閆園園 唐紅波 陰赪宏 馮欣 趙志剛

中圖分類號 R95;R984 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1239-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.16

摘 要 目的：為提高妊娠期患者安全用藥水平提供參考。方法：分別以中國知網和Web of Science為國內、國外文獻檢索平臺，檢索與妊娠期用藥的相關文獻，利用檢索平臺提供的文獻分析功能并結合CiteSpace 5.5R2軟件對妊娠期用藥的相關文獻進行分析，對收集到的國內外文獻的年度發(fā)文量、作者、機構和國家、關鍵詞共現、文獻共被引分析的數據進行可視化處理，分析其研究熱點。 結果：共納入國外文獻38 946篇、國內文獻698篇，國內文獻明顯少于國外文獻;國外妊娠期用藥的文獻發(fā)文量呈逐年增加趨勢，但國內文獻的發(fā)文量波動較大且上升緩慢。國外各機構、學者合作密切，構建了密切的合作網絡，尤其以美國最多;而國內文獻的作者團隊整體較為分散，研究者之間的合作也較少，尚未形成大的合作團隊。國外被引頻次最多的文獻以隨機對照研究和大型隊列研究為主，關鍵詞“Risk”出現的頻率最高，表明其重點關注妊娠期用藥對妊娠結局和子代的影響，此外妊娠期使用抗癲癇藥、抗抑郁藥、阿片類藥物對妊娠結局和兒童發(fā)育的影響也是目前國外研究的一個熱點;而國內研究缺乏大樣本、高質量的臨床研究，國內文獻高頻關鍵詞包括“胎兒”“妊娠期高血壓”等，其研究內容以妊娠期合并疾病的治療為主，對妊娠結局關注不足。結論：妊娠期用藥的研究日趨受到學者重視;國內學者應加強與國際的合作交流，借鑒國外團隊的優(yōu)秀經驗，建立專門的妊娠期用藥研究團隊;相關部門應盡快出臺措施，扶持各醫(yī)療機構和藥品生產研發(fā)企業(yè)做好妊娠用藥登記，盡快建立我國妊娠期用藥的數據庫，保障妊娠期患者的用藥安全。

關鍵詞 妊娠期;研究現狀;CiteSpace;用藥安全

Literature Analysis of Domestic and Foreign Drug Use in Pregnancy Period Based on CiteSpace

YAN Yuanyuan1，TANG Hongbo1，YIN Chenghong1，FENG Xin1，ZHAO Zhigang2（1. Dept. of Pharmaceutical Administration， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100026， China; 2. Dept. of Pharmacy， Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100070， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for improving safe drug use in pregnant women. METHODS： Retrieved from as domestic and foreign literature retrieval platforms as CNKI and Web of Science， the literatures about drug use in pregnancy period were collected and analyzed by using the literature analysis function provided by the retrieval platform and CiteSpace 5.5R2 software. The collected data of annual volume， author， organization， keyword co-occurrence and literature co-citation analysis of domestic and foreign literatures are visualized， and the research focus was analyzed. RESULTS： A total of 38 946 foreign literatures and 698 domestic literatures were included， and domestic literatures were less than foreign literatures; the literature volume on pregnancy drug use were increasing year by year at abroad， but the volume of domestic literatures fluctuates greatly and increased slowly. Foreign institutions and scholars worked closely together， and built a close cooperation network， especially in the United States. However， the author team of domestic research was relatively scattered as a whole， and the cooperation between researchers was less， so a large cooperation team had not yet been formed. The most frequently cited literatures in the world were randomized controlled studies and large-scale cohort studies， the keyword “Risk” appears most frequently， indicating that it focuses on the effects of pregnancy medication on pregnancy outcomes and offspring. The effects of antiepileptic drugs， antidepressants and opioids used in pregnancy on pregnancy outcomes and child development were currently a research hotspot abroad. However， there was a lack of large-scale sample and high-quality clinical research in China， high-frequently keywords in domestic literatures indude “fetus”“hypertension in pregnancy” etc.， which focused on the treatment of combined diseases in pregnancy and paid little attention to the long-term effects of medication in pregnancy. CONCLUSIONS： More and more attention had been paid to the study of drug use in pregnancy period. Domestic research needs to seize the international cooperation communication， learns from the excellent experience of foreign research team， and establishes domestic specific pregnancy medication research team. Relevant departments should introduce measures as soon as possible， support medical institutions and drug production and development enterprises to do a good job in the registration of pregnancy medication， establish the database of pregnancy medication in China as soon as possible， and improve the medication safety of pregnant patients.

