阮燦華，林甲祥

（福建農(nóng)林大學(xué)計(jì)算機(jī)與信息學(xué)院，福州350002）

（?通信作者電子郵箱ruancanhua@fafu.edu.cn）

0 引言

生存分析（survival analysis）是一種估計(jì)事件時(shí)間（timeto-event）的統(tǒng)計(jì)方法，已被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生保健、生物信息學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、機(jī)械制造、經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域［1］。在生存分析問題中，“生存”不僅可以指人或動(dòng)物存活的狀態(tài)（相對(duì)于死亡事件），還可以表示某藥物的有效作用（相對(duì)于失效事件）、患者病情穩(wěn)定的狀態(tài)（相對(duì)于疾病復(fù)發(fā)或病情惡化事件），以及儀器設(shè)備的正常工作狀態(tài)（相對(duì)于故障事件）等。因此，“生存時(shí)間”也是廣義的，不單單是指通常意義下生物體的存活時(shí)間，而是泛指研究者所關(guān)心的某現(xiàn)象（如患者體征穩(wěn)定）的持續(xù)時(shí)間。生存分析的核心問題是對(duì)事件時(shí)間進(jìn)行估計(jì)，即預(yù)測(cè)某研究對(duì)象的生存時(shí)間或特定時(shí)間段內(nèi)某事件未發(fā)生的概率。生存分析是研究特定人群壽命、各類慢性疾病、藥物療效以及提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的一項(xiàng)重要課題。例如，臨床醫(yī)學(xué)研究需要預(yù)估冠心病患者出院后下一次可能復(fù)發(fā)的時(shí)間；流行病學(xué)和生物學(xué)研究則需要檢測(cè)樣本從接觸感染到發(fā)病所需要的時(shí)間；機(jī)械制造過程中人們常常對(duì)設(shè)備的可靠性進(jìn)行測(cè)試，并估算故障發(fā)生時(shí)間（即設(shè)備使用壽命）。

傳統(tǒng)生存分析方法按照生存時(shí)間分布假設(shè)及模型參數(shù)可以分為無參、有參和半?yún)⑷N類型。無參模型主要包括Kaplan-Meier（KM）估計(jì)［2］、Nelson-Aalen 估計(jì)［3］以及生命表法（life table）；有參模型通常假設(shè)事件時(shí)間服從某種特殊分布時(shí)，并采用正態(tài)、韋伯（Weibull）、log-Logistic等分布函數(shù)估計(jì)生存概率。然而，大多數(shù)情況下，關(guān)于事件時(shí)間的先驗(yàn)知識(shí)相對(duì)較少，因此應(yīng)用局限性較大。半?yún)ⅲ╯emi-parametric）模型的主要代表是比例風(fēng)險(xiǎn)（proportional-hazard）Cox回歸模型［4］，該模型具有簡(jiǎn)單易用的特點(diǎn)。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)方法也被廣泛用于生存數(shù)據(jù)處理以及生存模型的參數(shù)學(xué)習(xí)：Leblanc等［5］提出了一種針對(duì)刪失數(shù)據(jù)的分類回歸樹，即生存樹（survival tree）；Khan等［6］提出了一種針對(duì)刪失數(shù)據(jù)的支持向量回歸（Support Vector Regression，SVR）模型；楊銘等［7］針對(duì)復(fù)雜中醫(yī)腫瘤臨床數(shù)據(jù)提出了一種采用生存網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型；潘浩等［8］提出了一種基于深度學(xué)習(xí)的Cox-Lasso生存分析方法用于肺癌細(xì)胞自動(dòng)檢測(cè)；Fisher等［9］針對(duì)縱向數(shù)據(jù)（longitudinal data）提出了一種動(dòng)態(tài)Cox模型；Cortese等［10］提出了一種可以處理內(nèi)在（internal）風(fēng)險(xiǎn)因子變量的多狀態(tài)對(duì)比風(fēng)險(xiǎn)模型；Wang［11］提出了一種針對(duì)動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)因子的數(shù)值插入法以及對(duì)未知鏈接函數(shù)進(jìn)行估計(jì)的動(dòng)態(tài)比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

