劉 潔 張 劍 韓 川 薛鮮敏 聶 燕 時永全

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化內(nèi)科(710032)

背景：慢性萎縮性胃炎伴腸化生與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，羔羊胃提取物維B12膠囊(簡稱羔羊胃)可能通過促進大鼠胃黏膜腺體增殖、抑制腺體凋亡以及抑制氧化應激反應從而逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮和腸化生。目的：探討羔羊胃治療慢性萎縮性胃炎伴腸化生的病理效果及其影響因素。方法：納入2018年6月—2019年6月至西京醫(yī)院就診的173例慢性萎縮性胃炎伴腸化生患者，所有患者均口服羔羊胃2粒，3次/d，分別于治療6個月和12個月行胃鏡檢查和胃黏膜組織活檢，根據(jù)治療前后OLGA分期和OLGIM分期變化來評估治療效果，采用單因素分析和多因素分析探討影響療效的因素。結(jié)果：治療6個月后，患者的OLGA分期有效率為49.7%，OLGIM分期有效率為32.9%，總有效率為64.7%。治療12個月后，OLGA分期有效率為56.4%，OLGIM分期有效率為 41.8%，總有效率為70.9%。單因素分析顯示，OLGA分期與文化程度、油炸食品、他汀類藥物、抗菌藥物相關(guān)，而OLGIM分期與年齡相關(guān)。多因素分析顯示文化程度、油炸食品、抗菌藥物為羔羊胃影響OLGA分期的獨立因素。結(jié)論：羔羊胃能顯著降低慢性萎縮性胃炎伴腸化生患者的OLGA和OLGIM分期，提示該藥物可能降低患者的胃癌發(fā)病風險，在胃癌的預防方面具有較好的臨床應用前景。

目前認為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切。Correa模型指出，腸型胃癌的發(fā)生是一個多步驟、多階段的漸進過程，即正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎(chronic non-atrophic gastritis, CNAG)-CAG-腸化生(intestinal metaplasia, IM)-異型增生-胃癌[1]。CAG和IM被認為是胃癌的癌前病變。有研究顯示，單純萎縮的年癌變率為0～2%，而合并IM的CAG癌變率可高達10%[2-4]。目前認為，根除幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染雖然能在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，但并不能逆轉(zhuǎn)IM。研究顯示，羔羊胃提取物維B12膠囊對胃黏膜萎縮和IM均具有一定的逆轉(zhuǎn)作用[5]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，羔羊胃提取物維B12膠囊可能通過促進大鼠胃黏膜腺體增殖、抑制腺體凋亡以及抑制氧化應激反應從而逆轉(zhuǎn)萎縮和IM。但目前尚缺乏羔羊胃提取物維B12膠囊阻斷或降低CAG患者胃癌發(fā)病風險的研究。本研究通過比較治療前后患者慢性胃炎分級分期評估系統(tǒng)OLGA(operative link for gastritis assessment)和慢性胃炎腸化生分級分期評估系統(tǒng)OLGIM(operative link for gastritis intestinal metaplasia assessment)變化，旨在間接評估羔羊胃提取物維B12膠囊對CAG伴IM患者胃癌發(fā)病風險的影響。

對象與方法

一、研究對象

納入并隨訪2018年6月—2019年6月至空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的173例CAG伴IM患者。納入標準：①年齡18～70歲；②近三個月內(nèi)經(jīng)上消化道內(nèi)鏡檢查和組織病理活檢診斷為CAG伴IM。排除標準：①既往診斷為惡性腫瘤；②既往有胃部手術(shù)史；③處于哺乳或妊娠期；④患有甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性血管炎等內(nèi)分泌疾病或自身免疫病；⑤患有嚴重精神疾?。虎蘧芙^藥物治療；⑦上消化道內(nèi)鏡和病理檢查診斷為胃癌或伴有高級別上皮內(nèi)瘤變的患者；⑧患有嚴重肝腎功能不全的患者；⑨臨床病理資料不全者。收集患者的一般情況、飲食習慣、行為特征(吸煙、飲酒)、疾病史、用藥史等資料。納入病例中男性117例，女性56例；平均年齡(54.4±8.8)歲；Hp感染率為79.8%(138/173)。