KEYWORDS? ?Pregnancy; Research status; CiteSpace; Safety of drug use

據調查，50%以上的孕婦在妊娠期間會使用1種以上的藥物[1]。由于胎兒和孕婦本身的藥物暴露風險較高，且孕婦各器官的生理改變會顯著影響藥物的藥動學/藥效學特征，故約有0.3%～20.0%的孕婦會因妊娠期用藥而發(fā)生藥物不良反應[2-3]。此外，妊娠期抗抑郁藥、抗癲癇藥物等藥物的使用還會增加自然流產等不良妊娠結局的發(fā)生風險[4-5]。由于倫理限制，很難在孕婦中開展大規(guī)模的臨床試驗，因此缺乏準確的妊娠期藥物使用信息，妊娠期用藥一直是婦產科領域研究的重點和難點。

科學知識圖譜是以科學知識為研究對象，基于引文分析方法和信息可視化技術，借助數學理論和信息技術，展示科學發(fā)展規(guī)律的一種圖譜[6]。利用科學知識圖譜，人們可以快速獲取某一領域的發(fā)展動態(tài)及規(guī)律、把控研究熱點、確定未來的研究方向。CiteSpace是由美國德雷塞爾大學陳超美教授開發(fā)的一款用來分析和可視化展示共被引網絡的Java應用程序，其以科學知識圖譜的形式揭示了某個科學領域的研究趨勢、分布、熱點和前沿[7]?；诖耍狙芯坎捎肅iteSpace對國內外妊娠期用藥的研究現狀進行分析，并對當前的研究熱點進行總結，旨在為提高妊娠期患者安全用藥水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

國外數據：以Web of Science（WOS）為檢索平臺，數據庫來源為《科學引文索引擴展版》（Science citation index expanded，SCI-Expanded）、《社會科學引文索引》（Social science citation index，SSCI），《藝術和人文引文索引》（Arts & humanities citation index，A&HCI）、《科學技術會議錄引文索引》（Conference proceedings citation index-science，CPCI-S）、《社科及人文會議錄引文索引》（Conference proceedings citation index-social sciences & humanities，CPCI-SSH）、《新興資源引文索引》（Emerging sources citation index，ESCI），檢索式為“（TS=（pregnan* OR gestation*）AND TS=（drug OR medication OR medicine））AND DOCUMENT TYPES：（Article）”，語種不限，時間跨度限定為建庫起至2019年12月3日。本文所指“國外數據”包括了我國學者在上述數據庫中發(fā)表的相關文獻。

國內數據：以中國知網為檢索平臺，數據庫來源為《科學引文索引》（Science citation index，SCI）、《工程索引》（Engineering index，EI）、《中文核心期刊要目總覽》、《中文社會科學引文索引》（Chinese social science citation information，CSSCI）和《中國科學引文數據庫》（Chinese science citation database，CSCD），檢索式為“主題=（‘孕婦+‘妊娠期+‘妊娠期）*（‘藥物+‘用藥）”，時間跨度為建庫起至2019年12月3日。

1.2 納入與排除標準

納入與妊娠期用藥相關的文獻;排除會議、新聞稿件、重復發(fā)表和與主題無關的文獻。

1.3 研究方法

采用WOS和中國知網自帶的文獻分析功能對原始數據進行初步的計量分析。使用CiteSpace 5.5R2軟件對妊娠期用藥相關文獻進行年度發(fā)文量、作者、機構和國家、關鍵詞共現和文獻共被引分析的數據進行可視化處理并繪制相關的科學知識圖譜，相關參數設定如下：由于1990年之前未有相關文獻發(fā)表，故導入數據的時間范圍設定為1990-2019年，時區(qū)分割設置為1年，設定閾值為“TOP N=50”（即每個時間切片內被引頻次排序前50的數據），其他參數為系統(tǒng)默認值。

2 結果與分析

2.1 年度發(fā)文量

共納入國外文獻38 946篇、國內文獻698篇，國內文獻明顯少于國外文獻，國內文獻和國外文獻年度發(fā)文量見圖1。由圖1可見，國外關于妊娠期用藥的文獻最早發(fā)表于1990年，該年共發(fā)表文獻70篇;1991年較1990年發(fā)文量顯著增加，之后平穩(wěn)上升，且從2007年開始，上升幅度有所增加，發(fā)文量逐年迅速增加。國內有關妊娠期用藥的文獻最早發(fā)表于1992年，年度發(fā)文量波動大，整體呈上升趨勢;其在2008年突然上升后又下降，2010年后則逐年上升，筆者分析認為，2008年上升的主要原因為《中國實用婦科與產科雜志》開設了相應的專欄，圍繞各類藥物在妊娠期的使用原則進行了介紹。2019年，為保證論文質量，我國各機構加強了學術監(jiān)督[8]，一定程度上增加了發(fā)文的難度，導致國內發(fā)文量下降，國外發(fā)文量也受到一定波及，有所下降?？傮w來說，國外和國內發(fā)文量均呈上升趨勢，且國外增長幅度明顯高于國內，體現出國外對妊娠期用藥的關注不斷增加，而國內對該領域的關注仍有待提高。