研究事件發(fā)生規(guī)律常常需要對(duì)樣本進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤，因此本文需要處理的事件時(shí)間數(shù)據(jù)包含大量隨時(shí)間變化的風(fēng)險(xiǎn)因子變量（如哮喘病患者在不同時(shí)間點(diǎn)的血液含氧量和二氧化碳分壓觀測(cè)值）。然而，現(xiàn)有的生存分析方法大多無法有效處理這類復(fù)雜的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，這些方法通常采用簡(jiǎn)單的單點(diǎn)取樣［12］（如當(dāng)前值抽樣和平均值抽樣），在估計(jì)某時(shí)刻的生存概率時(shí)只考慮當(dāng)前記錄時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因子變量值而忽略歷史數(shù)據(jù)的作用，這在許多實(shí)際應(yīng)用中并不合理，例如哮喘患者在服用β2激動(dòng)劑之后，本文會(huì)觀測(cè)到生理指標(biāo)一秒鐘用力呼氣容積（Forced Expiratory Volume in one second，F(xiàn)EV1）在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都會(huì)受該藥劑影響，因此某一時(shí)刻的FEV1觀測(cè)值并不能刻畫病人的病情發(fā)展以及變量FEV1與生存概率之間的關(guān)系。總體而言，如何有效分析復(fù)雜的動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)、構(gòu)建事件時(shí)間預(yù)測(cè)模型是一個(gè)亟待解決的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問題，因此，本文的工作重點(diǎn)是探究刻畫風(fēng)險(xiǎn)因子變量觀測(cè)序列的數(shù)據(jù)模型以及生存機(jī)器學(xué)習(xí)方法。

事件時(shí)間數(shù)據(jù)作為一種特殊的觀測(cè)型數(shù)據(jù)，包含大量刪失數(shù)據(jù)，可以用于事件預(yù)測(cè)模型學(xué)習(xí)的事件時(shí)間信息多有缺失。多任務(wù)學(xué)習(xí)方法能夠?yàn)槊總€(gè)訓(xùn)練任務(wù)提供更多的信息，從而提高模型精度并降低預(yù)測(cè)錯(cuò)誤率，例如，多任務(wù)學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)病情發(fā)展、HIV（Human Immunodeficiency Virus）治療、基因數(shù)據(jù)分析等［13-14］。鑒于此，本文提出了一種多任務(wù)Logistic生存學(xué)習(xí)模型（Multi-task Logistic Survival Learning，MLSL），該模型將生存預(yù)測(cè)任務(wù)轉(zhuǎn)化為一系列不同時(shí)間點(diǎn)的Logistic生存回歸學(xué)習(xí)與分類問題，即多任務(wù)學(xué)習(xí)與預(yù)測(cè)。針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因子變量的動(dòng)態(tài)觀測(cè)值，本文將構(gòu)建一個(gè)新的全數(shù)據(jù)生存函數(shù)，利用所有可觀測(cè)值估計(jì)累計(jì)事件風(fēng)險(xiǎn)，提高數(shù)據(jù)利用率；另外，本文的新方法利用Logistic回歸模型分別估計(jì)事件樣本和刪失樣本在不同時(shí)間點(diǎn)的事件概率，并根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)的概率對(duì)事件時(shí)間進(jìn)行估計(jì)。為了學(xué)習(xí)MLSL模型的參數(shù)，本文在優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)中對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了正則化和平滑處理，避免模型過擬合。最后，本文在多個(gè)臨床事件時(shí)間數(shù)據(jù)上開展對(duì)比實(shí)驗(yàn)，并驗(yàn)證模型的有效性和實(shí)用性。

1 生存預(yù)測(cè)

本章介紹事件時(shí)間數(shù)據(jù)，并描述動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)特性以及Logistic生存函數(shù)和概率模型。

1.1 事件時(shí)間數(shù)據(jù)

不同于一般類型的數(shù)據(jù)，事件時(shí)間數(shù)據(jù)是一種特殊的觀測(cè)型數(shù)據(jù)，常常包含右刪失（right-censoring）、左刪失、區(qū)間刪失等類型的事件刪失樣本。事件刪失的主要原因有以下兩種：

失訪 某些與研究無關(guān)的原因?qū)е聵颖緹o法訪問，如肺癌患者在隨訪期間死于心肌梗塞、自殺或車禍。

追蹤終止 追蹤在事件發(fā)生之前終止。

如圖1所示的7個(gè)樣本中，A、B、G的初始觀測(cè)時(shí)間未知，即事件左刪失；樣本B、C、E中途退出實(shí)驗(yàn)，G在追蹤終止時(shí)仍未有事件發(fā)生，這4個(gè)樣本都屬于事件右刪失類型。本文主要針對(duì)最常見的右刪失類型數(shù)據(jù)開展模型研究和應(yīng)用研究。

