何思敏 蔡偉明 厲婷 王燕

【摘要】 目的：了解我國(guó)上市銷(xiāo)售供內(nèi)服顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)中藥品服用方法標(biāo)注情況，為促進(jìn)顆粒劑的臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：通過(guò)我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢收集在我國(guó)上市銷(xiāo)售供內(nèi)服顆粒劑的藥品名稱，并通過(guò)查詢MCDEX軟件（網(wǎng)絡(luò)版）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站Drugs@FDA，收集這些顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)其藥品服用方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共收集1 436種顆粒劑，其中中成藥顆粒劑1 074種，化學(xué)藥顆粒劑228種，生物制劑顆粒劑2種，保健藥顆粒劑132種。984種（68.52%）顆粒劑的服用方法標(biāo)明為“沖服”，其中80%以上的中成藥顆粒劑和保健藥顆粒劑標(biāo)明為“需用開(kāi)水沖服”，超過(guò)50%的化學(xué)藥顆粒劑標(biāo)明為用“溫開(kāi)水或溫水沖服”。有高達(dá)438種（30.50%）顆粒劑用法只標(biāo)明為“口服”。在服用方法中水溫沒(méi)有統(tǒng)一的準(zhǔn)確性表述。結(jié)論：目前我國(guó)上市銷(xiāo)售供內(nèi)服顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)藥品服用方法的標(biāo)注不夠準(zhǔn)確，尤其是水溫語(yǔ)焉不詳，建議國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)進(jìn)一步完善內(nèi)服顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)中的“用法”，以保障患者的用藥安全。

【關(guān)鍵詞】 顆粒劑 藥品說(shuō)明書(shū) 服用方法 水溫

Investigation and Analysis on the “Usage” Contents of Drug Package Inserts for Oral Granules/HE Simin， CAI Weiming， LI Ting， WANG Yan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -139

[Abstract] Objective： To investigate the labeling of drug use methods in drug package inserts for oral granules on the market in China， and to provide references for promoting rational clinical use of the drugs. Method： The drug name for oral granules on the market in China were collected by the State Food and Drug Administration website， the drug package inserts of granules were collected by MCDEX software（online version）， Drugs@FDA of the US Food and Drug Administration website. Result： A total of 1 436 kinds of granules were collected， including 1 074 kinds of Chinese patent medicine granules， 228 kinds of chemical medicine granules， 2 kinds of biological preparation granules and 132 kinds of health care medicine granules. 984 kinds of granules （68.52%） were taken drenched. More than 80% of Chinese patent medicine granules and health medicine granules were taken by boiling water， and more than 50% of chemical granules were taken by warm boiling water or warm water. More than 438 kinds of （30.50%） granules were only marked oral. There was no uniform accurate expression of water temperature in drug use methods. Conclusion： At present， the drug package inserts for oral granules on the market in China are inaccurate. It is suggested that the State Food and Drug Administration should further improve the “usage” in the drug package inserts for oral granules to ensure the drug use safety for patients.

[Key words] Granules Drug package inserts Drug use methods Water temperature

First-authors address： Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.034

藥品說(shuō)明書(shū)的權(quán)威性是國(guó)家公認(rèn)的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第24號(hào)自2006年6月1日起試行的《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》指出：藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)依據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品[1]。藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效力的重要文件，是醫(yī)務(wù)人員及患者全面了解藥品信息的最重要、最直接的途徑，也是進(jìn)行安全、合理用藥的基本保障，因此其準(zhǔn)確性以及一致性直接關(guān)乎患者的用藥安全[2-4]。目前藥品說(shuō)明書(shū)存在多種基本條目缺項(xiàng)，還存在用藥要求、用量等不準(zhǔn)確，還存在同一藥品的不同說(shuō)明書(shū)內(nèi)容有諸多不一致的現(xiàn)象，給臨床用藥帶來(lái)了很多困擾[4-9]。供內(nèi)服使用的藥品劑型多，有片劑（包括口含片、咀嚼片和泡騰片等）、膠囊劑、滴丸、口服液、顆粒劑等，不同的藥品劑型有不同的用法，必須嚴(yán)格遵守，否則不但會(huì)降低藥效，嚴(yán)重者還可能危及生命。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥粒狀制劑，主要用于口服，可直接吞服、沖服、或泡服[10]。由于顆粒劑攜帶和運(yùn)輸方便、味甜、服用簡(jiǎn)便，患者樂(lè)于服用，對(duì)小兒尤為適宜[11]。不同的顆粒劑有不同的服用方法，為了解顆粒劑的服用方法，筆者對(duì)在我國(guó)上市銷(xiāo)售的供內(nèi)服顆粒劑說(shuō)明書(shū)“用法”項(xiàng)下的藥品服用方法進(jìn)行調(diào)查分析，為更好地規(guī)范顆粒劑藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢收集在我國(guó)上市銷(xiāo)售供內(nèi)服顆粒劑的藥品名稱。并通過(guò)查詢MCDEX軟件（網(wǎng)絡(luò)版）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站Drugs@FDA，收集這些顆粒劑藥品說(shuō)明書(shū)。數(shù)據(jù)查詢時(shí)間為