2.2 作者

2.2.1 國外文獻 納入的國外文獻中，發(fā)文量排名前10位的作者見表1。其中，發(fā)文量最多的作者Koren G的發(fā)文時間主要集中在1990-2000年和2010-2019年。在20世紀90年代，該作者基于加拿大多倫多兒童醫(yī)院“Motherisk”項目的孕婦數據進行了多項有關咖啡因致畸性的研究[9];目前，Koren G及其團隊主要致力于利用大型隊列研究分析妊娠期用藥對胎兒的影響[10-11]。

使用CiteSpace 5.5R2軟件對作者的合作網絡進行分析，每個節(jié)點代表1個作者，節(jié)點的大小代表該作者發(fā)文量的多少，節(jié)點之間的連線表示連線兩端的兩個作者在同一篇文獻中出現，即兩個作者之間存在合作。國外文獻的作者合作網絡見圖2。由圖2可見，2000年前，妊娠期用藥研究的主要團隊為Koren G團隊和Czeizel AE團隊，且主要團隊之間的合作較少;2010年后，妊娠期用藥研究的團隊數量增加，各團隊之間的聯(lián)系較多，代表團隊有Hernandez-Diaz S的團隊和Jones HE的團隊，前者主要研究的是妊娠期抗癲癇藥物的使用和妊娠結局之間的關系[12-13]，后者主要研究的是阿片類藥物在妊娠期患者中的使用及新生兒戒斷綜合征的預防和治療[14-15]?？梢?，近10年來，國外妊娠期用藥的研究熱點是妊娠期各類用藥對妊娠結局的影響。結合國外文獻年度發(fā)文量的統(tǒng)計結果，推測該領域國外團隊數量的增加以及合作網絡的建立可能促進了發(fā)文量的快速增長。

2.2.2 國內文獻 國內文獻的作者合作網絡見圖3。國內文獻中，發(fā)文量較多的作者有漆洪波、游澤山、王晶晶、林其德、張偉卓等人，其余多數作者僅有1篇文章。其中，漆洪波團隊主要對妊娠期的相關指南進行了解讀[16-17]，王晶晶團隊則主要對部分藥物在妊娠期使用的安全性進行了研究[18-19]。由圖3可見，國內研究團隊較為分散，研究者之間的合作較少，尚未形成大的合作團隊。結合國內文獻年度發(fā)文量的統(tǒng)計結果，推測大型專業(yè)研究團隊的缺少可能制約了國內妊娠期用藥的研究進展。

2.3 機構和國家

2.3.1 國外文獻 妊娠期用藥相關的國外文獻中，發(fā)文量前10位的機構見表2。發(fā)文量前10位的機構主要為高校，以美國加州大學和哈佛大學為最。這兩所高校研究的主要內容為妊娠期用藥情況調查，重點描述了妊娠期處方藥的用量、種類、妊娠分級以及相關影響因素等[1，20-21]。與美國加州大學和哈佛大學相比，英國倫敦大學和美國國立衛(wèi)生研究院關于妊娠期用藥的研究更有針對性，前者主要關注的是精神系統(tǒng)藥物，如抗癲癇藥物[22];后者的研究內容以妊娠期阿片類藥物的代謝、檢測及其對子代的影響為主[23-25]。美國疾病預防與控制中心的發(fā)文量排第8位，其從國家層面出發(fā)，利用人口出生登記數據研究了多種妊娠期用藥與出生缺陷或子代發(fā)育的相關性[26-28]。

使用CiteSpace 5.5R2軟件對國外文獻的研究機構間的合作網絡進行分析，每個節(jié)點代表1個機構，節(jié)點的大小代表各機構發(fā)文量的多少，節(jié)點之間的連線表示兩個機構之間存在合作。國外文獻發(fā)文機構的合作網絡見圖4。由圖4可見，國外各研究機構之間的合作較為緊密。使用相同的方法，對不同國家之間的合作網絡進行分析，結果見圖5。由圖5可見，美國的研究明顯多于其他國家，與國外文獻發(fā)文量前10位的機構合作分析結果一致?？梢姡绹延卸嗉覚C構建立了較為成熟的妊娠期用藥研究體系，對國外發(fā)文量貢獻巨大。我國學者的文獻最早發(fā)表于2010年，發(fā)文量略少于英國、加拿大、法國、德國，在世界范圍內位于前列;我國的主要研究方向為輔助生殖技術[29-30]，與我國人口老齡化加劇和“二胎政策”全面推廣有關。

