張 莉，汪 龍，邢亞群，程 軍

0 引言

當(dāng)一種藥物的藥動學(xué)或藥效學(xué)受到另一種同時使用的藥物影響時即會發(fā)生藥物相互作用(Drug-drug interactions，DDIs)[1]。DDIs可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至可成為患者住院治療或住院時間延長的原因[2]。近年來，基于生理藥代動力學(xué)(Physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型的研究越來越多地用于預(yù)測潛在DDIs的發(fā)生，其中以模擬細(xì)胞色素P450(CYP)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDIs的研究最為多見[3]。糖尿病是一種復(fù)雜、慢性的代謝性疾病，在我國以2型糖尿病為主，且往往伴有高血壓、心臟病和腎病等慢性疾病，故患者在應(yīng)用口服降糖藥的同時常合并使用其他藥物，導(dǎo)致潛在DDIs的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[4-5]。本研究以藥代動力學(xué)為指導(dǎo)，從藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體方面調(diào)查蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診口服降糖藥處方中的聯(lián)合用藥情況，并對其進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)潛在的DDIs，為口服降糖藥的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)調(diào)取我院(三級甲等綜合性醫(yī)院，開放床位1 000張)2018年6月1-30日門診含口服降糖藥的所有處方，記錄處方中的聯(lián)合用藥情況。

1.2 方法 依次詳盡查閱處方內(nèi)容，篩選出聯(lián)合用藥(2種及以上)處方，通過Excel軟件進(jìn)行分類匯總分析，查找出口服降糖藥與其合并用藥中存在CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑相關(guān)的相互作用情況，并對潛在的DDIs進(jìn)行分析。藥物相關(guān)的CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑以國內(nèi)外藥品說明書及文獻(xiàn)報道為依據(jù)，所有藥品按通用名進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 處方分布情況 本研究查閱我院2018年6月1-30日門診含口服降糖藥處方共計1 540張，其中單藥處方208張，2、3、4、5種藥物聯(lián)合用藥處方分別為487、248、226、371張。具體口服降糖藥品種的處方分布見表1。

表1 口服降糖藥處方分布

2.2 口服降糖藥相關(guān)的CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體 口服降糖藥藥代動力學(xué)相關(guān)的CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體以國內(nèi)外藥品說明書及文獻(xiàn)報道[5-15]為依據(jù)，主要涉及的代謝酶為CYP2C9、CYP2C8和CYP3A4等，相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體為P-糖蛋白(P-gp)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1和OATP1B3等，具體見表2。

表2 口服降糖藥藥代動力學(xué)相關(guān)的CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體

注：OCT：有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；MATE：多藥及毒性復(fù)合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體；PMAT：細(xì)胞膜單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；MRP：多藥耐藥相關(guān)蛋白；BCRP：乳腺癌耐藥蛋白

2.3 CYP酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)潛在的DDIs情況 我院門診含口服降糖藥處方中，存在潛在DDIs例次最多的3種藥物分別為瑞格列奈(327例)、二甲雙胍(264例)和格列齊特(90例)。其中，瑞格列奈常見的聯(lián)用藥物有二甲雙胍(128例)、瑞舒伐他汀(108例)和阿托伐他汀(24例)等；二甲雙胍常見的聯(lián)用藥物有瑞格列奈(128例)、美托洛爾(25例)和厄貝沙坦氫氯噻嗪(24例)等；格列齊特常見的聯(lián)用藥物有厄貝沙坦(37例)、瑞舒伐他汀(22例)和氯吡格雷(9例)等。見表3。

3 討論

本次調(diào)查的口服降糖藥處方中，存在代謝酶和(或)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)潛在DDIs例次最多的為瑞格列奈(327例)，瑞格列奈的主要代謝酶為CYP3A4和CYP2C8[6]，涉及的轉(zhuǎn)運(yùn)體為OATP1B1[7]和P-gp[8]。在瑞格列奈與其他藥物存在潛在DDIs的處方中，以二甲雙胍最為多見(128例，39.1%)，二甲雙胍不僅為P-gp的底物，還能通過阻斷細(xì)胞中多藥耐藥基因1(MDR1)的轉(zhuǎn)錄而降低P-gp的表達(dá)[9-10]。此外，Bachmakov等[16]關(guān)于口服降糖藥對有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OCT1)轉(zhuǎn)運(yùn)1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+，OCT1典型底物)影響的研究提示，瑞格列奈可顯著抑制由OCT1介導(dǎo)的MPP+的轉(zhuǎn)運(yùn)，最大半抑制濃度(IC50)可達(dá)1.6～5.6 μmol/L，而OCT1是二甲雙胍的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[9]。由此可見，二者存在的潛在DDIs可能由多種轉(zhuǎn)運(yùn)體參與所致。本研究顯示，瑞格列奈與OATP1B1經(jīng)典底物他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用132例(40.4%)。Zhang等[17]在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究表明，瑞舒伐他汀與瑞格列奈的聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致瑞舒伐他汀和瑞格列奈的藥時曲線下面積(AUC)和藥物峰濃度(Cmax)高于對照組(P<0.01，P<0.05)。Klatt等[18]研究表明，瑞格列奈能夠抑制OATP1B1介導(dǎo)攝取阿托伐他汀。且同瑞格列奈一樣，阿托伐他汀也是P-gp和CYP3A4的底物[19]。因此，瑞格列奈在臨床與瑞舒伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注可能發(fā)生的DDIs，密切監(jiān)測相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)(如橫紋肌溶解)的發(fā)生。