2019年2月。

1.2 觀察指標(biāo) 將《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》作為評(píng)價(jià)藥品說(shuō)明書(shū)的國(guó)家藥學(xué)法律法規(guī)[1]，收集了1 436種顆粒劑藥品用法用量中的服用方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 采用雙人核對(duì)錄入數(shù)據(jù)的方法，將藥品名稱及服用方法提取并錄入至Excel 2007軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 我國(guó)上市供內(nèi)服的顆粒劑服用方法收集情

況 通過(guò)我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢，共收集1 436種顆粒劑，按藥品批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行分類(lèi)，其中中成藥1 074種（74.79%），化學(xué)藥228種（15.88%），生物制劑2種（0.14%），保健藥132種（9.19%）。查閱這些顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)其服用方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。見(jiàn)表1。

2.2 中成藥類(lèi)顆粒劑服用方法統(tǒng)計(jì)情況 在1 074種中成藥顆粒劑中793種（73.84%）中成藥顆粒劑服用方法為沖服，272種（25.33%）為口服，7種（0.65%）為送服，服用方法為吞服和泡服的中成藥顆粒劑各1種（0.09%）。采用沖服的793種中成藥顆粒劑具體服用方法，見(jiàn)表2。

2.3 化學(xué)藥類(lèi)顆粒劑服用方法統(tǒng)計(jì)情況 在228種化學(xué)藥顆粒劑中，139種（60.96%）化學(xué)藥顆粒劑服用方法為口服，85種（37.28%）為沖服，服用方法為送服和吞服的中成藥各2種（0.88%）。采用沖服的85種化學(xué)藥顆粒劑具體服用方法見(jiàn)表3。

2.4 生物制劑類(lèi)顆粒劑服用方法統(tǒng)計(jì)情況 我國(guó)上市的生物制劑類(lèi)顆粒劑目前有2種，分別為地衣芽孢桿菌活菌顆粒，其服用方法為：口服，顆粒溶于水或牛奶中混合后服用，特別強(qiáng)調(diào)了溶解時(shí)溫度不宜超過(guò)40 ℃;枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒其服用方法也特別指出用40 ℃以下溫開(kāi)水或牛奶沖服，也可直接服用。

2.5 保健藥類(lèi)顆粒劑服用方法統(tǒng)計(jì)情況 132種保健藥顆粒劑中，104種（78.79%）保健藥顆粒劑服用方法為沖服，27種（20.45%）為口服，1種（0.76%）為泡服。采用沖服的104種保健藥顆粒劑服用方法，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 沖服為內(nèi)服顆粒劑標(biāo)明的主要服藥方