二、研究方法

1.治療方法：所有患者口服羔羊胃提取物維B12膠囊(新疆生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，55單位/粒)2粒，3次/d，療程12個月。同時，對Hp感染的患者給予含鉍劑的四聯(lián)方案并確認根除成功。分別于治療6個月和治療12個月時復查胃鏡及其黏膜組織病理學檢查。

2.胃黏膜組織活檢方法：根據(jù)慢性胃炎新悉尼系統(tǒng)組織學診斷標準進行活檢取材，部位分別為胃竇大彎側(cè)、胃竇小彎側(cè)、胃體大彎側(cè)、胃體小彎側(cè)、胃角5個部位。

3.療效評估：根據(jù)OLGA和OLGIM胃癌風險分期評估方法計算患者的胃黏膜萎縮和IM分期，并比較治療前以及治療后6個月和12個月的分期變化。OLGA和OLGIM分期降低1期及以上為治療有效，任一分期有效為總體有效，兩者都有效為均有效。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、羔羊胃提取物維B12膠囊治療后患者OLGA分期和OLGIM分期變化

173例CAG伴IM患者完成了6個月的治療和隨訪，110例完成了12個月的治療和隨訪。治療6、12個月后，OLGA和OLGIM分期的0期、Ⅰ期患者明顯增多、而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者明顯減少(表1、表2)。

表1 治療6個月前后OLGA、OLGIM分期分布情況(n)

進一步分析發(fā)現(xiàn)，羔羊胃提取物維B12膠囊治療6個月后，49.7%(86/173)的患者OLGA分期降低，32.9%(57/173)的患者OLGIM分期降低，64.7%(112/173)的患者OLGA和(或)OLGIM分期降低，17.9%(31/173)的患者OLGA和OLGIM分期均降低(圖1)；羔羊胃提取物維B12膠囊治療12個月后，56.4%(62/110)的患者OLGA分期降低，41.8%(46/110)的患者OLGIM分期降低，70.9%(78/110)的患者OLGA和(或)OLGIM分期降低，27.3%(30/110)的患者OLGA和OLGIM分期均降低(圖2)。羔羊胃提取物維B12膠囊治療6個月與12個月的療效相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 羔羊胃提取物維B12膠囊治療6個月的OLGA和OLGIM分期有效率

圖2 羔羊胃提取物維B12膠囊治療12個月的OLGA和OLGIM分期有效率

治療前，OLGA、OLGIM的高危分期(Ⅲ期和Ⅳ期)比例較高；治療后，高危分期比例明顯下降，而低危分期比例明顯升高；治療后與治療前的分期分布相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01；圖3、圖4)。說明羔羊胃提取物維B12膠囊對萎縮和IM有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。進一步分析顯示，治療6個月和12個月后OLGA高危分期比例較OLGIM分期降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示羔羊胃提取物維B12膠囊治療萎縮的療效優(yōu)于IM。此外，治療12個月的萎縮完全消失(OLGA 0期)和IM完全消失(OLGIM 0期)的比例高于治療6個月，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖3 羔羊胃提取物維B12膠囊治療6個月前后的OLGA和OLGIM分期分布圖

圖4 羔羊胃提取物維B12膠囊治療12個月前后的OLGA和OLGIM分期分布圖

二、羔羊胃提取物維B12膠囊療效的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，文化程度低、未食用油炸食品、未服用他汀類藥物、服用抗菌藥物者的OLGA分期有效率明顯高于文化程度高、食用油炸食品、服用他汀類藥物、未服用抗菌藥物的患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而<55歲者的OLGIM分期有效率顯著高于≥55歲者(P<0.05；表3)，提示年齡是影響羔羊胃提取物維B12膠囊逆轉(zhuǎn)IM的惟一影響因素。進一步對OLGA分期相關(guān)因素行多因素回歸分析，結(jié)果顯示文化程度、食用油炸食品、使用抗菌藥物為影響羔羊胃提取物維B12膠囊療效的獨立因素(P<0.05; 表4)，文化程度低、不食用油炸食品、既往使用抗菌藥物的患者更易從羔羊胃提取物維B12膠囊的治療中獲益。

