曹雯 孫洪平 范堯夫 胡詠新 鄭仁東 王昆

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院內(nèi)分泌科 211100; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌院區(qū) 210028

胰島素抵抗(IR)是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的重要病因，此時(shí)患者體內(nèi)對(duì)胰島素的敏感性下降，處于胰島素相對(duì)缺乏的狀態(tài)[1]。而高尿酸血癥作為代謝綜合征的一部分，常常伴隨2型糖尿病出現(xiàn)[2]。高尿酸血癥的危害已經(jīng)逐漸被大眾所認(rèn)知，除了痛風(fēng)發(fā)作外，最終導(dǎo)致痛風(fēng)腎，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[3]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者容易出現(xiàn)血尿酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致多種代謝異常[4]。早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)血尿酸水平升高，對(duì)疾病的預(yù)后具有積極意義。本研究通過(guò)觀察2型糖尿病患者血尿酸水平，探討其與胰島素抵抗之間的關(guān)系，為糖尿病的預(yù)防和治療提供新的依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科2015年1月至2017年12月住院的2型糖尿病患者208例，其中男性113例，女性95例，病程1～10年，年齡26～85歲，平均(58.42±10.23)歲，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病急性并發(fā)癥。(2)嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥，如嚴(yán)重的糖尿病微血管病變、糖尿病大血管病變、糖尿病神經(jīng)病變等。(3)肝、腎功能不全。(4)心功能不全。(5)伴感染或免疫性疾病。(6)有高血壓病史且服用利尿劑，或血壓控制不達(dá)標(biāo)(大于140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。(7)痛風(fēng)發(fā)作者，或正在服用影響尿酸代謝的藥物。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018LWKY062)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般指標(biāo) 測(cè)量患者身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)，體重指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 生化指標(biāo) 采血前一晚患者禁食約8～10 h，次日晨間6：00～7：00空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血尿酸、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、空腹血糖、HbA1c、空腹胰島素(FINS)。隨后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，2 h后采取靜脈血檢測(cè)餐后血糖。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，計(jì)算公式=空腹血糖(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。生化指標(biāo)采用酶法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用離子交換高壓液相色譜法。由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)。

1.2.3 分組根據(jù) 體重指數(shù)分為3組：體重正常組(體重指數(shù)<25 kg/m2)、超重組(25 kg/m2≤體重指數(shù)<28 kg/m2)、肥胖組(體重指數(shù)≥28 kg/m2)。根據(jù)HbA1c分為兩組，血糖達(dá)標(biāo)組(HbA1c<7%)和血糖未達(dá)標(biāo)組(HbA1c≥7%)。根據(jù)HOMA-IR水平采用四分位法，3個(gè)切點(diǎn)值(1.85、3.01、4.83)，分為4組，Q1組(0.43～1.85)、Q2組(1.85～3.01)、Q3組(3.01～4.83)、Q4組(4.83～54.13)。根據(jù)血尿酸水平運(yùn)用四分位法，3個(gè)切點(diǎn)值(248、293、347 μmol/L)，分為4組，Q1組(123～248 μmol/L)、Q2組(248～293 μmol/L)、Q3組(293～347 μmol/L)、Q4組(347～631 μmol/L)。

2 結(jié)果

2.1 不同體重指數(shù)組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較 與體重正常組相比，超重組和肥胖組空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、總膽固醇、LDL-C、血尿酸、FINS、HOMA-IR水平逐漸上升(P均<0.05)，而年齡、甘油三酯差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 不同HbA1c組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較 HbA1c未達(dá)標(biāo)組空腹血糖、餐后血糖、血尿酸水平明顯高于HbA1c達(dá)標(biāo)組(P均<0.05)；而年齡、體重指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、FINS、HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

2.3 不同HOMA-IR組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較 從Q1組到Q4組，體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸水平逐漸上升(P均<0.05)；而年齡、餐后血糖、HbA1c、總膽固醇、LDL-C、FINS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

2.4 不同血尿酸組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較 從Q1組到Q4組，體重指數(shù)、空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS水平上升，年齡逐漸減小(P均<0.05)；而HbA1c、總膽固醇、LDL-C、HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表4。

表1 不同體重指數(shù)組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較

注：LDL-C:低密度脂蛋白-膽固醇； FINS:空腹胰島素；HOMA-IR:穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；與體重正常組相比，aP<0.05

表2 不同HbA1c組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較

注：LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；與血糖達(dá)標(biāo)組相比，aP<0.05

表3 不同HOMA-IR組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較

注：LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇； FINS：空腹胰島素；與Q1組相比，aP<0.05

表4 不同血尿酸組一般指標(biāo)和生化指標(biāo)比較

注：LDL-C；低密度脂蛋白-膽固醇；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；與Q1組相比，aP<0.05