2.3.2 國內文獻 國內文獻發(fā)文機構的合作網絡見圖6。由圖6可見，國內發(fā)表妊娠期用藥相關研究較多的機構有：浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產科、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產科等，發(fā)表文章的主力機構為各婦幼保健院和綜合醫(yī)院的婦產科，但各機構之間幾乎無聯(lián)系，彼此缺乏合作。這一點與前文中表述的國內學者之間缺乏合作、尚未形成大型研究團隊一致。

2.4 關鍵詞共現

2.4.1 國外文獻 國外文獻除去檢索策略中包含的關鍵詞，其他高頻關鍵詞見圖7;關鍵詞的聚類分析見圖8。由圖7、圖8可知，“Risk”（包括“Risk factor”）出現的頻次最高，且主要集中于2015年后的文獻，可見妊娠期用藥的安全性是當前的研究熱點之一。與“Risk”相關的文章主要研究的是妊娠期暴露于藥物、疾病等危險因素對子代的可能影響，常見的研究方法為隊列研究和Meta分析[31-32];此外，輔助生殖技術、艾滋病孕婦的診斷和治療、孕烷X受體的表達及其對藥物代謝的影響也是當前研究的熱點，對應的關鍵詞聚類分別為“in vitro fertilization”“HIV”“Pregnane X receptor”。

2.4.2 國內文獻 國內文獻除去檢索策略中包含的關鍵詞，其他高頻關鍵詞見圖9;關鍵詞的聚類分析見圖10。由圖9、圖10可見，“胎兒”出現的頻次最高。國內有關妊娠期用藥的研究最早關注的是藥物對胎兒的致畸性[33]。進一步閱讀原文分析發(fā)現，相關研究多為綜述類文獻;從1992年下半年起，國內研究開始側重于妊娠期合并疾病的治療[34]。由于我國是一個乙肝大國[35]，因此國內的不少研究都涉及了乙肝孕婦的相關治療[36];涉及“臨床藥師”的研究出現較晚，相應的藥學監(jiān)護、藥學服務主要針對妊娠期高血壓和癲癇[37-38]，對應的關鍵詞聚類分別為“妊娠期高血壓”“抗癲癇藥物”“臨床藥師”“藥學監(jiān)護”等。與國外文獻相比，國內文獻針對艾滋病孕婦用藥的研究較少，考慮到我國艾滋病病毒（HIV）的感染率在不斷升高[39]，我國學者應借鑒國外先進經驗，開展相關研究?？傊m然國內有關妊娠期用藥的研究在起步階段關注了藥物的致畸性，但尚未進一步深入研究;研究重心傾向于對妊娠期合并疾病的治療管理，對妊娠結局的關注度較低。

2.5 文獻被引頻次

2.5.1 國外文獻 被引頻次排名前5位的國外文獻[40-44]見表3。其中，被引頻次最高的一篇文獻是Connor EM等[40]在1994年發(fā)表的有關齊多夫定阻斷HIV母嬰傳播的研究，該研究樣本量大，且為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究質量較高，為后續(xù)相關研究的開展奠定了基礎。Golding J等[41]研究了基因和環(huán)境對兒童生長發(fā)育的影響，該研究調查時間自妊娠初期到受訪兒童8～9歲，持續(xù)時間較長，記錄的相關影響因素包括妊娠期藥物暴露、飲食和生活方式、疾病、父母雙方基因型、兒童發(fā)育過程中的環(huán)境變化等，信息較為全面。該研究截至2001年已記錄了1萬多名兒童及其父母的信息，樣本量大，有較高的借鑒價值。Jamieson DJ等[43]的研究則針對2009年在全世界爆發(fā)的甲型H1N1流感進行了及時的總結，時效性較強，為妊娠期婦女H1N1流感的防治提供了寶貴的經驗。由表3列舉的高被引國外文獻來看，其具有時效性強、研究質量高等特點，其研究內容主要涉及了性傳播疾病垂直傳播的阻斷研究、妊娠期并發(fā)癥的治療指南和隨機對照研究、妊娠期各種暴露因素對妊娠結局及兒童發(fā)育的影響研究。上述研究是近些年來的熱點研究，為妊娠期用藥相關研究的開展奠定了基礎，也為該領域前沿的發(fā)展提供了借鑒思路。