圖1 事件時(shí)間數(shù)據(jù)示例Fig.1 An exampleof time-to-event data

1.2 動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)

樣本i在t時(shí)刻的D個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子變量的觀測(cè)值記為x（i t）=（xi（1t），xi（2t），…，xiD（t））。對(duì)于給定數(shù)據(jù)集，假設(shè)所有非刪失樣本的事件時(shí)間點(diǎn)為τ1＜τ2＜…＜τK。給定風(fēng)險(xiǎn)因子變量觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)集合為φ，動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)X i=（x（i u1），x（i u2），…，xi(u|φ|)），其中uj∈φ是風(fēng)險(xiǎn)因子變量觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)。特別地，本文用φ（t）表示在時(shí)間t之前的所有觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)。生存狀態(tài)zi為表示事件是否發(fā)生的二元變量，即zi∈｛0，1｝：當(dāng)i的事件已發(fā)生則取值為1，否則為0；標(biāo)簽時(shí)間變量yi∈R+在zi=1時(shí)為生存時(shí)間Ti，即yi=Ti，而當(dāng)zi=0，則為刪失事件時(shí)間Ci，即yi=Ci。本文用E1={i|zi=1}表示追蹤期內(nèi)有事件發(fā)生的所有樣本。對(duì)于刪失事件樣本，本文無法在追蹤期內(nèi)觀測(cè)到事件是否發(fā)生，也無法得知其在追蹤期外的生存狀態(tài)，但至少本文已知在丟失其可觀測(cè)的最后時(shí)間點(diǎn)之前仍是“存活”的。換言之，右刪失樣本的生存時(shí)間大于或等于刪失時(shí)間，即Ti≥Ci，?i∈E0，集合E0=｛i|zi=0｝包含所有追蹤期內(nèi)沒有事件發(fā)生的樣本。

1.3 Logistic生存函數(shù)

生存預(yù)測(cè)的核心任務(wù)是預(yù)測(cè)事件時(shí)間，即預(yù)測(cè)事件在某時(shí)間點(diǎn)發(fā)生的概率，其概率密度函數(shù)為F(t)=Pr(T≤t)。生存函數(shù)S（t）表示t時(shí)刻的生存概率，即事件不會(huì)早于t發(fā)生的概率，因此S(t)=Pr(T＞t)=1-F(t)。實(shí)際上，任意形式的分布（如指數(shù)分布、Weibull分布、正態(tài)分布），只要滿足時(shí)間變量t∈［0，∞）都可以作為生存分布假設(shè)［15］。例如當(dāng)且僅當(dāng)lnT=η+σU時(shí)（U∈（-∞，∞）為隨機(jī)變量），T服從log-Logistic分布，生存概率則為：

從式（1）可以看出，生存函數(shù)與風(fēng)險(xiǎn)因子變量無關(guān)，因此傳統(tǒng)的log-Logistic有參模型無法估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)因子變量對(duì)事件發(fā)生的影響。本文改寫η為風(fēng)險(xiǎn)因子變量的線性函數(shù)，并構(gòu)造如下生存函數(shù)：

這里，參數(shù)w刻畫了風(fēng)險(xiǎn)因子自變量在t時(shí)刻對(duì)事件發(fā)生的瞬時(shí)作用。生存函數(shù)S表示觀察對(duì)象隨訪到t時(shí)刻的累積生存率，該生存概率只由當(dāng)前觀測(cè)值決定，而風(fēng)險(xiǎn)因子觀測(cè)值的變化對(duì)事件時(shí)間的影響作用被忽略。

2 多任務(wù)Logistic事件時(shí)間預(yù)測(cè)

本章給出新的風(fēng)險(xiǎn)累積Logistic生存函數(shù)和多任務(wù)學(xué)習(xí)方法、回歸模型系數(shù)的選擇策略，以及事件時(shí)間估計(jì)方法。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)累積Logistic生存函數(shù)

為了估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)因子變量在整個(gè)觀測(cè)期內(nèi)對(duì)生存概率的累積作用，本文構(gòu)建以下Logistic生存函數(shù)：

