰腺癌病例數(shù)約占惡性腫瘤的2.42%，發(fā)病例數(shù)約為1.89萬(wàn)。由于早期癥狀不典型，大部分胰腺癌患者就診時(shí)已屬于中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1,3]。因此，胰腺癌的早期診斷具有重要意義。大量研究[4-5]已證實(shí)，糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)對(duì)胰腺癌的診斷及療效監(jiān)測(cè)有重要意義。本文旨在探討CA19-9、腫瘤異常蛋白(tumor abnormal protein,TAP)和D-二聚體在胰腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月至12月收入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的76例初診胰腺癌患者，均經(jīng)病理診斷證實(shí)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》。各研究對(duì)象均需排除轉(zhuǎn)移性胰腺癌，血液系統(tǒng)疾病，合并肝、腎功能不全，接受過(guò)放療、化療及手術(shù)治療等。76例胰腺癌患者年齡為(60.62±13.25)歲，男52例，女24例。收集同期60例健康體檢者作為對(duì)照，年齡(57.46±14.69)歲，男38例,女22例。2組年齡、性別等基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法所有研究對(duì)象住院次日清晨測(cè)空腹血清CA19-9、TAP和D-二聚體，以CA19-9>37 u/L、TAP>121 m2為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，D-二聚體診斷界點(diǎn)為0.183 mg/L。聯(lián)合診斷有一項(xiàng)陽(yáng)性即為陽(yáng)性結(jié)果。分析CA19-9、TAP、D-二聚體單獨(dú)診斷及聯(lián)合診斷胰腺癌的敏感性、特異性，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic curve，ROC)并對(duì)比曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)，AUC為0.7～0.9表示診斷有一定的準(zhǔn)確性，>0.9表示診斷的準(zhǔn)確性較高。

2 結(jié)果

2.1 2組CA19-9、TAP、D-二聚體比較胰腺癌患者血清CA19-9、TAP、D-二聚體水平均高于健康對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組CA19-9、CEA、TAP、D-二聚體平均水平比較

2.2 胰腺癌患者TAP、D-二聚體與CA19-9的相關(guān)性胰腺癌患者血清TAP、D-二聚體水平與CA19-9水平呈正相關(guān)(r=0.392、0.415，P均<0.05)。

2.3 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨(dú)及聯(lián)合診斷胰腺癌的效能胰腺癌患者血清CA19-9單獨(dú)診斷的敏感性及特異性最高，分別為0.826、0.716。CA19-9、TAP、D-二聚體聯(lián)合診斷的敏感性及特異性高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷，分別為0.911、0.929，且AUC最大，診斷準(zhǔn)確性較高。見(jiàn)表2、圖1。

表2 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨(dú)及聯(lián)合診斷胰腺癌的效能

圖1 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨(dú)及聯(lián)合診斷胰腺癌的ROC曲線(xiàn)

3 討論

研究[6]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的血清腫瘤標(biāo)志物多達(dá)十余種，但其敏感性及特異性普遍不高。CA19-9是一種糖蛋白，屬于唾液酸化Lewis陽(yáng)性抗原，微量存在于唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、膽囊、支氣管的上皮細(xì)胞；在胰腺癌患者中，CA19-9的表達(dá)水平升高，一項(xiàng)Meta分析顯示，其單獨(dú)診斷胰腺癌的敏感性、特異性分別為0.80、0.81[6-8]。但約有5%的胰腺癌患者表現(xiàn)為L(zhǎng)ewis血型抗原陰性，不分泌CA19-9，因此，這也降低了其診斷的敏感性[6]。有研究[9]顯示，胰腺癌患者血清CA19-9的表達(dá)水平與其侵犯血管、肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯的關(guān)系，是判斷病情嚴(yán)重程度、發(fā)生器官轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要標(biāo)志之一。TAP是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常糖鏈糖蛋白和鈣-組蛋白復(fù)合物，是腫瘤細(xì)胞異常增生的共同特征，其血清學(xué)變化早于分子標(biāo)志物、影像改變，其表達(dá)與腫瘤的結(jié)構(gòu)及具體部位關(guān)系不大，在各種惡性腫瘤中均可升高，極大增加了腫瘤檢出率，但特異性不高[10]。有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)TAP與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌、胃癌、乳腺癌等的早期診斷效能，在乳腺癌中的表達(dá)受到孕激素水平的影響。TAP在胰腺癌中的相關(guān)報(bào)道少。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下產(chǎn)生的特異降解產(chǎn)物，在肺栓塞的排除診斷中具有重要意義,近年來(lái)，對(duì)D-二聚體在惡性腫瘤中診斷意義的相關(guān)研究逐漸增多，如肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等；且D-二聚體聯(lián)合傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物可以提高肺癌早期診斷率，且與肺癌的病理類(lèi)型及預(yù)后相關(guān)[13-14]。D-二聚體在腫瘤患者中升高，可能與以下因素有關(guān)：腫瘤細(xì)胞直接激活凝血系統(tǒng)，同時(shí)產(chǎn)生組織因子等，損傷血管內(nèi)皮；通過(guò)環(huán)氧合酶途徑及脂氧化途徑，促進(jìn)血小板聚集，釋放凝血因子；機(jī)體識(shí)別腫瘤細(xì)胞時(shí)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等聚集，釋放促凝因子等，以上途徑共同導(dǎo)致腫瘤患者體內(nèi)高凝狀態(tài)，促進(jìn)機(jī)體纖溶系統(tǒng)活性增高，進(jìn)而產(chǎn)生D-二聚體增加[15]。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在胰腺癌中的表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，且與腫瘤進(jìn)展及腫瘤負(fù)荷相關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：胰腺癌患者中的CE19-9、TAP、D-二聚體水平均顯著高于健康體檢者(P<0.05)；CA19-9診斷胰腺癌的敏感性及特異性分別為0.826、0.716，與目前大部分研究得出的結(jié)果較一致；D-二聚體的診斷界點(diǎn)為0.183 mg/L，與梁巍等[17]關(guān)于結(jié)直腸癌診斷界點(diǎn)0.25 mg/L有一定差距，因此仍需更多大樣本、多中心的研究以確定在胰腺癌的診斷界點(diǎn)；與單獨(dú)診斷相比，三者聯(lián)合檢測(cè)可將胰腺癌診斷的敏感性及特異性分別提高至0.911、0.929，且AUC達(dá) 0.948，診斷準(zhǔn)確性較高。

綜上所述，胰腺癌起病隱匿，早期多表現(xiàn)為不典型的消化不良、腹痛、乏力等癥狀，胰頭癌可因出現(xiàn)黃疸而發(fā)現(xiàn)較早。但大部分胰腺癌患者診斷時(shí)已發(fā)生肝臟或其他器官轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)。因此胰腺癌的早期診斷能改善其治效果及延長(zhǎng)生存期。盡管目前已發(fā)現(xiàn)多種新型標(biāo)志物[6]，如外泌體、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞、趨化因子及受體等，但這些指標(biāo)檢測(cè)過(guò)程復(fù)雜，價(jià)格昂貴，本文研究的CA199、TAP、D-二聚體檢測(cè)方便易行，有助于廣泛應(yīng)用。