孫海馨，張仁知，周純武，蔣 濤

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科，北京 100020；

2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100021

局部進展期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）包含Ⅲ期患者，原發(fā)腫瘤T0-3期，同側(cè)鎖骨上、下區(qū)或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2或N3），腫瘤侵犯胸壁或皮膚（T4期），無論淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。在某些情況下，LABC的定義擴大到臨床ⅡB期，如原發(fā)性腫瘤≥5 cm而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T3N0期）［1］。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是LABC的標準治療方式，不僅可以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、增加手術(shù)機會、提高保乳率，而且可以抑制微轉(zhuǎn)移灶、評估化療效果、了解耐藥情況。以蒽環(huán)類和紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案是LABC的主要NAC方案，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案加入紫杉類藥物能提高病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率和保乳率，并延長患者的生存時間［1］。研究表明，約80%的患者可以通過NAC達到臨床緩解，30%的患者可以達到臨床完全緩解，13%的患者可以達到pCR，但仍有部分患者既不能達到臨床完全緩解也不能達到pCR［2］。因此，早期檢測NAC療效對于明確治療方案非常重要。

定量動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）通過藥代動力學(xué)模型，計算出容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）和血管外細胞外間隙容積比（Ve）這3個參數(shù)，可以反映腫瘤血流灌注、微血管滲透性等血流動力學(xué)信息，對于病變定性診斷及NAC療效評估具有更大價值。既往研究基本認為化療2個周期后的DCE-MRI定量參數(shù)能夠預(yù)測療效［3-7］，而化療1個周期后DCEMRI定量參數(shù)對于療效預(yù)測結(jié)果并不一致［8-10］。因此，本研究的目的是探究DCE-MRI定量參數(shù)在NAC的1個周期后預(yù)測LABC化療效果方面的價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

入組標準：① 病理學(xué)活組織檢查證實為乳腺癌；② 首次磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查前未進行過乳腺癌手術(shù)及系統(tǒng)性化療的患者；③ 進行規(guī)范性乳腺癌NAC；④ 化療前1個月內(nèi)及化療1個周期后（通常為2周或3周后）均進行乳腺DCE-MRI檢查。排除標準：① 圖像偽影太重，影響評估；② 僅進行1次乳腺DCE-MRI檢查；③ 化療結(jié)束后未進行手術(shù)治療，沒有取得術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果。最終納入患者共28例。

1.2 檢查方法

MRI掃描采用美國GE公司的Discovery MR750 3.0T超導(dǎo)磁共振設(shè)備，使用8通道乳腺專用相控陣線圈作為接收線圈。掃描時患者采用俯臥位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于乳腺線圈內(nèi)。

在定位掃描后，分別行脂肪抑制T2WI、單b值擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及DCE-MRI掃描，以上序列均采用橫軸位掃描，最后行延遲矢狀位增強掃描。DCE-MRI掃描采用Vibrant技術(shù)行橫軸位掃描，共掃描39期（1期增強前蒙片和38期增強掃描），掃描參數(shù)：重復(fù)時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為3.8/2.1 ms，翻轉(zhuǎn)角9o，視野（ field of view，F(xiàn)OV）為32 cm×32 cm，矩陣為256×256，激發(fā)次數(shù)（number of excitation，NEX）為1，層厚4 mm，無間隔掃描，每期掃描時間為10 s。增強掃描對比劑使用釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，經(jīng)肘靜脈以2.0 mL/s的速度團注，之后注射20 mL 0.9%的NaCl溶液沖管。囑患者檢查前6 h空腹，檢查過程中禁止運動或咳嗽。

1.3 圖像分析

所有數(shù)據(jù)均使用GenIQ軟件及GE AW4.6工作站3D Synchro View軟件進行分析。由兩位診斷經(jīng)驗豐富的醫(yī)師繪制感興趣區(qū)（region of interest，ROI），ROI均放置在病灶的最大層面，盡量避開明顯的壞死、出血和囊變區(qū)。在動態(tài)增強早期病變強化較顯著時手動勾畫ROI，測量DCE-MRI相關(guān)定量參數(shù)，包括Ktrans、Kep和Ve，重復(fù)測量3次取其平均值并記錄。