其中Ri（u，W）是i在觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)u的累積事件風(fēng)險(xiǎn)，計(jì)算如下：

指數(shù)函數(shù)η（u，t）為u時(shí)刻的事件風(fēng)險(xiǎn)到t時(shí)刻的衰減率，取值范圍為（0，1］，即時(shí)間越久，風(fēng)險(xiǎn)衰減越多。換言之，累積生存函數(shù)可以充分利用觀測(cè)數(shù)據(jù)，更符合臨床應(yīng)用中的實(shí)際情況，例如病人用藥之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，生理指標(biāo)都會(huì)受到藥效影響，且該影響會(huì)隨著時(shí)間變小。

2.2 多任務(wù)生存學(xué)習(xí)

實(shí)際上，風(fēng)險(xiǎn)因子變量與事件發(fā)生概率之間的關(guān)系是隨時(shí)間而變化的，因此本文設(shè)定一個(gè)新的回歸系數(shù)矩陣W=（w0，w1，w2，…，w K）用于描述風(fēng)險(xiǎn)因子變量對(duì)生存概率的潛在影響力：w k是在tk時(shí)刻的D維回歸系數(shù)向量。樣本i的生存狀態(tài)在觀測(cè)期內(nèi)的變化可以表示成一個(gè)二元序列，zi（τ2），…，zi（τK）），當(dāng)t≤Ti時(shí)，zi（t）取值為0，t＞Ti時(shí)則取值為1。為了求取最優(yōu)的回歸系數(shù)W*，本文將優(yōu)化關(guān)于W的似然函數(shù)。該似然估計(jì)實(shí)際上是在給定參數(shù)時(shí)對(duì)z i概率的估計(jì)。給定i∈E1，關(guān)于W的似然函數(shù)為：

最大化似然函數(shù)可以轉(zhuǎn)化為最小化似然函數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)，由此，本文的學(xué)習(xí)任務(wù)為：

2.3 正則化系數(shù)選擇

正則化系數(shù)λ可以在驗(yàn)證集上采用交叉驗(yàn)證方法進(jìn)行優(yōu)化。為了避免優(yōu)化過程中目標(biāo)函數(shù)出現(xiàn)常數(shù)項(xiàng)，本文對(duì)訓(xùn)練集風(fēng)險(xiǎn)因子變量矩陣X和驗(yàn)證集風(fēng)險(xiǎn)因子變量矩陣U的各列，以及訓(xùn)練集事件輸出列向量Y和驗(yàn)證集事件輸出列向量Q都進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。最優(yōu)的λ值能夠使得模型在驗(yàn)證集上的預(yù)測(cè)錯(cuò)誤率最低，因此正則化系數(shù)優(yōu)化的核心是解決下述最小化問題：

為了計(jì)算方便，上述優(yōu)化問題的解可以近似估計(jì)為ridge回歸模型的正則化系數(shù)最優(yōu)解，因此

目標(biāo)函數(shù)O關(guān)于λ的偏導(dǎo)數(shù)為：

根據(jù)推論1以及矩陣計(jì)算，本文可以得到：

將式（11）和式（9）代入式（10），并令J=XTX+λI，則本文有：

式（12）包含大量的矩陣轉(zhuǎn)置計(jì)算，難度大且效率低，因此，本文用XTX的分解特征值來改寫式（12）。假設(shè)矩陣V的每列為特征向量，γ為特征值向量，那么XTX=Vdiag（γ）VT。G=XTX+λI的特征向量仍然為V，特征值則為γ+λI。因此，本文有G=Vdiag（γ+λI）VT。假設(shè)P=diag（（γ+λI）-1），P-1=VPVT，則

推論1 假設(shè)M是一個(gè)基于實(shí)參κ的方陣，且各分量函數(shù)可導(dǎo)，M（κ）對(duì)于所有的T都是可逆的，那么d

證明假設(shè)mij（κ）是M的分量函數(shù)，mjk（κ）是M-1（κ）的分量函數(shù)。給定矩陣M的階n以及克羅內(nèi)克（Kronecker）函數(shù)，對(duì)于任意κ，本文有：

