王歷花 朱夢婷 黃建祎 溫婷惠 儲真真

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)具有高侵襲、高復(fù)發(fā)、高致死率等特點，且預(yù)后較差[1]。據(jù)報道，大約80%PLC患者臨床確診時已處于腫瘤中期或晚期階段，平均自然生存期僅為3～4個月，因具有肝病基礎(chǔ)，常易并發(fā)惡性腹水、重度黃疸、惡病質(zhì)、肝功能衰竭等，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[2]。當前，肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TAEC)、系統(tǒng)化療和分子靶向療法等是其有效治療手段，但總體療效有限。替吉奧(S-1)屬于新型口服抗代謝類化療藥，臨床治療中晚期PLC取得一定效果[3]。中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)、扶正抗癌等優(yōu)勢，在輔助化療防治惡性腫瘤中發(fā)揮了積極作用。蓮龍消積方是儲真真教授應(yīng)用于臨床多年的效驗藥，具有疏肝健脾、祛瘀消積的功效，課題組前期研究已證實該方對中晚期PLC具有較好的緩解癥狀、改善生活質(zhì)量的作用[4-5]。故本文采用蓮龍消積方聯(lián)合替吉奧治療中晚期PLC，探討其臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2017年9月至2019年9月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腫瘤科住院或門診就診及張家口第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院收治的60例中晚期PLC患者為研究對象，運用隨機數(shù)字表法分成治療組和對照組，兩組各30例。對照組中，男20例，女10例；年齡36～70歲，平均(55.76±9.07)歲；病程1～3年，平均病程(3.02±0.43)年；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期6例；既往手術(shù)者6例，介入治療者19例，射頻消融術(shù)者3例，咖瑪?shù)吨委熣?例。治療組中，男21例，女9例，年齡38～73歲，平均(56.96±9.20)歲；病程1～4年，平均病程(3.40±0.52)年；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期7例；既往手術(shù)者7例，介入治療者20例，射頻消融術(shù)者1例，咖瑪?shù)吨委熣?例。兩組患者臨床基線資料均無顯著性差異性(P>0.05)，具有良好可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 版)》[6]中關(guān)于中晚期PLC診斷標準，TNM分期均符合第8版國際抗癌聯(lián)盟制定的PLC分期標準[7]。

中醫(yī)診斷標準：依據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]相關(guān)標準擬定，辨證屬肝郁脾虛、氣滯血瘀型，主癥：脅肋刺痛，脅下痞塊，脘痞腹脹，納呆食少；次癥：煩躁抑郁，善太息，噯氣呃逆，大便不調(diào)，倦怠乏力，面色晦暗；舌脈：舌質(zhì)淡胖或紫黯，舌邊有瘀點瘀斑，舌下脈絡(luò)迂曲，脈弦或濡或澀。具備上述主癥、次癥2項或2項以上，兼見舌脈表現(xiàn)者即可確診。

1.3 納入標準及排除標準

納入標準：均符合中晚期PLC臨床或(和)病理學診斷標準；中醫(yī)診斷符合肝郁脾虛、氣滯血瘀證；年齡18～75歲；卡氏體能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status，KPS)[8]≥60分，預(yù)測生存期不少于6個月；患者簽署知情同意書。

排除標準：合并其他類型惡性腫瘤；明顯的肝、腎、造血系統(tǒng)等障礙者；近1月曾行放化療或替吉奧治療；特殊群體：妊娠、哺乳期患者、精神障礙者；不能按規(guī)定服藥，資料不完整者。

1.4 治療方法

對照組：口服替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20100150，20 mg/片)化療，依據(jù)體表面積給藥：<1.25 m2，80 mg/d；1.25～1.5 m2，100 mg/d；>1.5 m2，120 mg/d；均2次/天，連服14天，休息7天，為1個療程。

治療組：在對照組基礎(chǔ)上給予蓮龍消積方加減，用方如下：半枝蓮15 g、穿山龍30 g、生黃芪30 g、雞內(nèi)金30 g、郁金10 g、莪術(shù)10 g、生薏苡仁30 g、生甘草6 g；對肝郁化火者加赤芍10 g、川楝子6 g；痰濕中阻者加蘇子15 g、清半夏9 g；火毒熾盛者加夏枯草15 g、半枝蓮15 g；濕熱重者加梔子10 g、土茯苓15 g；血瘀明顯者加桃仁10 g、土鱉蟲6 g。所有中藥飲片由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每日1劑，早晚餐后各服用100 mL。

