劉維肖 ，劉春玲，劉再毅，吳 磊, ，黎 嬌，葉維韜，梁長(zhǎng)虹

1. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515000；

2. 廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）放射科，廣東 廣州 510080；

3. 華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006

乳腺包被性乳頭狀癌（encapsulated papillary carcinoma，EPC）也被稱為包裹性乳頭狀癌、包膜內(nèi)乳頭狀癌，過去叫做囊內(nèi)乳頭狀癌，占所有乳腺癌的0.5%～1.0%［1］。隨著病理學(xué)及免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，2012版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤分類，將乳腺EPC歸為一類少見、特殊類型的乳頭狀腫瘤，存在浸潤(rùn)時(shí)被稱為包被性乳頭狀癌伴浸潤(rùn)［2］。乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤（breast intraductal papillomatosis，BIDP）是乳腺常見的良性乳頭狀病變，占乳腺疾病的0.7%～4.0%，臨床常表現(xiàn)為乳腺腫塊和（或）溢液［3］。影像學(xué)上可分為4種類型，其中囊實(shí)性腫塊型，表現(xiàn)為擴(kuò)張成囊狀的導(dǎo)管內(nèi)伴乳頭狀實(shí)性結(jié)節(jié)，不少良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤可表現(xiàn)為囊實(shí)性腫塊型［4］。乳腺EPC與囊實(shí)性BIDP同屬于乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤，在臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)上有重疊，但二者的治療方案及預(yù)后情況都有所不同，所以鑒別二者對(duì)臨床尤為重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有良好的軟組織分辨率，并且可提供多序列、多參數(shù)圖像，相較于超聲和鉬靶對(duì)乳腺EPC與BIDP能起到更關(guān)鍵的鑒別作用。由于乳腺EPC發(fā)病率低，并且先前的很多研究都集中在組織病理學(xué)特征上［5-7］，本研究回顧并分析10例乳腺EPC和10例囊實(shí)性BIDP的臨床資料、術(shù)前MRI表現(xiàn)及病理學(xué)特點(diǎn)，以期提高乳腺EPC術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并分析2014年6月—2019年10月于廣東省人民醫(yī)院就診的乳腺EPC患者10例?；颊呔鶠榕裕挲g47～83歲，平均65.5歲，均為偶然觸及或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)乳房腫物就診。隨機(jī)選取同期BIDP并且MRI檢查為陽性的患者10例。年齡28～80歲，平均50.4歲，其中1例臨床表現(xiàn)為合并乳頭溢血，其余9例表現(xiàn)為單純?nèi)榉磕[物。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)穿刺或手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的乳腺EPC和BIDP患者；② 患者穿刺或手術(shù)前均已行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量欠佳或偽影嚴(yán)重，影響后處理。

1.2 MRI檢查

1.2.1 檢查設(shè)備與參數(shù)

10例EPC患者中，5例采用荷蘭Philips公司的Achieva 1.5T磁共振系統(tǒng)進(jìn)行掃描，5例采用美國GE公司1.5T磁共振系統(tǒng)進(jìn)行掃描。10例BIDP患者中，5例采用荷蘭Philips公司1.5T磁共振系統(tǒng)進(jìn)行掃描，5例采用美國GE公司1.5T磁共振系統(tǒng)進(jìn)行掃描。檢查時(shí)患者取俯臥位，雙乳自然下垂于乳腺專用線圈內(nèi)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描均使用高壓注射器，經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量0.2 mL/kg、速率1.5 mL/s。按相同速率快速推注20 mL 0.9%的NaCl溶液。

Achieva 1.5T磁共振系統(tǒng)掃描序列如下：首先行常規(guī)T1WI和抑脂T2WI掃描。① T1WI，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）為4.8 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）為2.1 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）為300×320；② 抑脂T2WI，TR為3 400 ms，TE為90 ms，F(xiàn)OV為320×260。層厚為3.0 mm、層間距為0.3 mm。③ 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，注射對(duì)比劑后25 s開始第1次增強(qiáng)序列圖像采集，共6期，采集時(shí)間60 s/期；掃描參數(shù)：TR為5.1 ms，TE為2.2 ms，F(xiàn)OV為300×320，層厚1.0 mm。④ 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)前行擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）檢查，b值分別為0、1 000 s/mm2。掃描參數(shù)：TR為5 065 ms，TE為66 ms，F(xiàn)OV為300×300，層間距為1.0 mm，層厚為5.0 mm。