表2 治療12個月前后OLGA、OLGIM分期分布情況(n)

表3 羔羊胃提取物維B12膠囊療效相關(guān)因素的單因素分析(n)

續(xù)表3

相關(guān)因素例數(shù)OLGA分期無效有效P值OLGIM分期無效有效P值NSAIDs藥物c0.2780.934 未服用13972679346 服用3415192311二甲雙胍c0.3980.074 未服用167858211453 服用62424維生素c0.0600.944 未服用12267558240 服用5120313417抗菌藥物d0.0410.250 未服用4832162919 服用12555708738Hp感染0.8200.163 陰性3517182015 陽性13870689642膽管疾病e0.8760.111 無14070709050 有331716267蔬菜f0.8090.269 少9949506336 多7438365321水果g0.9610.851 少12362618340 多5025253317吸煙h0.1760.501 無9040506228 有8347365429飲酒i0.6220.233 無9545506431 有7842365226

a文化程度高為高中以上，文化程度低為高中及以下；b食用高鹽飲食、腌制食品、熏制食品、隔夜菜、油炸食品指每月≥4次；c服用他汀類藥物、NSAIDs藥物、二甲雙胍、維生素指服用每周≥3次且持續(xù)半年以上；d服用抗菌藥物指半年內(nèi)連續(xù)服用≥3 d/次；e膽管疾病包括膽囊結(jié)石、膽囊息肉、膽囊炎；f食用蔬菜<250 mg/d為少，≥250 mg/d為多；g食用水果<200 mg/d為少，≥200 mg/d為多；h吸煙指>5支/d；i飲酒指累積乙醇量>100 g/周

三、Hp感染與羔羊胃提取物維B12膠囊療效的關(guān)系

患者根據(jù)Hp感染情況分為三組，分別為Hp陰性組(入組前Hp檢測始終陰性的患者)、既往Hp根除組(既往三個月前已成功根除Hp且入組前檢測為陰性的患者)、服藥前Hp根除組(入組時Hp為陽性，服用羔羊胃提取物維B12膠囊前成功根除Hp的患者)。三組患者治療6個月時的OLGA和OLGIM分期有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12個月，各組OLGA分期和OLGIM分期有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雖然根除Hp后使用羔羊胃提取物維B12膠囊對OLGA分期的有效率無明顯影響，但可更有效地降低患者OLGIM分期(P<0.05；表5)。

討 論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步和內(nèi)鏡檢查的普及，我國胃癌的早診率正不斷提高。但早診早治僅降低了胃癌的死亡率，對胃癌的發(fā)病率并無影響。胃癌預防的關(guān)鍵仍在于病因預防和癌前病變的阻斷。大量研究表明，根除Hp能有效降低胃癌的發(fā)病率，但在胃黏膜發(fā)生萎縮和IM后根除Hp的預防效應逐漸減弱甚至無預防效應。因此，對于CAG尤其是伴有IM的患者進行及時治療，以阻斷或逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變的進展，具有非常重要的胃癌預防價值[6-7]。

中醫(yī)藥在胃病治療方面已有悠久的歷史，羔羊胃提取物維B12膠囊、摩羅丹、胃復春等藥物對胃黏膜萎縮和IM具有一定的逆轉(zhuǎn)效應[5，8-9]。羔羊胃提取物維B12膠囊由天山羔羊第四胃提取物與維生素B12制成，主要成分包含雙歧因子、凝乳酶、乳糖酶、胃腸蛋白酶等助消化活性因子[10-11]，可用于治療慢性胃炎導致的上腹部脹滿不適、食欲不佳等[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，羔羊胃提取物維B12膠囊可逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮和IM[5]。然而，其對降低CAG的胃癌風險的作用尚未明確。