兩組均以3周為1個療程，共2個療程后觀察并記錄。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 治療前后采用CT測量瘤體長徑，依據(jù)RECIST實體瘤評定標準[9]評價。

1.5.2 中醫(yī)證候積分變化[8]治療前后觀察兩組患者肝郁脾虛、氣滯血瘀證主要癥狀變化，包括脅肋刺痛、脅下痞塊、脘痞腹脹、納呆食少、面色晦暗、抑郁煩躁、大便不調(diào)、倦怠乏力，依癥狀的無、輕度、中度、重度各計0、1、2、3分，并計算治療前后總積分。

1.5.3 生活質(zhì)量評分 治療前后用KPS評分法[8]評定。

1.5.4 安全性評價 依據(jù)WHO藥物不良反應(yīng)評價方法進行，主要觀察項目有血液毒性、肝腎損害、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等。

1.6 療效標準

(1)臨床療效評定標準[9]：完全緩解(complete response，CR)，所有病灶消失；部分緩解(partial response，PR)，病灶長徑和縮小≥30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)，病灶長徑和縮小<30%或增大<20%；進展(progressive disease，PD)，病灶長徑和增大≥20%或見新病灶。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD，總有效率(overall response rate，ORR)=CR+PR。(2)中醫(yī)證候療效評定標準[8]：療效指數(shù)= (治療前總積分-治療后總積分) /治療前總積分× 100%，其中70%≤療效指數(shù)< 100%為顯效；30% ≤療效指數(shù)< 70%為有效；療效指數(shù)< 30%為無效。(3)生活質(zhì)量評定標準[8]：顯著改善為治療前后評分增長>20分，改善為增長>10分，穩(wěn)定為未增長，下降為減少>10分。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組PLC患者臨床療效對比

治療后，治療組疾病控制率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組PLC患者中醫(yī)證候積分及療效對比

治療前，兩組患者脅肋刺痛，脅下痞塊，脘痞腹脹，納呆食少，面色晦暗，煩躁抑郁，大便不調(diào)，倦怠乏力各癥狀積分比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組脅肋刺痛、納呆食少、倦怠乏力癥狀均顯著改善(P<0.05)；尤其在脅下痞塊、脘痞腹脹、面色晦暗、煩躁抑郁、大便不調(diào)方面，治療組評分下降明顯，優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。治療后，治療組中醫(yī)證候療效總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組PLC患者生活質(zhì)量療效對比

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組評分所占分值均比治療前升高(P<0.05)，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。治療后，治療組生活質(zhì)量改善率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表1 兩組PLC患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組PLC患者中醫(yī)癥狀評分比較分)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表3 兩組PLC患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

表4 兩組PLC患者KPS評分比較分)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表5 兩組PLC患者KPS評分改善情況比較[例(%)]

表6 兩組PLC患者治療期間不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

2.4 兩組PLC患者安全性對比

兩組患者均存在血液毒性、肝腎損害、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，治療組血液毒性、消化道反應(yīng)發(fā)生率均較對照組下降明顯(P<0.05)。見表6。

3 討論

在全世界范圍內(nèi)，PLC是高發(fā)多見的消化道癌癥。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，2018年度全球新發(fā)PLC病例數(shù)達84.10萬，死亡病例數(shù)達74.16萬，分居惡性腫瘤發(fā)病率、病死率第6、4位，而中國情勢更嚴重，PLC新增例數(shù)占全球一半以上，是僅次于肺癌的第二位死因[10]。PLC早期以手術(shù)根治為主，但術(shù)后5年內(nèi)仍有60%～80%病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]。中晚期患者大多伴有廣泛遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療已失去時機，臨床常選擇姑息性療法?；熓侵型砥赑LC常用的姑息策略之一，雖然多藥聯(lián)合化療能夠提高大部分病人的生命質(zhì)量，但由于PLC對化療敏感性較差，易耐藥，且毒副反應(yīng)明顯，從而導(dǎo)致治療效果不理想。因此，尚需尋求新的治療途徑來增強藥物療效。S-1為復(fù)方抗癌新藥，適用于治療多種消化道實體瘤[12]。在吉美嘧啶和奧替拉西鉀作用下，延長血漿中替加氟有效濃度，并抑制其磷酸化，進而增強抗癌療效、降低藥物毒性。已有研究表明S-1單藥對中晚期PLC具有較好抗腫瘤效果，且不良反應(yīng)小[13]。