法 1 436種顆粒劑中，984種（68.52%）藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)明了其服藥方式為沖服。顆粒劑大多臨用時(shí)以水沖服，因此將顆粒劑也稱為“沖劑”。文獻(xiàn)[12]指出茶中含有大量的鞣酸，鞣酸能與多種含鐵、鈣、鋁、鉍等藥物中的金屬離子結(jié)合而沉淀，影響金屬離子的吸收，鞣酸也會(huì)與含生物堿的藥物產(chǎn)生沉淀，而降低藥效，鞣酸能與胃蛋白酶、淀粉酶等消化酶中的蛋白質(zhì)結(jié)合，使酶能或益生菌失去活性，減弱其助消化的作用。乙醇為鎮(zhèn)靜劑，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、抗精神病藥的中樞抑制作用，可導(dǎo)致嗜睡、昏迷等發(fā)生，另外乙醇與布洛芬等解熱鎮(zhèn)痛藥同服時(shí)，可增加胃潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)。牛奶含鈣離子豐富，遇到含有黃銅、有機(jī)酸等成分的中藥及一些抗菌藥物（如四環(huán)素）會(huì)發(fā)生相互作用，不利于藥物吸收、降低藥效。另外牛奶中蛋白質(zhì)、脂肪等，對(duì)某些藥物（如甲基多巴）的吸收也有一定的影響。而果汁中含果酸較多，若與藥物同服，可導(dǎo)致一些藥物（如紅霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)抗菌藥物）提前分解和熔化，不利于藥物在小腸內(nèi)吸收，甚至可增加藥物的毒性等[12-13]。結(jié)合表2～4，如川芎茶調(diào)顆?？捎脻獠铔_服，九味羌活顆?？捎媒獪珱_服，金櫻子顆?？捎媒品茫匾卵挎邨U菌活菌顆粒及枯草桿菌二聯(lián)活菌顆?？捎门Ｄ虥_服等外[14]，為避免食物與藥物產(chǎn)生相互作用，絕不大多數(shù)藥物是用水送服的。但標(biāo)明沖服的這些顆粒劑，有42種藥品（22種中成藥顆粒劑、15種化學(xué)藥顆粒劑、5種保健藥顆粒劑）未標(biāo)明具體沖服溶媒或溫度。從表2中，可以看到高達(dá)438種（30.50%）顆粒劑用法只標(biāo)明為口服?？诜@一給藥途徑，包括沖服、吞服、送服等，概念寬泛。針對(duì)以上情況，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)完善顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)，標(biāo)注更為準(zhǔn)確的信息，以保障患者合理服藥。

3.2 開(kāi)水沖服的顆粒劑分析 80%以上的中成藥顆粒劑、保健藥顆粒劑均采用開(kāi)水沖服，這些能用開(kāi)水沖服的保健藥顆粒劑，均是來(lái)源于中藥材提取后加入輔料制成的顆粒劑。中藥材的提取大多采用煎煮法進(jìn)行提取，將煎煮液進(jìn)行濃縮后等步驟制成顆粒劑。因此這些顆粒劑大都是可溶性藥物組成，制作時(shí)又多加入糖、糊精等矯味劑和賦形劑，故服用前需用開(kāi)水沖服，以保證藥物充分溶解，有利于藥物有效成分的吸收。而西藥顆粒劑中只有維磷顆粒、利巴韋林泡騰顆粒這兩個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)中有表明可以予開(kāi)水沖服。維磷顆粒是一種復(fù)方制劑，其組分為咖啡因、液狀甘油磷酸鈉、維生素B1、煙酸、磷酸等。利巴韋林泡騰顆粒主要成分為利巴韋林?？赡芑诘脑蚴蔷S磷顆粒及利巴韋林泡騰顆粒中所含成分相對(duì)穩(wěn)定性較好，二者采用開(kāi)水沖服，是為了便于藥物快速溶解。

3.3 溫開(kāi)水或溫水沖服的顆粒劑分析 從表2、4可以看到，只有少數(shù)的中成藥顆粒劑及保健藥顆粒劑采用溫開(kāi)水或溫水沖服，這些顆粒劑常常含有麻黃、藿香、香附、桂枝、柴胡、荊芥等具有特殊芳香氣味的中藥（如喘泰顆粒、香菊感冒顆粒、痛經(jīng)靈顆粒、達(dá)立通顆粒、小兒感冒舒顆粒等），這些中藥含具有藥用價(jià)值的揮發(fā)油，而揮發(fā)油遇熱不穩(wěn)定，容易揮發(fā)和分解，此類(lèi)藥物往往采用溫開(kāi)水沖服?？赡苁腔诨瘜W(xué)藥物穩(wěn)定性不如中藥，因此超過(guò)50%化學(xué)藥顆粒劑是采用溫開(kāi)水或溫水沖服。

