操 瑋，王小慶，李 麗

0 引言

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae，KP)是條件致病菌，也是醫(yī)源性嚴(yán)重感染的常見(jiàn)病原菌之一，耐藥趨勢(shì)逐年遞增，耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯桿菌(CarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)成倍增長(zhǎng)，而且抗藥性強(qiáng)。制定耐藥肺炎克雷伯桿菌感染的給藥方案成為臨床醫(yī)生棘手的難題。國(guó)外研究者通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬，能夠預(yù)測(cè)不同給藥方案的達(dá)標(biāo)率，為臨床制定方案提供客觀依據(jù)。本文采用蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo simulation，MCS)，根據(jù)藥物的不同藥代動(dòng)力學(xué)模型公式、相關(guān)參數(shù)隨機(jī)值，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算，預(yù)測(cè)不同給藥方案的達(dá)標(biāo)率。

1 資料與方法

1.1 給藥方案 美羅培南按照某三甲醫(yī)院常用劑量1～4 g/d給藥，給藥頻次和單次劑量見(jiàn)表1。

表1 美羅培南給藥方案(h)

1.2 最小抑菌濃度 某三甲醫(yī)院微生物室利用K-B紙片法KP進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果根據(jù)CLSI 2015年標(biāo)準(zhǔn)判斷[1]，最小抑菌濃度(Minimum inhibition concentration，MIC)范圍大于8判定為耐藥。2016-2018年我院檢出20例CRKP，微生物室提供的MIC值為8～16。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 美羅培南屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，此類(lèi)藥物給藥目標(biāo)是盡量延長(zhǎng)藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間。參閱說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)確定美羅培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值，公式中的相關(guān)參數(shù)意義如表2，以表1的給藥方案預(yù)算%ft>MIC，設(shè)定%ft>MIC的靶目標(biāo)達(dá)到90%，理論上可以有效殺菌，達(dá)到100%可獲得最大殺菌速率。

按一室模型計(jì)算時(shí)間依賴(lài)性的美羅培南的%ft>MIC公式如下[2-3]：

%ft>MIC=ln[Dose×f/(Vd×MIC)]×t1/2×0.693-1×r-1×100%

%ft>MIC={TINF-ln[Ro÷CL÷(Ro÷CL-MIC)]+ln(Ro÷CL)-ln(MIC)}×(t1/2÷0.693)×100/DI

表2 公式中美羅培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和給藥方案中的相關(guān)參數(shù)

本文用水晶球軟件，假設(shè)MIC服從離散均勻分布，f服從隨機(jī)均勻分布[2]，其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均服從正態(tài)分布，采用MCS，設(shè)定模擬預(yù)設(shè)的次數(shù)，預(yù)測(cè)目標(biāo)獲得率(Probability of target attainment，PTA)或達(dá)到設(shè)定目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response，CFR)，能達(dá)到>90%的PTA或CFR的給藥方案為優(yōu)選方案[2]。

2 結(jié)果

2.1 給藥劑量和頻次優(yōu)化 按照表1給藥方案，按照公式1模擬耐藥菌給藥方案，見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示，10種給藥方案CFR均未超過(guò)90%，其中0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h)給藥方案有%ft>MIC>90%的可能性，但CFR分別是4.85%和29.52%，未達(dá)到90%。

2.2 持續(xù)靜脈滴注時(shí)間優(yōu)化 結(jié)果可能達(dá)到目標(biāo)值的0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h)給藥方案，持續(xù)靜脈滴注0.5、1、2、2.5、3 h，按照公式2模擬給藥方案，如圖2和圖3結(jié)果，0.5 g (q3h)、0.5 g (q4h)給藥方案持續(xù)靜脈滴注2、2.5、3 h，%ft>MIC>100%的CFR達(dá)到100%。

圖1 不同給藥方案CFR對(duì)比(圖例按CFR由低到高順序排列)

圖2 給藥(0.5g/q3h)持續(xù)滴注時(shí)間不同%ft>MIC趨勢(shì)圖

圖3 給藥(0.5g/q4h)持續(xù)滴注時(shí)間不同%ft>MIC趨勢(shì)圖

2.3 公式模型參數(shù)敏感性分析 模型中涉及參數(shù)敏感性分析如表3，%ft>MIC影響因素包括MIC、Vd和半衰期，MIC和半衰期影響最大；MIC和Vd造成負(fù)相影響，半衰期造成正相影響。