表3 口服降糖藥處方中代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)潛在DDIs的情況

注：*括號內(nèi)為存在潛在DDIs的例次

二甲雙胍口服給藥后，經(jīng)小腸吸收入血，然后由OCT1攝取進(jìn)入肝細(xì)胞，再經(jīng)血竇側(cè)反流入血，其不經(jīng)過肝臟CYP酶代謝，全部以原型形式通過腎臟排泄，其中經(jīng)腎小管分泌者超過80%，而OCT2則是介導(dǎo)其進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[10-11]。本研究顯示，二甲雙胍與OCT相關(guān)的聯(lián)用藥物有美托洛爾25例(9.5%)和羅格列酮14例(5.3%)。馬彥榮等[20]關(guān)于美托洛爾對大鼠二甲雙胍藥動學(xué)影響的研究表明，與二甲雙胍單藥相比，二甲雙胍聯(lián)合美托洛爾應(yīng)用中的二甲雙胍Cmax顯著降低(P<0.01)，平均滯留時間(MRT)、半衰期(t1/2)和表觀分布容積(V)顯著增加(P<0.05)。由此可見，美托洛爾顯著增加了二甲雙胍的體內(nèi)分布，降低了其血藥濃度。另有文獻(xiàn)提示，美托洛爾可能是OCT2的底物和抑制劑[21]。Bachmakov等[16]利用高表達(dá)OCT1細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮能夠通過OCT1降低細(xì)胞對MPP+和二甲雙胍的攝取。因此，二甲雙胍與美托洛爾或羅格列酮聯(lián)用時，其藥代動力學(xué)均可受到顯著影響，處方醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用二者。

格列齊特、格列美脲和瑞舒伐他汀均為OATP1B1和OATP1B3底物，在與OATP1B1的結(jié)合方面，格列齊特和瑞舒伐他汀的能力基本相當(dāng)，而格列美脲強(qiáng)于瑞舒伐他??；與OATP1B3的結(jié)合方面，格列齊特和格列美脲均強(qiáng)于瑞舒伐他汀[12]。因此，當(dāng)格列齊特和格列美脲分別與瑞舒伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時，可能發(fā)生競爭性抑制，繼而導(dǎo)致DDIs的發(fā)生。另外，格列本脲不僅是OATP2B1和P-gp的底物，還是OATP1B1和OATP1B3的抑制劑，并呈現(xiàn)濃度依賴性[13]，故與瑞格列奈聯(lián)用時，格列本脲可能會通過競爭性抑制OATP1B1及P-gp而發(fā)生DDIs。此外，在與磺脲類藥物聯(lián)用的其他藥物中，與其底物重合或?qū)ζ涞孜镉幸种苹蛘T導(dǎo)作用的藥物有：厄貝沙坦、瑞舒伐他汀和來氟米特(均為CYP2C9底物)，氯吡格雷(CYP2C19底物和CYP2C9抑制劑)，奧美拉唑(CYP2C19強(qiáng)抑制劑)。Parekh等[22]研究提示，2型糖尿病患者在應(yīng)用磺脲類藥物時聯(lián)合使用CYP2C9抑制劑，可增加患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險，且在老年患者中更為顯著。李赟等[23]研究表明，CYP2C9和CYP2C19的基因多態(tài)性或酶活性改變對磺脲類藥物的代謝及不良反應(yīng)的發(fā)生均可產(chǎn)生顯著影響。

然而，這種代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDIs并非絕對，例如吡格列酮和瑞格列奈均為CYP3A4和CYP2C8的底物，且吡格列酮在體外還表現(xiàn)為CYP3A4抑制劑[24]，理論上二者聯(lián)用可能會發(fā)生DDIs。但是，Kajosaari等[25]的一項隨機(jī)、交叉臨床研究表明，在健康受試者體內(nèi)，吡格列酮不會增加瑞格列奈的血藥濃度，可能由于其較強(qiáng)的血漿蛋白結(jié)合能力，使得吡格列酮在體內(nèi)對CYP3A4和CYP2C8抑制作用較弱。湯麗玲等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，吡格列酮單藥和吡格列酮與瑞格列奈聯(lián)用在健康人體的藥代動力學(xué)行為相近，提示瑞格列奈對吡格列酮及其主要活性代謝物的藥代動力學(xué)無顯著影響。

理論上可能存在的DDIs并非一定會給患者造成損傷，但聯(lián)合用藥影響不良反應(yīng)發(fā)生的文獻(xiàn)報道并不少見。修雙玲等[27]報道，8例應(yīng)用他汀類藥物的糖尿病患者出現(xiàn)肌病，其中2例確診為橫紋肌溶解癥，3例為肌炎，3例為較輕肌痛。衛(wèi)晉菲等[28]對41例瑞格列奈致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道進(jìn)行了分析，其中6例患者聯(lián)合應(yīng)用了二甲雙胍，不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、視覺異常和無癥狀低血糖等。余小漢[29]通過對13例卡托普利致頑固性低血糖病例分析發(fā)現(xiàn)，低血糖反應(yīng)在卡托普利聯(lián)用口服降糖藥時更常見。

綜上，該院門診患者服用降糖藥物時常合并應(yīng)用治療其他疾病的多種藥物，處方中代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的潛在DDIs較為多見，成為不安全用藥的危險因素，處方醫(yī)師應(yīng)學(xué)習(xí)藥物的藥代動力學(xué)特征，了解潛在DDIs發(fā)生的可能性，合理選擇聯(lián)合用藥，盡量避免聯(lián)合使用已有文獻(xiàn)報道存在DDIs的藥物，以降低患者的用藥風(fēng)險。處方審核藥師也應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，不斷提高處方審核能力，及時發(fā)現(xiàn)不合理聯(lián)合用藥的現(xiàn)象，并給予建議及干預(yù)，提高藥物治療的安全性。