2.5 相關(guān)性分析 血尿酸水平與空腹血糖(r=0.186，P=0.008)、餐后血糖(r=0.234，P=0.009)、HbA1c(r=0.183，P=0.009)、甘油三酯(r=0.449，P<0.001)、FINS(r=0.259，P<0.001)、體重指數(shù)(r=0.239，P=0.001)、HOMA-IR(r=0.161，P=0.022)呈正相關(guān)。而與年齡(r=-0.131，P=0.062)、總膽固醇(r=0.023，P=0.741)、LDL-C(r=-0.020，P=0.781)無(wú)相關(guān)性。

2.6 線性回歸分析 通過(guò)單因素相關(guān)性分析篩選出與血尿酸有關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS、體重指數(shù)、HbA1c、HOMA-IR與血尿酸水平有關(guān)(P均<0.05)。對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，甘油三酯、體重指數(shù)、HbA1c是2型糖尿病患者發(fā)生血尿酸水平升高的危險(xiǎn)因素，見表5。

3 討論

研究表明，2型糖尿病患者血尿酸水平可明顯升高[4-5]。尿酸作為體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，過(guò)量累積可導(dǎo)致包括2型糖尿病在內(nèi)的多種代謝性疾病發(fā)生[6]。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一，本研究旨在觀察血尿酸水平與2型糖尿病患者胰島素抵抗之間的關(guān)系。

表5 2型糖尿病患者發(fā)生血尿酸水平升高的線性回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)越高，患者的糖、脂代謝越易發(fā)生異常，HOMA-IR升高，同時(shí)血尿酸水平亦顯著上升。Mele等[7]的研究結(jié)果與本研究一致。肥胖導(dǎo)致血尿酸水平升高，究其原因，主要包括3個(gè)方面：其一，肥胖者比正常人攝入相對(duì)增多，體內(nèi)嘌呤合成增加，從而導(dǎo)致尿酸合成增加[8]。其二，肥胖者往往伴有脂代謝異常，以高甘油三酯血癥居多，甘油三酯的代謝產(chǎn)物游離脂肪酸具有激活嘌呤合成的作用，從而升高血尿酸水平[9-10]。其三，肥胖常存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗促進(jìn)糖酵解中間產(chǎn)物向磷酸核糖焦磷酸及5-磷酸核糖轉(zhuǎn)變，增加尿酸生成[11]。因此，高尿酸水平與體重及胰島素抵抗關(guān)系密切。

本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c控制達(dá)標(biāo)的患者，其血尿酸水平明顯優(yōu)于未達(dá)標(biāo)者，且尿酸水平與HbA1c呈正相關(guān)。提示在血糖控制良好的糖尿病患者中，發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。Cui等[12]的研究結(jié)果亦是如此。

本研究中，根據(jù)HOMA-IR分組時(shí)，胰島素抵抗越明顯，體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸水平越高。關(guān)于胰島素抵抗對(duì)糖、脂代謝影響的機(jī)制為：周圍組織對(duì)胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致對(duì)葡萄糖的代謝發(fā)生異常，同時(shí)肝葡萄糖輸出異常，由此引起血糖升高，同時(shí)伴有血脂紊亂，導(dǎo)致糖尿病，甚至代謝綜合征的發(fā)生[13]。胰島素抵抗導(dǎo)致高尿酸血癥的相關(guān)機(jī)制可能與下列情況有關(guān)：當(dāng)機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，可以促進(jìn)脂肪分解，大量游離脂肪酸釋放入血，刺激脂肪酸合成，最終導(dǎo)致嘌呤合成增加，促使尿酸生成過(guò)多[14]；而脂肪組織同時(shí)釋放的生物活性物質(zhì)還包括炎性因子、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素等，這些因子也促進(jìn)了尿酸的合成或重吸收[15]；胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，增加了腎臟對(duì)尿酸的重吸收，繼而使得尿酸排泄減少[16]。

伴隨血尿酸水平升高，體重指數(shù)、HOMA-IR逐漸上升，空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS也明顯升高。且尿酸與這些指標(biāo)具有明顯的相關(guān)性。高尿酸又可以導(dǎo)致胰島素抵抗，其機(jī)制包括：(1)高尿酸引起血管內(nèi)皮一氧化氮減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗。(2)尿酸可減少脂聯(lián)素的合成，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)分泌紊亂，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的發(fā)生，最終引起胰島素抵抗[17]。胰島素抵抗可以導(dǎo)致糖、脂代謝異常，同時(shí)高尿酸通過(guò)抑制胰島細(xì)胞功能，減少胰島素分泌，導(dǎo)致血糖異常。但是本研究并未發(fā)現(xiàn)尿酸與總膽固醇水平有關(guān)，與Fu等[18]的研究結(jié)果不同，可能與患者使用降脂藥物有關(guān)。線性回歸分析提示，HbA1c、體重指數(shù)及甘油三酯是2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素。因此，糖尿病患者應(yīng)積極控制體重，降低血糖、血脂，防治高尿酸血癥的發(fā)生。

本研究的不足之處為單中心回顧性研究，納入患者數(shù)量相對(duì)有限，希望后期能繼續(xù)深入研究，增加病例數(shù)及觀察指標(biāo)，進(jìn)一步完善相關(guān)研究。