孫以成 林玉芳

山東省濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)院骨二科，山東 濟(jì)南 250200

眾所周知，雌激素在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，即成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成活性和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收活性中扮演著重要角色。抗骨質(zhì)疏松的化學(xué)類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療，基于它們清晰的作用機(jī)制和治療效果。卵巢激素缺乏是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，激素替代療法能有效預(yù)防絕經(jīng)期婦女的骨量丟失，同時(shí)減少骨折發(fā)生率[1]。然而，絕經(jīng)期婦女對(duì)激素替換療法的長(zhǎng)期耐受性普遍較差[2]，部分原因是擔(dān)心其對(duì)包括子宮內(nèi)膜在內(nèi)生殖組織有爭(zhēng)議性的不良影響。為了避免激素替換療法的不良影響，雷洛昔芬在保留雌激素作用的基礎(chǔ)上并不會(huì)增加雌激素的不良反應(yīng)，在預(yù)防骨質(zhì)疏松方面有較大的優(yōu)勢(shì)[3]。在國(guó)內(nèi)，傳統(tǒng)用于治療骨骼疾病長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)世紀(jì)的植物雌激素樣的非豆科補(bǔ)腎復(fù)方。骨愈靈膠囊是由骨碎補(bǔ)為代表等多味中藥研制而成，具有滋補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋壯骨的效果，對(duì)骨骼損傷有一定的修復(fù)作用，因此在治療骨質(zhì)疏松癥方面有較大的潛力[4]。與食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的其他抗骨質(zhì)疏松癥的化學(xué)藥物相比，中國(guó)的復(fù)方中草藥缺乏應(yīng)用國(guó)際認(rèn)可方法來(lái)評(píng)價(jià)其安全性和有效性的研究，一種含有植物雌激素成分的補(bǔ)腎草藥國(guó)內(nèi)一直以來(lái)用于治療骨骼疾病，但最近才開(kāi)始用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥[5]。本研究對(duì)比研究骨愈靈膠囊和雷洛昔芬治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效，以評(píng)估骨愈靈膠囊治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的可行性。

1 材料和方法

1.1 研究方案和檢測(cè)指標(biāo)

本研究納入2016年7月至2017年3月期間在山東省濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥需要行骨密度評(píng)估的患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)期達(dá)10～20年且經(jīng)DXA測(cè)定的腰椎BMDT值≤-2.5的女性被納入試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：之前接觸過(guò)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；在過(guò)去3個(gè)月中接受激素替代療法或使用下列藥品：降血鈣素或相關(guān)產(chǎn)品、雷洛昔芬、氟化鈉(劑量超過(guò)2 mg/d)、糖皮質(zhì)激素、抗凝劑如肝素(但不包括阿司匹林)；過(guò)去24個(gè)月內(nèi)使用雙膦酸鹽；過(guò)去6個(gè)月內(nèi)使用甲狀旁腺素；過(guò)去一個(gè)月內(nèi)使用過(guò)任何研究性藥物；影像顯示3處以上椎骨骨折；有與代謝性骨骼疾病相關(guān)的疾病，包括派吉特病、軟骨病、骨髓疾病、遺傳鈣代謝或礦物質(zhì)代謝疾病、腎上腺疾病、血糖控制較差的糖尿病(如空腹血糖>140 mg/dL)、嚴(yán)重結(jié)締組織疾病、胃腸道疾病及肥胖(體質(zhì)指數(shù)>35 kg/m2)；股骨頸或腰椎(L1- 4)BMD水平低于成年人平均值(T值≤-4.0)4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下；病史或現(xiàn)有疾病中含有臨床血液、內(nèi)分泌、心血管、腎臟、肝臟、胃腸道、精神或神經(jīng)疾病，或?qū)︻?lèi)雌激素藥物過(guò)敏者。實(shí)驗(yàn)室篩查異常超出中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)限；曾有嚴(yán)重脊柱側(cè)凸、骨關(guān)節(jié)炎或其他可影響B(tài)MD測(cè)量的臨床脊柱變形。如果不良反應(yīng)事件、設(shè)計(jì)偏離、非醫(yī)學(xué)原因、隨訪終斷的情況，可提前終止試驗(yàn)。所有患者均給以鈣和維生素D作為基礎(chǔ)治療，治療組給予骨愈靈膠囊(由陜西宏府怡悅制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.4 g/粒，產(chǎn)品批號(hào) 130225)，5 粒/次，3 次/d。對(duì)照組給予鹽酸雷洛昔芬片(由禮來(lái)蘇州制藥有限公司分裝，產(chǎn)品編號(hào)：C14202047881，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130029)每次60 mg(一片)，兩組患者均治療12個(gè)月。

