衛(wèi)紅濤，朱 珠

隨著我國人口老齡化的加劇，帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在我國發(fā)病率和患病率分別為2/10萬與797/10萬人年[1]，在80歲以上人群中，發(fā)病率可達到1 663/10萬人[1]。隨著對PD病程認識的深入，治療PD的理念也在發(fā)生變化，尤其是中晚期PD的治療更加積極。在藥物方面，一是新化合物的研發(fā)，因PD的治療位點研究已較為充分，全新化合物近年來進展不大。二是新劑型的研發(fā)，通過特殊劑型，改善藥物的吸收與作用時間，減少某些不良反應。隨著疾病的進展，手術已成為近年來治療該病進展較快的領域。針對PD治療的用藥管理，藥師可以發(fā)揮積極作用：在PD初期，可以為患者制定個性化的治療策略，延長藥物的“蜜月期”，減少治療初期藥物不良反應發(fā)生，增加依從性等；在PD中晚期，可以通過調整藥物的治療劑量與使用方法，減少癥狀波動及異動癥的發(fā)生，避免藥物相互作用。因此，本文對近幾年PD癥狀波動的治療藥物與方法進行綜述。

1 藥物治療

PD的治療目前仍以改善運動癥狀為主，通過補充多巴胺遞質、直接刺激多巴胺受體、減少多巴胺代謝等方式，減少震顫、運動徐緩、肌張力增高、姿勢保持障礙等癥狀。隨著疾病的進展，中晚期PD患者常會出現(xiàn)運動癥狀的波動，產生異動癥等新的運動障礙。近年來，隨著對PD研究的深入，針對中晚期PD患者癥狀波動的藥物與給藥途徑被逐漸應用到臨床中，新藥物與劑型對改善癥狀波動具有更好的效果。

1.1 多巴胺補充劑 多巴胺補充劑多為口服制劑，有普通片劑、緩控釋制劑、水溶劑等多種劑型，作為PD經典的治療藥物，多巴胺補充劑仍是目前應用最為廣泛的抗PD藥，目前應用較多的為多巴絲肼(左旋多巴200 mg，芐絲肼50 mg)與卡左雙多巴(左旋多巴200 mg，卡比多巴50 mg)兩大類。多巴補充劑在癥狀波動的治療中，主要使用卡左雙多巴緩控釋劑，通過緩控釋技術，延長藥物在體內的釋放和吸收，達到平穩(wěn)血藥濃度的目的，延長藥物的作用時間，從而改善劑末的凍結、晨僵等現(xiàn)象，對開關現(xiàn)象也有一定作用，規(guī)律的服藥可以減少異動癥的發(fā)生。2018年12月25日，美國FDA批準Inbrija上市，這是繼2017年沙芬酰胺獲批后第2種用于PD的藥物。作為吸入劑，Inbrija利用Acorda Therapeutics的吸入方式遞送藥物。Inbrija通過將藥物分子轉化為多孔的干粉，遞送高劑量的藥物，繞過左旋多巴胃腸道吸收，提高了生物利用度[2]，同時也減少了胃腸道不良反應。主要用于改善PD “關”期癥狀[3]。在一項3期臨床試驗中[4]，約900名正在接受卡比多巴/左旋多巴治療的PD患者，出現(xiàn)了“關”期癥狀。在12周的治療后，Inbrija組相比對照組，患者的運動能力得到了顯著提高。

