欒珊 滕靜 邵翠華

[摘要] 目的 采用Meta分析評價甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）診斷原發(fā)性肝癌（PHC）的價值。方法 檢索Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)AFP-L3診斷PHC的相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。采用QUADAS-2評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。采用Meta Dis C1.4綜合評價AFP-L3對PHC病人的診斷價值。結(jié)果 本研究共納入14篇文獻(xiàn)，Meta分析提示納入文獻(xiàn)具有非閾值效應(yīng)而引起的異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示合并靈敏度為0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度為0.91（95%CI=0.90～0.92），SROC曲線下面積（AUC）為0.907（95%CI=0.83～0.92），診斷比值比為35.79（95%CI=22.06～58.07）。結(jié)論 AFP-L3 對PHC病人的早期診斷具有較高的特異度和較大的AUC，對PHC的早期臨床診斷具有一定的價值。

[關(guān)鍵詞] 甲胎蛋白類;肝腫瘤;癌癥早期檢測;QUADAS-2;Meta分析

[中圖分類號] R73-3;R730.4 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）02-0203-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.038 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1519.007.html;2020-03-23 13：43：42

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of alpha-fetoprotein-L3 （AFP-L3） in the diagnosis of primary hepatic carcinoma （PHC） through a Meta-analysis. ?Methods The databases including PubMed， Embase， CNKI， Wanfang Data， and VIP were searched for the articles on AFP-L3 in the diagnosis of PHC， and the articles were screened based on including and exclusion criteria. The QUADAS-2 tool was used to evaluate the risk of bias of included articles. Meta Dis C1.4 was used to investigate the diagnostic value of AFP-L3 in patients with PHC. ?Results A total of 14 articles were included， and the meta-analysis showed that the heterogeneity of the included studies was caused by the non-threshold effect. The random effects model analysis showed a pooled sensitivity of 0.68 （95% confidence interval （CI）：0.66-0.70）， a pooled specificity of 0.91 （95%CI：0.90-0.92）， an area under the summary receiver operating characteristic curve （AUC） of 0.907 （95%CI：0.83-0.92）， and a diagnostic odds ratio of 35.79 （95%CI：22.06-58.07）. ?Conclusion AFP-L3 has high specificity and AUC in the early diagnosis of PHC， and therefore， it has a certain value in the early clinical diagnosis of primary liver cancer.

[KEY WORDS] alpha-fetoproteins; liver neoplasms; early detection of cancer; QUADAS-2; Meta-analysis

在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌（PHC）是第6位最易罹患的癌癥，在癌癥死因中居第3位[1]。特別是在亞太地區(qū)有很高的發(fā)病率，在我國惡性腫瘤排名中，肝癌死亡率高居第2位。而PHC主要是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生惡變而引起的腫瘤。目前，甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）在PHC的前期篩查、治療效果的評判以及預(yù)后判斷等方面均具有較大的價值，但其結(jié)論不盡相同。本研究收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷肝臟癌癥的文獻(xiàn)，采用Meta分析來評價AFP-L3在PHC診斷中的價值，為PHC的早期臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷PHC準(zhǔn)確性的診斷試驗;②病例組為經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診斷的PHC病人;③血液是唯一的研究樣本標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗等基礎(chǔ)性研究;②綜述、會議論文、摘要、講座、述評及病例報告;③無法提取四格表的文獻(xiàn);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本次研究篩選的文獻(xiàn)來自Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，時間范圍是2000—2018年。其中，中文檢索詞為：“甲胎蛋白異質(zhì)體”、“AFP-L3”、“原發(fā)性肝癌”、“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“診斷”;英文檢索詞為“hepatocellular cacinoma”、 “HCC”、“primary hepatic carcinoma”、“PHC”、“Alpha-fetoprotein heterogeneity”、“AFP-L3”、“l(fā)ens culinaris agglutinin-reactive AFP”。

1.3 資料提取

資料提取主要內(nèi)容包括：標(biāo)題、作者、發(fā)表年份;PHC組和對照組樣本量、年齡等;真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）、AFP-L3診斷原發(fā)性肝癌診斷比值比（DOR）等。

1.4 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

本研究采用“QUADAS-2”[2]進(jìn)行納入研究的風(fēng)險偏倚評價。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價。采用Meta Dis C（1.4）進(jìn)行Meta分析。首先繪制 HSROC 曲線圖以判斷是否為“肩臂狀”，并計算 Spearman 相關(guān)系數(shù)，以分析有無閾值效應(yīng)所致異質(zhì)性。進(jìn)一步采用卡方檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯的臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。以Deek漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié) ?果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究的基本特征