3.4 部分顆粒劑需控制好水溫，不宜用較高溫度的水進(jìn)行沖服 一些抗菌藥物（如阿奇霉素顆粒、阿莫西林顆粒、氨芐西林顆粒）服用時(shí)需用涼開(kāi)水沖服，阿奇霉素顆粒在堿性條件下溶解度極低，加入堿化劑可以降低藥物在口腔唾液中的溶出，從而達(dá)到掩蓋苦味的目的。若將阿奇霉素顆粒溶解到熱水中，會(huì)導(dǎo)致其溶解度增大，使得藥物溶液味苦。因此需使用涼開(kāi)水沖服[15]。阿莫西林、氨芐西林為青霉素類(lèi)抗菌藥物，這些抗菌藥物遇熱不穩(wěn)定，容易形成高分子聚合物，從而引起過(guò)敏反應(yīng)[16-17]?；罹帲ㄉ镏苿╊w粒劑：地衣芽孢桿菌活菌顆粒、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒），其含有地衣芽孢桿菌、枯草桿菌、屎腸球菌等益生菌，不耐高溫，用開(kāi)水溶解可使其滅活，導(dǎo)致藥效降低，因此二者的說(shuō)明書(shū)中均強(qiáng)調(diào)用40 ℃以下溫開(kāi)水或牛奶沖服。維生素C泡騰顆粒由維生素C、檸檬酸、碳酸氫鈉等成分組成。加水后，檸檬酸和碳酸氫鈉發(fā)生反應(yīng)釋放二氧化碳，因而有很多氣泡。維生素C是水溶性維生素，因此不需要很高溫度的水就能溶解。同時(shí)，維生素C性質(zhì)不穩(wěn)定，若用開(kāi)水沖泡，易氧化分解，破壞降低藥效。泡騰顆粒僅能加水泡騰溶解完全后服用，切忌放入口中直接沖服[18]。酶是一種活性蛋白質(zhì)，鏈霉蛋白酶顆粒等消化酶類(lèi)藥受熱易凝固變性，導(dǎo)致藥效降低或失效，應(yīng)用涼開(kāi)水或溫開(kāi)水[19]。

而同樣是青霉素類(lèi)抗菌藥物如氨芐西林丙磺舒顆粒只標(biāo)明加入適量水中攪拌均勻后口服，青霉素V鉀顆粒服用方法僅為口服。含有維生素C的藥物如維生素C顆粒標(biāo)明口服，維生素E、C顆粒只表明沖服或嚼服。另外消化酶類(lèi)藥物：如復(fù)方胃蛋白酶顆粒、胃蛋白酶顆粒服用方法只表明口服。對(duì)于以上這些藥物的沖服溫度有特殊要求的藥品，建議國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)完善其藥品說(shuō)明書(shū)，以保障患者合理使用藥品。

3.5 顆粒劑說(shuō)明書(shū)中服用的水溫沒(méi)有統(tǒng)一的準(zhǔn)確性表述 從以上統(tǒng)計(jì)表中看到水溫常用的表述有開(kāi)水、溫開(kāi)水、熱水、熱開(kāi)水、溫水、涼開(kāi)水、冷開(kāi)水。查閱文獻(xiàn)和中國(guó)藥典等相關(guān)資料，對(duì)于水溫的表述只有熱水（70～80 ℃），微溫或溫水（40～50 ℃），室溫（常溫）（10～30 ℃），冷水（2～10 ℃）[20]。為了便于普通大眾更準(zhǔn)確掌握服用藥物的水溫，建議說(shuō)明書(shū)能夠標(biāo)準(zhǔn)有據(jù)可依可查的水溫。

本次研究通過(guò)對(duì)我國(guó)上市供內(nèi)服顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)“用法”項(xiàng)下服用方法的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，提示部分顆粒劑說(shuō)明書(shū)在服藥水溫方面存在語(yǔ)焉不詳?shù)娜毕?，藥品說(shuō)明書(shū)是用以指導(dǎo)臨床正確使用藥品的技術(shù)性資料，其內(nèi)容決定用藥合理性，甚至可影響治療效果。“用法”項(xiàng)是藥品說(shuō)明書(shū)重要內(nèi)容，文字描述必須準(zhǔn)確、清晰、易懂[4]。因此筆者建議為更好完善顆粒劑藥品說(shuō)明書(shū)，需要藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品監(jiān)督管理部門(mén)及醫(yī)務(wù)工作者共同努力，加快規(guī)范和統(tǒng)一顆粒劑的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)其藥品用法的服藥方法、水溫等標(biāo)注更為準(zhǔn)確，從而保證藥品說(shuō)明書(shū)的完整性、科學(xué)性、準(zhǔn)確性和實(shí)效性，以保障患者的用藥安全、合理。

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（收稿日期：2020-04-07） （本文編輯：周亞杰）