1.2 多巴胺受體激動劑(Dopamine agonists，DAs) DAs作為PD早期治療的首選藥物，直接作用于神經細胞突觸間隙后膜的多巴胺受體，因半衰期較長，可避免產生“脈沖樣”刺激，減少和推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，延長治療的“蜜月期”[5]，也可在一定程度上減少因使用多巴胺補充劑引起的異動癥。DAs用于癥狀波動的添加治療，通過持續(xù)的多巴胺受體激動，改善運動障礙。目前已上市的藥物包括普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅、羅替高汀、阿撲嗎啡等。普拉克索與羅匹尼羅均有常釋與緩釋制劑，吡貝地爾為緩釋制劑，羅替高汀為貼劑，阿撲嗎啡為注射劑與舌下含片。DAs的選用應根據(jù)患者情況選擇合適的藥物，如胃腸道反應較大的患者，可選擇透皮貼劑或注射劑。應用DAs需關注其可能增加某些不良反應的發(fā)生。尤其是以沖動控制障礙為主的不良反應情況，例如強迫性購物，病理性賭博，性欲亢進等。

1.2.1 普拉克索(Pramipexole) 該緩釋制劑2010年在美國上市，2014年8月在國內上市，可用于各階段PD患者的治療，不僅能有效地控制PD運動癥狀，對PD相關抑郁也有治療作用，并能顯著提高患者的依從性[6]。普拉克索對多巴胺受體D2亞家族有高度選擇性和特異性，對其中的D3受體有優(yōu)先親和力，在改善運動癥狀的同時，因對D3受體的選擇性較強，對帕金森抑郁具有治療作用。與常釋劑型相比，緩釋劑的作用時間更長，對中晚期患者的運動障礙、RBD癥狀、劑末現(xiàn)象及“開關”現(xiàn)象的改善作用均優(yōu)于常釋制劑[7-10]。

1.2.2 羅匹尼羅(Ropinirole) 該緩釋劑于2008年在美國上市，2014年2月在國內上市，有常釋、緩釋2種劑型，對早中晚期PD均有較好療效，可單獨使用，也可作為輔助用藥與左旋多巴復方制劑聯(lián)用。羅匹尼羅可激活多巴胺D2、D3、D4受體，對D3受體的選擇性高于D2、D4受體，對D1受體親和力較弱。緩釋劑能夠改善帕金森患者癥狀、減少左旋多巴的用藥劑量[11]。在晚期PD癥狀波動的治療中，主要使用羅匹尼羅緩釋劑型，能夠有效改善病情，安全性相對較好[12]。

1.2.3 羅替戈汀透皮貼劑(Rotigotine patches) 此貼劑于2007年在美國上市，2018年6月在國內批準上市，其通過透皮給藥技術，能夠實現(xiàn)持續(xù)釋放給藥，避免首關效應，從而達到穩(wěn)定的血藥濃度。羅替戈汀對多巴胺D1、D2、D3受體均有選擇性，同時對5-HT1A受體具有激動作用?？捎糜赑D的各階段(Hoehn-Yahr 1N4期)[13]，也可作為添加治療。對晚期PD的治療，能明顯減少“關”期，增加“開”期時間。因其對5-HT1A受體的作用，還可改善PD患者的焦慮情緒[14]。透皮貼劑不經胃腸道吸收，可有效避免服藥初期多巴胺受體激動劑的胃腸道不良反應，尤其適用于伴有胃腸疾病的患者應用。

1.2.4 阿樸嗎啡(Apomorphine) 2004年在美國上市，主要用于中晚期PD癥狀波動的添加治療。國內僅批準用于催吐與勃起功能障礙的治療，尚未批準用于PD的治療。其分子結構具有多巴胺的“剛性”形式，可以激活多巴胺D1樣(D1，D5)和D2樣(D2，D3，D4)受體[15-17]。皮下注射后快速起效，為注射用多巴胺受體激動劑，適用于出現(xiàn)吞咽障礙的中晚期患者。

AM-IMPAKT試驗[18]結果表明，皮下注射阿撲嗎啡可改善PD患者的運動癥狀。Martinez-Martin等[19]研究表明，阿撲嗎啡同時可改善非運動癥狀，包括失眠、疲勞、情緒障礙、注意力缺陷、流涎、泌尿系統(tǒng)障礙、多汗癥等，還減少了口服PD藥物相關的胃腸道不良反應，提高PD患者的生活質量[20],在經濟學上也有一定優(yōu)勢[21]。在安全性方面，有研究表明，阿撲嗎啡可能會引起皮下結節(jié)和多巴胺能相關的不良反應[22]。