中文數(shù)據(jù)庫中檢索到143篇相關(guān)文獻(xiàn)，基于標(biāo)題和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13];英文數(shù)據(jù)庫檢索到217篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入3篇英文文獻(xiàn)[14-16]。檢索流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量經(jīng)QUADAS-2評價結(jié)果表明，在病例選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)試驗和病例流程進(jìn)展情況等4個方面的風(fēng)險評估都不盡滿意，尤其是在病例選擇和待評價試驗兩個方面風(fēng)險的偏倚較大。在“病例選擇”中，14篇文獻(xiàn)均未避免病例對照研究，亦沒有納入“難以診斷”的病人，導(dǎo)致病例選擇存在較大的風(fēng)險，同時導(dǎo)致在臨床適用性上也有很大的問題。而在“待評價試驗”中，本文11篇中文文獻(xiàn)均未介紹“待評價試驗”與“金標(biāo)準(zhǔn)試驗”的順序。見圖2、3。

2.3 Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗 靈敏度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)經(jīng)Spearman相關(guān)分析，其相關(guān)系數(shù)為0.415，P=0.14，表明本研究不存在閾值效應(yīng)。Cochran-Q=50.06，P<0.001，表明納入文獻(xiàn)間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。靈敏度、特異度和DOR的I2值均大于50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。

2.3.2 診斷試驗的評價指標(biāo) 合并DOR=35.79（95%CI=22.06～58.07），合并AUC=0.907（95%CI=0.83～0.92），合并靈敏度=0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度=0.91（95%CI=0.90～0.92）。見圖4～7。

2.3.3 Meta回歸分析 為探討研究間異質(zhì)性的來源，本研究還做了Meta回歸分析，但未發(fā)現(xiàn)可能的危險因素。

2.3.4 敏感性分析 逐一剔除單個研究后對剩余的研究重新進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示每剔除一項研究對合并效應(yīng)量的影響均較小，表明本研究結(jié)果較穩(wěn)健，分析結(jié)果可信度高。

2.3.5 發(fā)表偏倚 Deeks檢驗結(jié)果顯示斜率Bias=-2.47，P=0.62，提示納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

3 討 ?論

目前研究表明，用于肝癌診斷的腫瘤標(biāo)記物有AFP、AFP-L3、DCP、GPC3、AFU、SCCA、GP73等[17]。但是對于具體到哪一種生物標(biāo)記物對于肝癌病人的篩查和預(yù)后診斷效果最好，還有待進(jìn)一步研究。王壽明等[18]指出，雖然AFP是目前為止應(yīng)用最為廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物，在AFP≥400 μg/L時常常提示PHC，但是由于其較低的特異性以及在良性肝病中的低濃度升高導(dǎo)致其診斷的準(zhǔn)確性降低。而AFP的巖藻糖基化的一種異質(zhì)體AFP-L3對肝癌診斷有更高的特異性。然而，在病人AFP血清濃度較低時，AFP-L3也并不是完全可信的。到目前為止，國內(nèi)尚未有關(guān)于AFP-L3診斷肝癌的文獻(xiàn)的Meta分析。

為了更深入探討對相關(guān)疾病篩查的意義，我們對AFP-L3診斷PHC文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析。結(jié)果顯示，14篇文章的文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低。有85.74%的文獻(xiàn)提到了將AFP-L3在甲胎蛋白濃度中的比值（AFP-L3%）>10%作為肝癌診斷的一項檢測指標(biāo)。本文研究顯示，AFP-L3特異度較高為91%，說明AFP-L3具有較強(qiáng)的鑒別診斷的能力。但其靈敏度為68%，并不是很高。納入的研究間仍存在較明顯的異質(zhì)性。DOR是一個用來測定對疾病鑒別能力的一個指標(biāo)，其值越大則識別疾病的能力越強(qiáng)[19]，本次的匯總DOR值為35.79，提示AFP-L對于肝癌的診斷價值較高。

SROC是一個整體指標(biāo)，全面反映了靈敏度與特異度兩個指標(biāo)之間的非線性關(guān)系。SROC還可以通過圖形和面積進(jìn)行直接的比較，會使結(jié)果更加直接準(zhǔn)確。當(dāng)曲線離左上角越近，曲線下的面積越接近1，那么診斷試驗的檢驗?zāi)芰υ礁摺１敬卧囼灥腟ROC曲線下的面積為0.907，表明AFP-L3對于肝癌具有較高的診斷效能。有趣的是，其中一項研究報道，AFP-L3顯示陽性的PHC病人，尤其是那些門靜脈侵犯、較低腫瘤分期的肝癌病人會具有一些特有的惡性的生物學(xué)特點(diǎn)[20]。另一項研究表明，AFP-L3也是肝癌病人預(yù)后的指標(biāo)[21]，其結(jié)果顯示陽性病人比陰性者術(shù)后復(fù)發(fā)率高、總的存活期短。

本研究還存在一些局限性：①研究間存在異質(zhì)性，其來源未找到;②診斷臨界值在不同的研究中各不相同，并且在一些研究中無法獲得;③某些研究的樣本量較少;④納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量不是很高。

綜上所述，AFP-L3對PHC的早期診斷具有一定的價值，應(yīng)用其診斷肝臟腫瘤在臨床上具有可行性。但是受制于本研究存在的局限性，上述結(jié)論仍需更高質(zhì)量的研究予以驗證。

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（本文編輯 于國藝）