GE 1.5T超導(dǎo)磁共振系統(tǒng)掃描序列如下：首先行常規(guī)T1WI和抑脂T2WI掃描。① T1WI，TR為5.8 ms，TE為2.7 ms，F(xiàn)OV為330×330，層厚為2 mm；② 抑脂T2WI，TR為8 700 ms，TE為102 ms，F(xiàn)OV為340×340，層厚為3.0 mm，層間距為0.3 mm。③ 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，注射對(duì)比劑后25 s開始第1次增強(qiáng)序列圖像采集，共6期，采集時(shí)間75 s/期；掃描參數(shù)：TR為5.1 ms，TE為2.3 ms，F(xiàn)OV為320×320，層厚為1.2 mm。④ 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)前行DWI檢查，b分別為0、1 000 s/mm2。掃描參數(shù)：TR為4 622 ms，TE為81.2 ms，F(xiàn)OV為340×340，層間距為1.0 mm，層厚為5.0 mm。

1.2.2 圖像處理

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描圖像傳至Philips及GE后處理工作站，并在病灶強(qiáng)化最明顯處勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲取時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC），具體方法如下：在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的第1期圖像上選取病灶強(qiáng)化最顯著、最均勻處作為ROI，避開囊變及壞死區(qū)，測(cè)得病灶的TIC。TIC按其形狀分為Ⅰ型（持續(xù)上升型）、Ⅱ型（平臺(tái)型）和Ⅲ型（流出型）。利用b=0和1 000 s/mm2的DWI圖像獲取表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，方法如下：在DWI圖像上，對(duì)應(yīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像強(qiáng)化最明顯的區(qū)域，選取相應(yīng)的高信號(hào)區(qū)作為ROI，在ADC圖對(duì)應(yīng)的位置上測(cè)量病灶的ADC值。

1.2.3 圖像分析

由兩名副主任醫(yī)師及以上職稱醫(yī)師共同閱片，并達(dá)成一致意見。肉眼觀察兩組患者的病變位置（病變與乳頭的距離＜2 cm時(shí)，定義為乳暈后區(qū)［8］）、病灶數(shù)、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)（包括形狀、邊界）、病變分布情況及信號(hào)特點(diǎn)、內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)及導(dǎo)管擴(kuò)張與否（T1WI圖像上，朝向乳頭的索條樣高信號(hào)影定義為導(dǎo)管擴(kuò)張［9］）。

1.3 病理學(xué)診斷

手術(shù)標(biāo)本使用15%的緩沖福爾馬林液固定，石蠟包埋。所有切片用H-E染色。應(yīng)用常規(guī)光學(xué)顯微鏡檢查評(píng)估腫瘤成分，確定主要腫瘤成分。由1名病理學(xué)副主任醫(yī)師反復(fù)閱片并進(jìn)行診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012版WHO乳腺腫瘤病理分類［10］。在免疫組織化學(xué)方面，對(duì)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6和p63進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用R語言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別對(duì)乳腺EPC及BIDP患者的年齡、MRI特征及定量參數(shù)ADC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。分類變量比較采用Fisher精確檢驗(yàn)；連續(xù)變量采用成組資料t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，由于乳腺EPC組有2例患者是在b=800 s/mm2的DWI圖像上獲取的ADC值，所以ADC值的統(tǒng)計(jì)排除此2例患者。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本組乳腺EPC患者的平均發(fā)病年齡為（65.50±11.64）歲，BIDP的平均發(fā)病年齡為（50.40±14.12）歲，乳腺EPC組的平均發(fā)病年齡顯著高于BIDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在臨床表現(xiàn)上，兩組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，乳腺EPC組臨床均為發(fā)現(xiàn)乳房腫物就診，且均不合并乳頭溢液（血）；BIDP組有1例患者合并乳頭溢血。