2.5.2 國內文獻 被引頻次排名前5位的國內文獻[45-49]見表4。閱讀全文可知，國內文獻被引頻次最高的文獻以相關領域的指南或專家共識為主[45，48]，并以綜述類文獻居多[46，49]。岳亞飛等[47]的研究雖然為隨機對照研究，但該研究僅納入了48例患者，樣本量小，隨訪時間短，結果可能存在偏倚?？梢?，國內缺少可以借鑒的高質量臨床研究，國內文獻在妊娠期用藥的研究深度和研究廣度方面仍有進步空間。

2.6 文獻共被引分析

由于WOS上可同時導出文章相應的引文，因此可利用CiteSpace 5.5R2軟件進行國外文獻共被引分析，結果見圖11（圖中，節(jié)點表示被引用的文獻，連線表示兩篇文獻同時被引用）;按照關鍵詞進行聚類分析，結果見圖12。由圖11、圖12可見，除妊娠期用藥（如抗癲癇藥物、抗抑郁藥物對胎兒）的不良影響外，對乙酰氨基酚、丁丙諾啡在孕產期的應用也是目前的一個研究熱點。

3 討論

本研究基于CiteSpace對妊娠期用藥的研究現狀進行了分析，并總結了當前研究的熱點，可為妊娠期用藥的相關研究提供參考依據。國外妊娠期用藥的研究于1990年起步后，數量逐年增加，研究熱度不斷上升。國外研究主要集中在妊娠期用藥對妊娠結局和子代的影響;美國在該領域的貢獻巨大，其多個機構的發(fā)文量處于前10位;各機構研究方向不同，建立了比較成熟的妊娠期用藥研究體系;國外各機構、各作者間合作密切，建立了緊密的合作網絡，大型專業(yè)團隊的形成促進了發(fā)文量的快速增加。國外高被引文獻以高質量的隨機對照研究和大型隊列研究為主，發(fā)文量前10的作者主要借助于前期建立的數據庫進行研究。妊娠期使用抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物對妊娠結局和子代的長期影響是當前國際上的一個研究熱點。

我國對妊娠期用藥的研究最早開始于1992年，略晚于國外研究，且增長幅度較慢，截止2019年12月3日，納入本研究的國內文獻不足700篇，國內對該領域的關注度需進一步提高。此外，各單位、各學者之間的協(xié)作少，缺少大型專業(yè)的研究團隊，不利于開展深入研究。國內研究以妊娠期合并疾病的治療管理為主，對妊娠結局和子代影響的關注少。國內學者應加強與國外學者的合作交流，借鑒國外團隊的優(yōu)秀經驗，建立國內專門的妊娠期用藥研究團隊。

孕婦因其生理的特殊性，難以開展大樣本的臨床研究，妊娠期用藥可參考的數據有限，臨床用藥禁忌太多，影響了治療效果。因此，建立妊娠期用藥的數據庫十分迫切。從國外文獻來看，國外學者較早開始進行妊娠期用藥的信息采集，如美國疾病控制與預防中心的“Treating for Two”項目[26-28];同時也開展了較多的臨床研究，研究規(guī)模也從初期的幾百人逐漸擴大到上萬人。與國外文獻相比，國內文獻以綜述類文章為主，缺乏大規(guī)模的隊列研究和臨床試驗。隨著我國“二孩政策”的全面放開，妊娠期用藥相關的問題將日趨嚴峻，相關部門應盡快出臺措施，扶持各醫(yī)療機構和藥品生產研發(fā)企業(yè)做好妊娠用藥登記，盡快建立我國妊娠期用藥的數據庫，提高妊娠期患者的用藥安全。

綜上所述，妊娠期用藥的研究日趨受到學者重視;國內學者應加強與國外學者的合作交流，借鑒國外團隊的優(yōu)秀經驗，建立專門的妊娠期用藥研究團隊;相關部門應盡快出臺措施，扶持各醫(yī)療機構和藥品生產研發(fā)企業(yè)做好妊娠用藥登記，盡快建立我國妊娠期用藥的數據庫，保障孕產婦的用藥安全。需要注意的是，利用CiteSpace雖可幫助學者快速獲取某一領域的研究現狀、研究趨勢，但不能完全替代系統(tǒng)檢索，故更為準確的文獻分析應該在CiteSpace構建的大致框架的基礎上，結合具體文獻進行闡述。

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（收稿日期：2019-12-16 修回日期：2020-03-27）

（編輯：孫 冰）