表4 羔羊胃提取物維B12膠囊對OLGA分期療效影響因素的多因素回歸分析

OLGA和OLGIM分期綜合了胃黏膜萎縮和IM的部位與程度，能較好地反映胃黏膜病變的嚴重程度，亦能反映患者的胃癌發(fā)生風險。有研究[13]顯示，OLGA Ⅲ期和Ⅳ期患者的胃癌風險為對照組的4.02倍和4.48倍，OLGIM Ⅲ期和Ⅳ期患者的胃癌風險為對照組的5.83倍和9.24倍。本研究應用OLGA和OLGIM分期變化來評估羔羊胃提取物維B12膠囊對CAG伴IM患者胃黏膜病理變化的作用，從而間接反映藥物治療對患者胃癌發(fā)生風險的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物能有效降低OLGA高危分期和OLGIM高危分期患者的比例，并使部分患者的萎縮和IM完全消失。說明羔羊胃提取物維B12膠囊能有效降低CAG伴IM患者的OLGA和OLGIM分期，并有可能降低患者的胃癌發(fā)生風險。但研究結(jié)論尚需行前瞻性長期隨訪研究進一步證實。

本研究進一步行單因素和多因素分析顯示，文化程度低、不食用油炸食品、既往使用抗菌藥物的患者在接受羔羊胃提取物維B12膠囊治療后更容易逆轉(zhuǎn)萎縮，而<55歲的患者更有可能逆轉(zhuǎn)IM。CAG的相關(guān)危險因素主要包括Hp感染、吸煙、酗酒、長期食用腌熏食品、油炸食品、高鹽飲食、缺乏新鮮蔬菜以及自身免疫性因素、焦慮抑郁等[14]。因此，不食用油炸食品可作為CAG的保護因素，在一定程度上與不食用油炸食品的患者接受羔羊胃提取物維B12膠囊治療后更易逆轉(zhuǎn)萎縮的結(jié)果一致。已有研究[15]發(fā)現(xiàn)，文化程度較低的患者對疾病認知度有限，更容易信任醫(yī)護人員、對治療的依從性更高，因病所致焦慮的緩解程度、健康教育的有效率均高于文化程度高的患者，故文化程度較低者更易獲得理想的治療效果。本研究結(jié)果表明，文化程度較低者更易在羔羊胃提取物維B12膠囊治療后發(fā)生萎縮逆轉(zhuǎn)，但其治療依從性與文化程度較高的患者相比并無明顯差異，其中深層次的原因仍有待研究探討。IM的發(fā)生與年齡密切相關(guān)。韓國的一項研究[16]顯示，IM的檢出率隨年齡增加而逐漸升高，60歲后達到最高峰，可高達75%以上。本研究發(fā)現(xiàn)，<55歲的患者更易在羔羊胃提取物維B12膠囊治療后逆轉(zhuǎn)IM。由此可見，IM是一個經(jīng)年累積的黏膜病變，病程越長，逆轉(zhuǎn)的難度越大。因此，對IM的逆轉(zhuǎn)治療應及早施行。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，服藥前根除Hp和既往根除Hp的患者在治療12個月后OLGIM有效率更高。一方面再次證實了Hp是胃黏膜IM的致病因素，另一方面也說明根除Hp后盡早聯(lián)合使用羔羊胃提取物維B12膠囊能獲得更好的治療效果。

表5 不同Hp狀態(tài)患者治療后OLGA和OLGIM有效率分析n(%)

*與Hp陰性組比較，P<0.05；#與既往Hp根除組比較，P<0.05

綜上所述，本研究表明羔羊胃提取物維B12膠囊能有效降低CAG伴IM患者的OLGA和OLGIM分期，并有可能降低患者的胃癌發(fā)生風險，在胃癌預防中具有較好的臨床推廣應用價值。然而，本研究來自于單中心，樣本量有限，且隨訪時間僅1年，故結(jié)論尚需長期隨訪的前瞻性研究進行驗證。