2.2 病理學(xué)表現(xiàn)

乳腺EPC鏡下表現(xiàn)為多發(fā)乳頭狀結(jié)構(gòu)附著于纖維性包膜包裹形成的囊腔。瘤細(xì)胞呈乳頭狀、篩狀、實(shí)性排列，可見輕中度異型及纖維血管軸心。本組乳腺EPC患者病變周圍乳腺組織伴發(fā)低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）或浸潤(rùn)癌5例。在免疫組織化學(xué)方面，CK5/6、P63為標(biāo)記腫瘤周緣及乳頭軸心肌上皮細(xì)胞的指標(biāo)。8例患者CK5/6、P63均為陰性；1例患者CK5/6為陰性，P63在數(shù)個(gè)細(xì)胞上呈陽性；1例患者CK5/6、P63在個(gè)別細(xì)胞上呈陽性。對(duì)9例患者（除去1例免疫組織化學(xué)資料不全者）進(jìn)行Luminal分型，其中7例為L(zhǎng)uminal A型，2例為L(zhǎng)uminal B型（HER2陰性）。

囊實(shí)性BIDP患者在鏡下可見導(dǎo)管囊性擴(kuò)張，上皮增生和纖維血管軸心構(gòu)成了乳頭狀結(jié)構(gòu)凸向管腔。部分伴導(dǎo)管上皮普通型增生（usual ductal hyperplasia，UDH）、旺熾型增生或不典型增生，本組BIDP患者伴上皮不典型增生2例，伴導(dǎo)管上皮普通型增生者5例，伴旺熾型增生1例。

2.3 MRI表現(xiàn)

10例乳腺EPC均為單發(fā)，僅1例位于乳暈后區(qū)；其中囊實(shí)性腫塊8例（圖1），實(shí)性部分呈乳頭狀或不規(guī)則狀凸向囊腔；實(shí)性腫塊2例，腫塊信號(hào)較均勻。10例EPC病灶直徑16～42 mm，平均（24.000±7.601）mm。10例EPC均為結(jié)節(jié)/腫塊型，其中卵圓/分葉狀5例，圓形4例，不規(guī)則形1例；邊界光滑者3例，不規(guī)則者7例。病灶內(nèi)出現(xiàn)液平3例（圖1）；合并導(dǎo)管擴(kuò)張2例（圖1）。實(shí)性部分抑脂T2WI呈高或稍高信號(hào)8例，等信號(hào)2例。實(shí)性部分TIC平臺(tái)型（Ⅱ型）4例，流出型（Ⅲ型）6例（圖1）。去除2例不符合條件的患者后，病灶A(yù)DC值范圍為（0.79～1.34）×10-3mm2/s，平均ADC值為（1.114±0.204）×10-3mm2/s。

10例EPC患者中有5例在病變的周圍乳腺組織中伴發(fā)DCIS或浸潤(rùn)癌，相較于不伴發(fā)的患者，在MRI上，此5例病變?cè)谶吔缂笆欠癯霈F(xiàn)液平上征象一致，在病灶邊界上均表現(xiàn)為不規(guī)則邊界，此外病灶內(nèi)均沒有出現(xiàn)液平。

10例囊實(shí)性BIDP，有7例為單發(fā)病灶，病灶位于乳暈后區(qū)的有6例。10例BIDP病灶直徑11～63 mm，平均（27.300±16.984）mm；其中5例有液平（圖2）；7例伴隨導(dǎo)管擴(kuò)張。實(shí)性部分抑脂T2WI信號(hào)，有8例為等或低信號(hào)（圖2）。實(shí)性部分TIC平臺(tái)型（Ⅱ型）7例，流出型（Ⅲ型）3例（圖2）。病灶A(yù)DC值范圍（1.01～1.47）×10-3mm2/s，平均ADC值為（1.238±0.161）×10-3mm2/s。