其中Ξ=｛τ1，τ2，…，τK｝。損失函數(shù)Δ（G，T）為預(yù)測(cè)事件時(shí)間G和真實(shí)事件時(shí)間T之間的誤差，如絕對(duì)誤差|G-T|或?qū)?shù)誤差|lnG-lnT|。

2.5 模型分析

本文的多任務(wù)回歸學(xué)習(xí)方法將生存函數(shù)（曲線）的擬合問題轉(zhuǎn)化為各時(shí)間點(diǎn)的生存狀態(tài)預(yù)測(cè)問題。這些預(yù)測(cè)任務(wù)是緊密相關(guān)的，各時(shí)間點(diǎn)的預(yù)測(cè)結(jié)果滿足生存概率的單調(diào)性。

與參數(shù)模型相比，本文的新模型無需生存時(shí)間分布假設(shè)，而且可以給出各時(shí)間點(diǎn)的事件風(fēng)險(xiǎn)率以及風(fēng)險(xiǎn)因子變量對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率的影響，具有一定的普遍適用性。Cox模型采用比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)，并估計(jì)生存概率為：

其中：基線風(fēng)險(xiǎn)H（0t）為不考慮風(fēng)險(xiǎn)因子變量時(shí)的累積風(fēng)險(xiǎn)，通常由Breslow估計(jì)法［16］確定；基線概率SCo（xt）=S（t（|0，0，…，0）），表示在t時(shí)刻的基準(zhǔn)死亡比例（即發(fā)病密度或死亡密度）?；貧w系數(shù)β描述了生存概率與風(fēng)險(xiǎn)因子變量之間的關(guān)系，該關(guān)系不隨時(shí)間變化而變化。靜態(tài)回歸系數(shù)簡(jiǎn)單，但卻不如本文的動(dòng)態(tài)回歸參數(shù)更符合實(shí)際情況，這也是動(dòng)態(tài)Cox（Time-dependent Cox，TCox）模型［9］采用動(dòng)態(tài)系數(shù)βk的主要原因。類似地，Cox的半比例風(fēng)險(xiǎn)（Semi-Proportional Hazards，SPH）［17］模型也采用動(dòng)態(tài)回歸系數(shù)。與SPH模型的全數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)方法類似，新模型充分利用刪失數(shù)據(jù)優(yōu)化參數(shù)。本質(zhì)上，新模型和基于Cox的模型采用的都是風(fēng)險(xiǎn)乘積方式。

新模型中的全數(shù)據(jù)似然函數(shù)不同于Cox模型的最大化如下局部似然估計(jì)（Maximum Partial Likelihood Estimate，MPLE）［18］函數(shù)：

2.4 事件時(shí)間預(yù)測(cè)

模型學(xué)習(xí)在訓(xùn)練樣本上優(yōu)化生存函數(shù)參數(shù)并得到最優(yōu)值W*。因此，對(duì)給定風(fēng)險(xiǎn)因子變量值Xtest的測(cè)試樣本，本文用Logistic回歸函數(shù)估計(jì)生存概率為S（t|Xtes）t=（1+R（i u，W*））-1。鑒于生存函數(shù)只能估計(jì)生存概率，且目前尚沒有具體的生存時(shí)間估計(jì)方法，本文對(duì)樣本i的事件時(shí)間估計(jì)如下：

其中χ（yi）是在時(shí)間yi前所有未有事件發(fā)生的樣本。另外，新模型的目標(biāo)函數(shù)沒有采用傳統(tǒng)的Elastic-Net［19］懲罰因子

3 實(shí)驗(yàn)

本章首先說明數(shù)據(jù)集及預(yù)處理工作，接著給出對(duì)比模型和性能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，最后介紹實(shí)驗(yàn)過程并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)模型的有效性和效率進(jìn)行分析。