1.4 病理學(xué)檢查

由具有10年以上工作經(jīng)驗的病理科醫(yī)師，在不知患者信息的情況下，采用盲法對組織標本切片進行閱片，NAC后的病理學(xué)評價采用Miller＆Payne分級系統(tǒng)［11］，具體標準如下：1級，腫瘤細胞數(shù)量無變化；2級，腫瘤細胞減少比例≤30%；3級，腫瘤細胞明顯減少，比例介于30%～90%；4級，腫瘤細胞減少比例≥90%，僅少數(shù)殘余的癌細胞散在分布；5級，所有切片均無浸潤癌殘存，可見殘存的導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。將1～3級歸為組織學(xué)非顯著反應(yīng)組（non-major histological response，NMHR），4和5級歸為組織學(xué)顯著反應(yīng)組（major histological response，MHR）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Wilcoxon signed-ranks檢驗比較化療前后DCE-MRI定量參數(shù)的差異。采用Mann-Whitney U檢驗及獨立樣本t檢驗來比較組織學(xué)顯著反應(yīng)組和組織學(xué)非顯著反應(yīng)組組間化療前及化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)的差異。利用MedCalc軟件進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的繪制，利用曲線下面積（area under curve，AUC）來判斷不同參數(shù)預(yù)測化療療效的準確性（AUC=0.5，無診斷準確性；0.5＜AUC≤0.7，較差的診斷準確性；0.7＜AUC≤0.9，中等程度的診斷準確性；AUC＞0.9，優(yōu)秀的診斷準確性）。根據(jù)Youden指數(shù)確定各參數(shù)的最佳診斷閾值，并計算相應(yīng)的診斷靈敏度、特異度。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況

40例接受NAC的乳腺癌患者完成了治療前和（或）治療中的MRI檢查。其中，12例患者因不滿足入組條件被排除（3例患者圖像偽影較重，影響分析；5例患者未進行化療1個周期后乳腺MRI檢查；2例患者未在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院進行手術(shù)治療，具體術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果不詳；2例患者治療過程中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，最終失去手術(shù)機會）。最終入組患者28例，同時完成了化療前和化療1個周期后的乳腺MRI檢查，化療結(jié)束后在進行手術(shù)治療。患者的基本情況見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 NAC前后DCE-MRI定量參數(shù)變化

NAC前后DCE-MRI定量參數(shù)比較見表2，化療前Ktrans值為0.28/min，化療1個周期后為（0.21±0.12）/min，化療前Kep值為0.79/min，化療1個周期后為（0.56±0.22）/min，化療1個周期后Ktrans、Kep均較化療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），提示NAC前后病灶血流灌注狀態(tài)變化顯著。Ve值化療前后大致相仿，差異不明顯。

2.3 NAC前及化療1個周期DCE-MRI定量參數(shù)組間比較

MHR組與NMHR組組間NAC前及化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)比較見表3及圖1～2。NAC前MHR組Ktrans值、Kep值、Ve值均比MHR組參數(shù)值要高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；?個周期后MHR組Ktrans值為（0.14±0.04）/min，NMHR組Ktrans值為（0.24±0.13）/min，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035），而Kep、Ve值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 NAC前后DCE-MRI定量參數(shù)比較

表3 MHR組與NMHR組間NAC前及化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)比較

圖1 MHR組NAC前后DCE-MRI定量參數(shù)圖

2.4 化療前DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測療效效能

化療前DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測NAC療效的預(yù)測效能參見表4及圖3。結(jié)果表明，NAC前DCE-MRI定量參數(shù)的預(yù)測效能均較差，其中以Ve值預(yù)測效能最大（AUC=0.716），閾值為0.344，靈敏度為66.67%，特異度為78.95%。

圖2 NMHR組NAC前后定量DCE-MRI參數(shù)圖

表4 化療前DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測NAC療效的預(yù)測效能

圖3 NAC前DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測組織學(xué)顯著反應(yīng)的ROC曲線

2.5 化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測療效效能

化療1個周期后D C E-M R I定量參數(shù)預(yù)測N A C療效的效能見表5及圖4，顯示Ktrans、Kep預(yù)測效能均較N A C前提高，以Ktrans預(yù)測效能最好（AUC=0.749），閾值為0.202/min，靈敏度為100.00%，特異度為63.16%。Kep及Ve值的預(yù)測效能較低，AUC分別為0.667、0.632。