1.3 B型單胺氧化酶(Monoamine oxidase B,MAO-B)抑制劑 目前上市的有司來吉蘭(Selegiline)、雷沙吉蘭(Rasagiline)和沙芬酰胺(Safinamide)3種，通過抑制腦內多巴胺降解，增加突觸間多巴胺濃度，緩解帕金森癥狀，主要用于早期PD的治療或中晚期的添加治療。既往研究發(fā)現(xiàn)，MAO-B抑制劑與抗氧化劑合用，可能具有一定的神經保護作用和抗細胞凋亡性質[23]。雷沙吉蘭比司來吉蘭的抑制作用要強50倍，對MAO-B 選擇性更高，與復方左旋多巴合用能夠增強療效，改善癥狀波動，但Cereda等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，在長期服用時，兩者差異無統(tǒng)計學意義。沙芬酰胺(Safinamide，SAF)于2017年經FDA批準用于左旋多巴/卡比多巴治療的附加治療，其不僅能抑制MAO-B，還能增加多巴胺再攝取、促進谷氨酸釋放、阻斷電壓依賴性鈉通道和調節(jié)鈣通道，從而減少治療異動癥的發(fā)生。Cattaneo[25]、龍倩等[26]進行的臨床研究表明，沙芬酰胺對早中晚期PD患者均有治療效果，可增加中晚期患者的“開”期時間，減少“關”期時間。但在應用過程中，與其他MAO-B同樣需要關注藥物相互作用問題[24]。

1.4 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT) 抑制劑 COMT抑制劑需與左旋多巴制劑同時使用，通過抑制腦內、腦外COMT 活性，減少左旋多巴的代謝，增加其進入顱內的藥量及轉化為多巴胺的量而發(fā)揮治療作用。它不僅能改善癥狀，還能預防或延緩運動并發(fā)癥的發(fā)生。目前有恩他卡朋、托卡朋、奧匹卡朋3種，但國內目前僅有恩他卡朋、托卡朋2種。當出現(xiàn)左旋多巴療效減退時，可添加COMT治療，用于改善“關”期癥狀及頻率。恩他卡朋僅有中等外周作用，每日需要多次給藥，安全性較好。托卡朋可進入顱內，但可引起嚴重的肝臟損傷，安全性較差。奧匹卡朋(Opicapone，OPC)于2016年6月在歐盟獲得批準，是第三代COMT 抑制劑，具有長效，耐受性好，無嚴重肝功能損害的特點。FERREIRA[27]、Todorova[20,28]、BIPARKⅠ、Ⅱ[29-30]等臨床試驗均證明，每日給予50 mg OPC 可減少“關”期時間，且未增加伴有運動障礙的“開”期時間。

1.5 其他多巴胺能刺激治療 研究表明，金剛烷胺緩釋劑能減少異動癥的發(fā)生，目前推薦對應用多巴胺補充劑的PD患者，在出現(xiàn)異動癥后加用金剛烷胺對癥治療[31]。其他如Extended-release cabidopa-Levodopa( IPX066) 能改善癥狀波動[32]。

腺苷A2A受體拮抗劑Istradefylline是一種具有高度選擇性的A2A受體拮抗劑，能夠通過血腦屏障，對其他神經遞質(包括多巴胺)的受體/轉運蛋白缺乏親和力[33]。A2A受體高度定位于紋狀體和蒼白球外側部(Globus pallidus external,GPe)，是丘腦基底節(jié)-皮層回路的一部分[34]。Istradefylline通過激活紋狀體和GPe受體的雙重調節(jié)選擇性地誘導間接途徑的激活。阻斷紋狀體和GPe中的腺苷A2A受體可拮抗PD中D2受體失活引起的γ-氨基丁酸能(GABA)紋狀體神經元的過度興奮性，從而通過基底節(jié)平衡的正?；纳七\動功能，減少每日“關”期時間。在與其他治療藥物合用時，可增加“開”期時間，僅少量病例出現(xiàn)“非棘手”的異動癥[35]。