表3 PK/PD參數(shù)敏感性分析

3 討論

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)公布的數(shù)據(jù)表明CRKP呈上升趨勢(shì)，在 ICU 及呼吸內(nèi)科發(fā)生耐藥的幾率較高[6]。2015-2018年我院檢出20例CRKP。臨床醫(yī)生和藥師協(xié)作優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，可以提高治療有效率，降低病死率，防止細(xì)菌耐藥[7]，同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 給藥方案評(píng)價(jià)與優(yōu)化 美羅培南屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，以%ft>MIC的指標(biāo)大于40%～50%為目標(biāo)治療肺炎克雷伯桿菌敏感菌，MIC值為8是肺炎克雷伯桿菌耐藥折點(diǎn)，以%ft>MIC高于90%臨床上可獲得有效抗菌效果，大于100%臨床上可獲得最大治療效果。本文通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型一對(duì)給藥劑量和頻次進(jìn)行優(yōu)化，10種給藥方案模擬預(yù)測(cè)美羅培南不同給藥方案治療CRKP感染的CFR或PTA，只有0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h) 2種存在PTA可能達(dá)到靶目標(biāo)的給藥方案，模擬結(jié)果中有%ft>MIC大于90%，但CFR只有4.85%和29.52%，說(shuō)明達(dá)到靶目標(biāo)的概念率較低，預(yù)測(cè)治療有效率較低。

根據(jù)劑量和給藥頻率優(yōu)選結(jié)果，藥代動(dòng)力學(xué)模型二對(duì)持續(xù)滴注時(shí)間模擬，靜脈滴注時(shí)間持續(xù)0.5、1 h的CFR不到50%，輸液時(shí)間在2、2.5、3 h的CFR或PTA超過(guò)90%，預(yù)測(cè)可以達(dá)到治療效果，與文獻(xiàn)報(bào)道資料結(jié)論相符[8-9]。

通過(guò)本方法，按時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的特點(diǎn)模擬出給藥方案，對(duì)于CRKP感染患者可以參照方案盡早給藥，根據(jù)治療效果再次評(píng)估調(diào)整方案。本文主要參照美羅培南在正常人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，MIC參照血液培養(yǎng)，未考慮其他組織感染可能因滲透性不足導(dǎo)致與血液中濃度的差距。在實(shí)際應(yīng)用中還要考慮其他影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的其他因素，如年齡、基礎(chǔ)疾病、體重以及其他治療(如是否透析以及合并用藥等)，考慮增減劑量和調(diào)控速度，有條件的醫(yī)院可以參照血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整方案，若治療效果不佳或混合感染還要考慮是否聯(lián)合用藥。

3.2 公式模型的參數(shù)影響 PK/PD參數(shù)決定抗菌藥物能否在感染部位達(dá)到有效濃度及治療作用，通過(guò)模擬預(yù)測(cè)覆蓋有效MIC的時(shí)間百分比，提高臨床用藥科學(xué)性和合理性。模型中的參數(shù)是正常人PK/PD的參考值，理想的參數(shù)應(yīng)為患者特殊群體的參數(shù)或考慮個(gè)體差異。如：嚴(yán)重膿毒癥患者表觀分布容積的改變，病原菌侵襲感染部位及毒力作用，局部組織灌流不足，若患者同時(shí)接受腎臟替代治療，其美羅培南Vd和清除率增加，可使美羅培南谷濃度降低至靶濃度以下，因此，可能需要增加美羅培南的劑量[10]。對(duì)于感染了高M(jìn)IC值病原菌的嚴(yán)重感染患者，目標(biāo)值甚至需要達(dá)到100%，目標(biāo)靶值設(shè)定為100%，殺菌活性更強(qiáng)，能很好地預(yù)測(cè)其臨床治愈率和細(xì)菌清除率。

3.3 關(guān)于MCS MCS于20世紀(jì)40年代應(yīng)用于科學(xué)領(lǐng)域，90年代用于指導(dǎo)抗菌藥物使用，而且其可行性已被證實(shí)。MCS可以預(yù)測(cè)50 000名“患者”的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，易操作、速度快，同時(shí)也節(jié)省人力物力，為臨床指導(dǎo)抗菌藥物合理應(yīng)用提供客觀依據(jù)。本文僅做了美羅培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間的模擬，還可以借助其他藥物的數(shù)學(xué)模型公式，對(duì)其他藥物進(jìn)行模擬，為患者選擇給藥方案。

目前，國(guó)內(nèi)不同群體患者美羅培南的群體藥動(dòng)學(xué)模型尚未建立，使用的是健康人群的隨機(jī)參數(shù)，預(yù)測(cè)結(jié)果僅可能作為初始給藥方案的參考，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)給藥后的治療效應(yīng)以及使用后的實(shí)際谷、峰濃度等調(diào)整給藥方案。