分別于所有患者治療前和治療12個(gè)月后，采用XR-600型號(hào)雙能X線骨密度儀測(cè)量患者腰椎正位(L1-4)和左股骨頸的BMD。在受試者禁食12 h后收集血樣，通過(guò)使用自動(dòng)化學(xué)分析儀(AU-5400； Olympus Optical Co，Tokyo，Japan)測(cè)量鈣和磷水平。血清TRACP-5b和BALP分別采用商品化ELISA 試劑盒(Quidel，圣地亞哥，CA，美國(guó))分析骨代謝指標(biāo)TRACP-5b和BALP。血清TRACP-5b的批內(nèi)和批間變異系數(shù)(Intraassay and interassayCVs)分別為5.2%和7.5%。而血清BALP的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別小于4.0%和5.0%。同時(shí)記錄治療期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同時(shí)對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)定：顯效：BMD較前增加2%以上。有效：BMD較前增加 1%～2%。無(wú)效：相關(guān)臨床癥狀、體征和相關(guān)檢查指標(biāo)均沒(méi)有改善。所有研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并自愿參與本研究。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)變量的特征計(jì)算均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或比例(%)。對(duì)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)后確定為非正態(tài)分布的變量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。根據(jù)變量的特征使用獨(dú)立t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)來(lái)比較不同組之間的差異。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0進(jìn)行分析，P<0.05表示比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般情況如表1所示，兩組患者的一般臨床特征等情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

表1 兩組受試者的基本特征Table 1 Basic characteristics of the two

治療前兩組患者骨密度和骨代謝指標(biāo)的基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療12個(gè)月后，2組患者腰椎正位(L1-4)、左股骨頸的BMD 均明顯高于治療前，且治療組患者均明顯高于對(duì)照組治療12個(gè)月后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。兩組患者B-ALP及TRAP-5b都有不同程度的改變，和治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；和對(duì)照組比較，治療組上述指標(biāo)改變更為明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者血清磷和鈣水平治療前后無(wú)明顯改變義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

組別時(shí)間腰椎正位(L1-4 )左股骨頸治療組治療前0.680±0.0910.620±0.065治療后0.734±0.079*#0.645±0.084*#對(duì)照組治療前0.681±0.0930.621±0.075治療后0.723±0.087*0.636±0.087*

注：與對(duì)照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表 3 2組患者血清磷、鈣、B-ALP及TRAP-5b水平變化比較Table 3 Comparison of the changes of serum phosphorus, calcium, B-ALP, and TRAP-5b levels between the two groups

注：與對(duì)照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

藥物治療12個(gè)月后，治療組顯效 39例，有效31例，無(wú)效4例，總有效率為 94.59%，對(duì)照組顯效28例，有效32例，無(wú)效14例，總有效率為 81.08%，兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。隨訪期間所有患者均為發(fā)現(xiàn)明顯的肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