目前，中藥配合化療已發(fā)展為PLC治療的有效模式。PLC中醫(yī)稱為“肝積”，又名“積聚”“癥瘕”等?！秲?nèi)經(jīng)》云：“喜怒不適……邪氣勝之，積聚已留。”課題組認為本病多屬本虛標實之證，肝郁脾虛是發(fā)病的先決條件，繼而導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁等病理結(jié)果。肝之疏泄有常，肝氣暢達，若氣郁不解，乘制脾土，可致脾虛，久則產(chǎn)生瘀血、痰濁之變，氣、血、痰互搏不化，積久生毒，留著脅下，終成肝積；且PLC患者經(jīng)過放、化療后，氣血虧虛，殘毒未盡，無力抗邪，進一步助長瘀血痰濕，加重本病，故中晚期PLC具有因虛致實、實則虛甚的病理演變特征，最終肝郁脾虛與氣血瘀滯相互夾雜，主要病機為肝郁脾虛、氣滯血瘀。儲教授立足PLC病機，結(jié)合長期臨證經(jīng)驗，確立疏肝健脾、祛瘀消積治療大法，自擬蓮龍消積方。該方主要由半枝蓮、穿山龍、生黃芪、雞內(nèi)金、郁金、莪術(shù)、生薏苡仁、生甘草8味藥材組成。方中穿山龍祛瘀止痛、解毒抗癌，藥理研究表明其有廣譜抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、免疫保護、保肝的作用[14]。半枝蓮清熱解毒、散瘀消腫，對多種瘤細胞增殖有抑制效應(yīng)，還可逆轉(zhuǎn)耐藥、抗病毒[15]。莪術(shù)行氣化瘀、消癥散結(jié)，藥理研究證實其有抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抗血栓、抗氧化作用，還可化療增敏、升白細胞[16]。郁金行氣解郁、活血止痛，具有保肝利膽、抑制腫瘤生長和血管生成的作用[17]。黃芪補虛專藥，具有補氣生血、益衛(wèi)固表之效，藥理研究顯示其有增強免疫、多臟器保護、抗癌的作用[18]。薏苡仁健脾助運、滲濕解毒，對PLC、胃癌、肺癌等癌細胞均具有較強的抑制和殺傷作用，還可保護骨髓造血功能[19]。雞內(nèi)金健脾導(dǎo)滯、消瘀化積，藥理表明其有調(diào)節(jié)胃動力、助消化的作用[20]。生甘草補虛治本，調(diào)和之藥。全方扶正與祛邪相結(jié)合，標本同治，既切合PLC病機，又兼顧藥理機制，組方精當。

本研究顯示，治療組臨床療效總有效率高于對照組，在改善中醫(yī)證候和生活質(zhì)量療效方面均顯著優(yōu)于對照組，提示蓮龍消積方聯(lián)合S-1治療中晚期PLC較單純使用S-1效果更好，可以有效提高臨床療效總有效率，顯著改善中醫(yī)證候，促進生活質(zhì)量提高，分析其原因可能與蓮龍消積方中眾多中藥具有抗癌活性、化療增敏、免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，通過多藥協(xié)同作用，有效抑制肝癌細胞增殖、增加藥物敏感性、促進免疫機能恢復(fù)，進而達到抗腫瘤、增效、增強免疫的目的。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組均有所下降，提示蓮龍消積方具有良好的減毒功效，這可能與黃芪、薏苡仁、雞內(nèi)金、莪術(shù)等提高免疫、促進骨髓造血有關(guān)，且雞內(nèi)金還可保護胃黏膜、調(diào)整胃腸功能，從而減輕胃腸道不良反應(yīng)。

綜上，蓮龍消積方聯(lián)合S-1治療中晚期PLC是有效的，能緩解化療不適癥狀，提高生活質(zhì)量，并降低毒副反應(yīng)。后期會進一步擴大樣本量，來證實蓮龍消積方對中晚期PLC的治療作用。