2 非藥物治療

2.1 腦深部電刺激術 對于晚期PD患者，當藥物治療對運動癥狀的效果可能越來越差甚至無效時，可以選擇手術治療。目前應用最廣泛的手術為腦深部電刺激術(Deep brain stimulation，DBS)，DBS對帕金森患者的治療機制并不完全清楚。手術通過立體定向技術向腦內植入電極，電極放置于丘腦底核(Subthalamic nucleus,STN)或蒼白球內側部(Globus pallidus internus,GPi)，通過發(fā)放電脈沖刺激，減少運動波動，改善運動遲緩和震顫，減少多巴胺能藥物及藥物相關的運動障礙[36]。DBS技術近年來在持續(xù)進展，包括分段觸點式電極的應用，可進行多靶點刺激，同時減少不良反應的發(fā)生[37]；可充電植入脈沖發(fā)生器( IPG)，體積小作用持久。同時還可通過生物網絡物理建模[38]，探索DBS刺激部位與癥狀改善的關系。目前DBS手術可以改善運動癥狀，減少藥物劑量，但不能根治疾病，術后仍需要藥物治療[39-40]。

2.2 藥師協(xié)同提升PD治療的精細化和依從性 藥師在早期、中晚期PD患者的治療中都發(fā)揮著重要的作用[41]。對于早期PD患者的治療，藥師可通過自身的藥學知識，在患者起始治療、維持治療中給予患者個體化的用藥建議，增加藥物療效，減少藥物不良反應的發(fā)生。如初始服用DAs，可引起明顯的胃腸道反應，惡心、嘔吐等，藥師可建議患者從小劑量開始服藥，通過與食物的搭配，減少這種不良反應的發(fā)生或減輕相應癥狀，從而提高患者用藥的依從性[42-43]。

對維持治療的患者，藥師可根據(jù)癥狀為患者調整用藥劑量，減少患者增加劑量的周期，延長左旋多巴的“蜜月期”，從而減緩患者出現(xiàn)癥狀波動、異動癥的時間。同時，對因為長期服用抗PD藥物出現(xiàn)的其他癥狀，如便秘、體位性低血壓等，可進行提前干預，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

對于已經出現(xiàn)癥狀波動的患者，藥師可依據(jù)藥物種類、劑型、半衰期等特點，為患者選擇更為合適的治療藥物，減輕“開關”現(xiàn)象、“異動癥”的發(fā)生。行DBS術后的PD患者仍然需要藥物治療，藥師可與醫(yī)生密切合作，在患者術后應何時啟動藥物治療、初始治療藥物應選用多大劑量、藥物滴定的方法及藥物劑量的調整等方面發(fā)揮作用[44]。

3 關于中晚期PD癥狀波動的治療管理

對于中晚期PD患者的癥狀波動，根據(jù)患者癥狀波動的具體表現(xiàn)不同，英國NICE指南推薦不同的治療方案[45-46]，具體見表1。部分新的治療藥物與方法尚未列入指南目錄，需更多高質量研究與臨床應用經驗支持。

4 結語

表1 癥狀波動的治療管理路徑

綜上所述,近年來人們對PD的關注越來越多，但如何更好地控制和治療PD還需要多方面的努力。對中晚期PD患者出現(xiàn)的各類癥狀波動，需要多方合作來解決，由醫(yī)生判斷患者疾病的嚴重程度，判斷是否需要進行手術治療，并選擇合適的治療藥物；由藥師選擇合適的治療劑量、正確的用藥方法，并對患者進行用藥教育，提高患者的依從性。通過多方努力，減少癥狀波動的發(fā)生，提高患者的生存質量。