3.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及預(yù)處理

本實(shí)驗(yàn)將在如表1所示的10個(gè)數(shù)據(jù)集上開展，其中，Lung、Prostate和Colorectal三個(gè)癌癥數(shù)據(jù)集是由NIH CDAS（https：//cdas.cancer.gov）提供；其他7個(gè)數(shù)據(jù)集從R database獲得，且本文利用tmerge函數(shù)［20］為每個(gè)數(shù)據(jù)集生成動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)因子變量值。為了減少觀測(cè)值差異對(duì)相似度度量的影響，本文將數(shù)值型數(shù)據(jù)集的觀測(cè)值都進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。對(duì)于類屬性變量，本文利用虛擬變量法（dummy variable）將其轉(zhuǎn)化為0-1二元變量，這樣所有風(fēng)險(xiǎn)因子變量便可以直接用于回歸模型的計(jì)算。虛擬變量法的核心是將有l(wèi)(l≥2)個(gè)觀測(cè)值的分類型風(fēng)險(xiǎn)因子變量用其中任意l-1個(gè)觀測(cè)值所構(gòu)成的0-1二元虛擬變量所表示。例如，生理指標(biāo)BMI（Body Mass Index）一般有“體重過輕”“正?！薄俺亍焙汀胺逝帧彼膫€(gè)類屬性變量值，本文任選三個(gè)變量值作為虛擬變量來描述變量BMI。假設(shè)（體重過輕、正常、超重）為一組虛擬變量，每個(gè)虛擬變量取值1（“是”）或0（“否”），（0，0，0）則表示“肥胖”。本文都從每組數(shù)據(jù)中抽取10%的樣本作為驗(yàn)證集用于選擇MLSL的正則化系數(shù)。

表1 事件時(shí)間數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)信息Tab.1 Statisticsof time-to-event datasets

3.2 對(duì)比模型

本文將MLSL與以下6個(gè)具有代表性的生存預(yù)測(cè)模型作對(duì)比：

1）TCox，即動(dòng)態(tài) Cox模型［9］，由 R 提供的 survival宏包實(shí)現(xiàn)。

2）CoxEN，即彈性網(wǎng)絡(luò)（Elastic-Net）規(guī)范化Cox模型［19］，由R宏包survival和glmnet實(shí)現(xiàn)。

3）RSF，即隨機(jī)生存森林（Random Survival Forest）［21］，可以用randomForestSRC包實(shí)現(xiàn)，模型參數(shù)為R函數(shù)默認(rèn)值。

4）Cox-TRACE，即基于Cox的跡準(zhǔn)則多任務(wù)生存分析模型，由文獻(xiàn)［22］提供的開源代碼實(shí)現(xiàn)。

5）SPH，即半比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以Cox為基礎(chǔ)用于處理序列型特征變量，本文對(duì)比實(shí)驗(yàn)采用與文獻(xiàn)［17］相同的參數(shù)設(shè)置。

6）AFT，即疊加失效時(shí)間（Accelerated Failure Time）模型［23］，假設(shè)事件時(shí)間滿足 Weibull分布，由R函數(shù)WeibullReg實(shí)現(xiàn)。

3.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

為了評(píng)價(jià)各模型的生存概率預(yù)測(cè)能力，本文采用常用的AUC（Area Under the Curve）和C-index［24］作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。在隨訪學(xué)習(xí)結(jié)束時(shí)，預(yù)測(cè)事件是否發(fā)生是一個(gè)二元分類問題，因此本文采用如下的AUC指標(biāo)檢測(cè)模型的預(yù)測(cè)（二分類）能力：

其中：I是0-1示性函數(shù)，t0為隨訪時(shí)間。

C-index指標(biāo)是AUC指標(biāo)的泛化形式，用于評(píng)價(jià)模型概率預(yù)測(cè)的能力。若數(shù)據(jù)集共有n個(gè)可以按照真實(shí)事件時(shí)間排序的樣本組合，則：

其中：i∈E1，yi≤yj表示所有可排序的樣本組合i、j。C-index統(tǒng)計(jì)在各觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)yi所有滿足預(yù)測(cè)事件概率的排序與真實(shí)事件時(shí)間排序一致的樣本對(duì)i、j的個(gè)數(shù)，并考慮了生存并列（ties）樣本的存在［25］。AUC和C-index指標(biāo)的取值范圍通常是0.5（完全隨機(jī)預(yù)測(cè)）到1.0（最佳預(yù)測(cè)）。

為了檢測(cè)模型預(yù)測(cè)事件時(shí)間的準(zhǔn)確率，本文對(duì)比預(yù)測(cè)時(shí)間G和真實(shí)事件時(shí)間T之間的誤差，并定義如下相對(duì)錯(cuò)誤率（Relative Error rate，RE）：