本研究首次采用為期12個(gè)月臨床對(duì)照試驗(yàn)證明：骨愈靈膠囊能通過(guò)抑制骨吸收、促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換的再平衡趨于骨形成，有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨量丟失，且并未發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)的差異。B-ALP及TRAP-5b可反映患者體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換速率[6]。眾所周知，人體的骨重建過(guò)程包括骨沉積、吸收和形成。每個(gè)周期需要大于或等于6個(gè)月的時(shí)間[7]。但是，在近期發(fā)表的短期臨床試驗(yàn)中均強(qiáng)調(diào)：以6個(gè)月(一個(gè)周期)來(lái)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥對(duì)骨影響的臨床相關(guān)變化時(shí)間太短[8-9]。因此，本臨床試驗(yàn)我們選擇12個(gè)月(兩個(gè)周期)，以保證使用DXA測(cè)量BMD變化的可靠性。在本研究中, 骨愈靈膠囊給藥組與對(duì)照組比較，雷洛昔芬治療后的BMD顯著提高，而骨愈靈膠囊給藥組也能有效地提升BMD，證明骨愈靈膠囊能有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨量丟失。

絕經(jīng)后女性最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥形式稱為原發(fā)性1型或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，其主要原因是雌激素缺乏[10]。雙膦酸鹽被認(rèn)為是PMO的一線治療藥物，例如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。因?yàn)樗鼈兲岣叨鄠€(gè)骨骼部位的骨密度且療效顯著；然而，也存在潛在的短期和長(zhǎng)期安全問(wèn)題。然而，最常用的藥劑不方便服用，并且依從性通常較差。例如，口服雙膦酸鹽片劑必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30～60 min，并且在此期間不要進(jìn)食；此外，由于擔(dān)心非典型股骨骨折，下頜骨壞死和胃腸道刺激等不良反應(yīng)，許多患者停止服用藥物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑認(rèn)為更加適合年輕的絕經(jīng)后婦女且有較大椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)；雷洛昔芬雖然可以顯著降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，但是可能出現(xiàn)靜脈血栓栓塞和卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加[11]。探索可用于個(gè)體化治療的新藥物對(duì)優(yōu)化骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效具有重要意義。因此，包括中醫(yī)在內(nèi)的其他潛在的治療手段也得到了重視。

中藥在中華人民共和國(guó)和其他亞洲國(guó)家已經(jīng)使用了5 000多年，用于預(yù)防和治療各種疾病。與以目標(biāo)為導(dǎo)向的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同，中醫(yī)采用整體協(xié)同的方法來(lái)恢復(fù)身體能量的陰陽(yáng)平衡，使身體恢復(fù)正常的功能和穩(wěn)態(tài)。中藥通常是由單獨(dú)的草藥組合而成的，目的是提高療效和減少不良反應(yīng)[4]。骨愈靈膠囊是由骨碎補(bǔ)、三七等多味中藥研制而成，配方中多種活性植物化學(xué)成分可能同時(shí)靶向多個(gè)分子/通路，從而可能比單一化合物具有更好的效果，在治療骨質(zhì)疏松癥有其獨(dú)特的療效[5]。在本研究中，受試者均為晚期絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)在10～20年范圍內(nèi)，采用骨愈靈膠囊治療能一定程度改善骨密度。本研究中，骨愈靈膠囊給藥組表現(xiàn)出骨吸收標(biāo)志物TRAP-5b水平的顯著減少以及骨形成標(biāo)志物BALP水平

明顯增加，說(shuō)明骨愈靈膠囊能夠通過(guò)抑制骨吸收，促使骨轉(zhuǎn)換的再平衡傾于骨形成。而比較之下，雷洛昔芬替代療法會(huì)抑制骨轉(zhuǎn)換(即骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物水平顯著降低)。這說(shuō)明骨愈靈膠囊能有效抑制絕經(jīng)后婦女的骨量丟失，而且它的細(xì)胞機(jī)制與雷洛昔芬替代療法不同。

我們的研究證實(shí)了骨愈靈膠囊可以明顯增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者髖部及腰椎骨密度，促進(jìn)成骨、抑制破骨，血清B-ALP和TRAP-5b的改善很好地證實(shí)這點(diǎn)。盡管本研究已經(jīng)證實(shí)骨愈靈膠囊在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢(shì)，但本研究只涉及單一劑量，而這一劑量是我們的臨床常規(guī)使用劑量。未來(lái)，我們應(yīng)該進(jìn)一步探討骨愈靈膠囊的劑量依賴效應(yīng)，從而確定既能預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)流失又能避免不良反應(yīng)的最佳劑量。