表5 化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測NAC療效的預(yù)測效能

圖4 NAC 1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測組織學(xué)顯著反應(yīng)的ROC曲線

3 討 論

DCE-MRI定量參數(shù)包括：Ktrans，反映局部血容量、血流量和血管通透性；Kep，反映局部血流量和血管通透性；Ve，與細胞密度和微血管密度相關(guān)［12］。有報道認為Ktrans、Ve與微血管密度密切相關(guān)［13］。本研究中化療1個周期后Ktrans、Kep較化療前明顯降低，主要與化療過程中血管密度和功能變化有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在乳腺癌組織中是一種促進腫瘤血管新生和組織通透性的強效刺激物［14］，是維持血管微環(huán)境和高比例新生血管所必需的。腫瘤組織內(nèi)部有大量新生血管，這種血管并不成熟，缺乏內(nèi)皮細胞或者平滑肌細胞，因此血管通透性較高。Wang等［15］認為，血清VEGF能夠區(qū)分三陰性乳腺癌的pCR組與非pCR組，pCR組化療后VEGF明顯下降，而非pCR組化療后VEGF水平變化不大。化療過程中，腫瘤細胞壞死導(dǎo)致組織內(nèi)VEGF因子產(chǎn)量減低，因而不成熟血管內(nèi)皮細胞凋亡，新生血管減少，因此化療后Ktrans、Kep減低。

既往研究多認為化療2個周期后的DCE-MRI定量參數(shù)或其變化值能夠預(yù)測化療效果，而對于化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)的預(yù)測效能觀點則不盡相同［3-7］。Padhani等［8］認為化療2個周期后的Ktrans的變化值可以預(yù)測療效，而化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)均不能預(yù)測療效。Cho等［10］也認為化療1個周期后DCE-MRI定量參數(shù)均不能預(yù)測療效。Li等［9］分析了28例患者化療1個周期后的Kep值能夠區(qū)分pCR組和非pCR組。Li等［16］也得到相似結(jié)論，化療1個周期后Kep值的預(yù)測效能最高。本研究認為，化療1個周期后的Ktrans值在組織學(xué)顯著反應(yīng)組和組織學(xué)非顯著反應(yīng)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，ROC曲線顯示預(yù)測療效的AUC為0.749，能夠早期預(yù)測療效。但Kep值、Ve值預(yù)測療效的能力不佳。目前各個研究結(jié)果并不一致，分析原因可能是掃描機器不同、掃描序列設(shè)置的時間分辨率及期別不同、化療方案不一致、實驗分組標準不一致等所致。筆者認為隨著MRI新技術(shù)的發(fā)展和成熟，化療1個周期后的DCE-MRI定量參數(shù)的預(yù)測價值會逐步提高，為臨床應(yīng)用帶來更大幫助。

本研究探討了化療1個周期后的DCE-MRI定量參數(shù)早期預(yù)測乳腺癌化療效果的價值，研究發(fā)現(xiàn)Ktrans值預(yù)測效能最高，是最佳指標，Kep值、Ve值具有補充價值。本研究的創(chuàng)新之處：① 乳腺癌NAC療效評估時間點提前為1個周期后；② 本研究為前瞻性收集患者，MRI掃描采用3.0T超導(dǎo)設(shè)備，均在同一機器，掃描序列和各項掃描參數(shù)一致性很高，共掃描39期，無間隔掃描，每期10 s，得到的DCE-MRI定量參數(shù)可信度較高。但本次研究也存在一定的局限性，首先，樣本量較少，得到的閾值有一定的局限性；其次，部分患者為非腫塊樣病變，在軸位多期動態(tài)增強圖像勾畫ROI有一定難度，但我們勾畫ROI遵循病變最大截面、避開囊變壞死區(qū)的規(guī)則；最后，樣本中pCR患者較少，可能對組間差異分析有一定影響。后續(xù)應(yīng)進一步擴大樣本量，使得此次探究結(jié)果能夠得到進一步證實。