顯然，RE值越小，模型預(yù)測(cè)的事件時(shí)間越準(zhǔn)確。

3.4 結(jié)果與分析

3.4.1 生存預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)比

每個(gè)模型在10個(gè)數(shù)據(jù)集上各進(jìn)行100次10折交叉驗(yàn)證，所得結(jié)果的平均值為最終結(jié)果。表2的每個(gè)單元格列出了平均AUC和平均C-index值，同時(shí)表3給出了對(duì)應(yīng)的MLSL模型正則化系數(shù)。

表2 各模型關(guān)于AUC和C-index指標(biāo)的預(yù)測(cè)結(jié)果比較Tab.2 Comparison of prediction resultsof each model in termsof AUCand C-index

表3 MLSL正則化系數(shù)Tab.3 Regularized coefficientsfor MLSL

表2結(jié)果表明不論是對(duì)于刪失比例很高的PBC、Nwtco、Veteran和Lung四個(gè)數(shù)據(jù)集，還是在樣本數(shù)和維度都較大的Prostate和Colorectal數(shù)據(jù)集上，MLSL均獲得了較高的預(yù)測(cè)精度，由此可見本文提出的MLSL模型對(duì)各類復(fù)雜數(shù)據(jù)具有較強(qiáng)的適用性。盡管對(duì)比模型能夠在個(gè)別數(shù)據(jù)集上取得較好的結(jié)果，如SPH在CGD和Lung數(shù)據(jù)集上，Cox-TRACE在Standford2數(shù)據(jù)集上達(dá)到或超越了MLSL的預(yù)測(cè)精度，但是整體表現(xiàn)不如MLSL，其主要原因就是這兩個(gè)模型是基于Cox的等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)。同樣地，TCox和CoxEN魯棒性也較差。參數(shù)模型AFT在所有數(shù)據(jù)集上都表現(xiàn)較差，原因在于Weibull分布假設(shè)并不符合大多數(shù)數(shù)據(jù)的真實(shí)情況。值得注意的是，多數(shù)情況下，模型在同一數(shù)據(jù)集上獲得的C-index精度往往比AUC略低，這是因?yàn)镃-index作為泛化的AUC，在計(jì)算過程中需要對(duì)全部樣本生存時(shí)間進(jìn)行精確排序，難度較大。

表4給出了模型在測(cè)試集上的事件時(shí)間預(yù)測(cè)結(jié)果的相對(duì)錯(cuò)誤率。除了在FLchain數(shù)據(jù)集上相對(duì)錯(cuò)誤率比SPH的稍大以外，MLSL關(guān)于事件時(shí)間的預(yù)測(cè)結(jié)果都是最好的，這主要得益于全數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)和多任務(wù)學(xué)習(xí)對(duì)生存概率的估計(jì)和生存函數(shù)參數(shù)的優(yōu)化。另外，生存函數(shù)本身也對(duì)事件時(shí)間的預(yù)測(cè)起決定性作用，本文的Logistic生存函數(shù)只需要在參數(shù)得到優(yōu)化的情況下就可以較精確地?cái)M合數(shù)據(jù)集中的樣本生存概率分布。然而，基于Cox的方法雖然在參數(shù)學(xué)習(xí)過程不需要估計(jì)基線風(fēng)險(xiǎn)，但是在預(yù)測(cè)生存概率和事件時(shí)間時(shí)則需要用到某些參數(shù)估計(jì)方法（如Breslow估計(jì)）［16］，從而影響了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

3.4.2 生存概率曲線對(duì)比

圖2繪出了一位67歲的男性肺癌（Lung）患者和一位82歲女性直腸癌（Colorectal）患者在一年內(nèi)（52周）的生存概率曲線。肺癌患者和直腸癌患者的生存時(shí)間分別為13周和10周，因此從理論意義上說，從第13周開始，肺癌患者的生存概率為0，即S（t＞13）=0，而直腸癌患者則從第10周開始生存概率應(yīng)當(dāng)為0，即S（t＞10）=0。從圖2（a）可以看出MLSL在第13周時(shí)所預(yù)測(cè)的生存概率最低，且早在第8周，MLSL預(yù)測(cè)該肺癌患者的生存概率低于50%，遠(yuǎn)比其他預(yù)測(cè)模型所得到的生存概率低。在圖2（b）中，MLSL預(yù)測(cè)的結(jié)腸直腸癌患者生存概率在第10周之后是最低的。由此可見，MLSL模型具有一定的預(yù)警能力，能夠盡早發(fā)出警告，這在臨床決策具有相當(dāng)重要的意義。另外，目標(biāo)函數(shù)中的參數(shù)平滑處理使得MLSL生存曲線要比其他曲線略微平滑。

表4 事件時(shí)間預(yù)測(cè)的相對(duì)錯(cuò)誤率比較Tab.4 REcomparison of predicted time-to-events

圖2 各模型預(yù)測(cè)的生存概率曲線對(duì)比Fig.2 Comparison of predicted survival curves by different models

3.4.3 模型效率對(duì)比

對(duì)比實(shí)驗(yàn)中預(yù)測(cè)模型的測(cè)試效率都較高，且差異不明顯，因此本文只給出各模型的訓(xùn)練效率。圖3列出了各模型在10個(gè)數(shù)據(jù)集上的訓(xùn)練時(shí)間（單位：s）。由圖可見，MLSL在大數(shù)據(jù)集上的效率高于同樣采用動(dòng)態(tài)系數(shù)的TCox模型，這主要是由于新模型的似然估計(jì)對(duì)每個(gè)樣本的生存概率估計(jì)是相互獨(dú)立的，目標(biāo)函數(shù)收斂速度比偏似然估計(jì)快。CoxEN需要估計(jì)兩個(gè)模型參數(shù)，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)因子變量較多時(shí)，參數(shù)優(yōu)化消耗時(shí)間較多，因此處理維度較高的數(shù)據(jù)時(shí)效率較低。RSF模型中，樹節(jié)點(diǎn)的分裂過程需要評(píng)估log-rank結(jié)果，訓(xùn)練時(shí)間受樣本數(shù)量影響較大，因此處理不同規(guī)模數(shù)據(jù)的效率差異明顯。SPH優(yōu)化具有瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)約束條件的目標(biāo)函數(shù)，模型復(fù)雜度相對(duì)較高，算法迭代次數(shù)增加，因而其運(yùn)行時(shí)間也有所增加。

為了進(jìn)一步分析MLSL的泛化能力，本文檢測(cè)了MLSL的效率與樣本數(shù)量N和數(shù)據(jù)維度D之間的關(guān)系。以Prostate數(shù)據(jù)為例，本文重新合成該數(shù)據(jù)集，分別調(diào)整N和D并測(cè)試MSLS的效率：固定數(shù)據(jù)維度D=30，并不斷增加樣本數(shù)量，MLSL的運(yùn)行時(shí)間與樣本數(shù)呈線性關(guān)系，如圖4（a）所示；當(dāng)固定樣本數(shù)量N=3500，并不斷增加風(fēng)險(xiǎn)因子個(gè)數(shù)，MLSL的運(yùn)行時(shí)間與維度D也呈現(xiàn)線性關(guān)系，如圖4（b）所示。以上結(jié)果表明本文的MLSL具有很強(qiáng)的泛化能力，適用于不同規(guī)模的數(shù)據(jù)。

圖3 MLSL的訓(xùn)練時(shí)間與數(shù)據(jù)規(guī)模和數(shù)據(jù)維度之間的關(guān)系Fig.3 Relationship between training time and data size/dimensionality of MLSL

4 結(jié)語(yǔ)

本文提出了一種針對(duì)動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)的多任務(wù)Logistic生存學(xué)習(xí)模型MLSL。新模型通過全數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)方式估計(jì)事件樣本和刪失樣本的生存概率，并構(gòu)建了具有參數(shù)正則化約束和平滑約束的優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)。MLSL將生存預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為一系列在不同時(shí)間點(diǎn)的Logistic回歸學(xué)習(xí)任務(wù)，無需未知數(shù)據(jù)生存分布假設(shè)，同時(shí)增強(qiáng)了模型對(duì)刪失數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)能力。針對(duì)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)的特性，MLSL刻畫了風(fēng)險(xiǎn)因子序列特征，并估計(jì)事件累積風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)方式相比，新模型能夠挖掘出風(fēng)險(xiǎn)因子變量與生存概率之間的潛在關(guān)系。在實(shí)際臨床數(shù)據(jù)上的對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MLSL可以有效地預(yù)測(cè)動(dòng)態(tài)事件時(shí)間數(shù)據(jù)，其預(yù)測(cè)精度優(yōu)于目前經(jīng)典的生存分析方法，并且大幅度提升了預(yù)測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性。