對(duì)比乳腺EPC與囊實(shí)性BIDP的MRI表現(xiàn)，兩組患者在實(shí)性部分抑脂T2WI信號(hào)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019），而在病變位置、病灶大小、病灶數(shù)、內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)、有無液平以及導(dǎo)管是否擴(kuò)張上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者間的TIC曲線類型及ADC值比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

圖1 典型病例1（患者，女性，78歲，EPC）影像圖

圖2 典型病例2（患者，女性，47歲，BIDP）影像圖及病理學(xué)表現(xiàn)

表1 EPC和囊實(shí)性BIDP的MR影像特征比較

3 討 論

目前乳腺EPC被定義為乳腺乳頭狀病變中的一個(gè)亞群［2］，發(fā)病率較低，表現(xiàn)為惰性的臨床過程并具有良好的預(yù)后［1］。BIDP是起源于乳腺導(dǎo)管上皮的良性腫瘤，占乳腺良性病變的5.3%，可惡變。囊實(shí)性BIDP是Tominaga等［4］提出的一個(gè)新的分型，在BIDP患者中，呈囊實(shí)性表現(xiàn)者并不少見。

乳腺EPC在老年女性中更常見，發(fā)病的中位年齡約69.5歲［11］，本研究入組10例患者，平均年齡為（65.50±11.64）歲。EPC主要發(fā)生在女性，但男性患者也有報(bào)告，有研究表明，與女性患者相似，男性乳腺EPC好發(fā)于老年人，且預(yù)后較好［12］。本研究中，所有的患者都是女性。BIDP好發(fā)于30～50歲的女性患者［13］，本研究10例乳腺BIDP患者的平均年齡為50.4歲。乳腺EPC的發(fā)病年齡高于BIDP，所以發(fā)病年齡是兩者很重要的鑒別點(diǎn)。乳腺EPC與BIDP在臨床癥狀也有重疊，兩者均可以乳房腫塊為首發(fā)表現(xiàn)，合并導(dǎo)管擴(kuò)張時(shí)可出現(xiàn)乳頭溢液（血）。既往研究表明，72%的BIDP患者可出現(xiàn)乳頭溢液（血）［4］，而乳腺EPC則較少報(bào)道。本研究中，所有EPC患者臨床均以發(fā)現(xiàn)乳房腫塊就診。10例BIDP患者有1例出現(xiàn)乳頭溢血。

乳腺EPC與BIDP都是乳腺乳頭狀病變的亞型。大體上，乳腺EPC多表現(xiàn)為囊實(shí)性的腫塊，實(shí)性腫塊較少見，本組10例患者中有8例為囊實(shí)性腫塊，腫塊呈乳頭狀或不規(guī)則形的實(shí)性部分常以寬基底與囊壁相連。實(shí)性腫塊呈圓形或卵圓形，邊界可光滑或不規(guī)則。乳腺EPC切面常呈灰白或灰黃色，可見囊腔形成，囊內(nèi)可有出血，本組10例患者有2例囊腔形成并伴出血。囊實(shí)性BIDP由囊性擴(kuò)張的管腔和乳頭狀突起的腫瘤組成，在大體上的表現(xiàn)與EPC相似，鑒別較難［4］。在鏡下及免疫組織化學(xué)方面，乳腺EPC的病理學(xué)特征是纖維包膜包裹的乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤周緣及乳頭軸心肌上皮細(xì)胞完全缺失或少量存在［5］，在分型方面，大部分的乳腺EPC是ER陽性、PR陽性、HER2陰性的乳腺癌［14］，說明乳腺EPC分化較好，本研究10例乳腺EPC中，有7例分子分型是Luminal A型，這與EPC的分化及預(yù)后良好相符。BIDP在2003年的WHO分類中被單獨(dú)列出，定義為被覆于纖維血管莖上的上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞增生的樹突狀結(jié)構(gòu)。因此與BIDP相比，肌上皮細(xì)胞完全缺失或少量存在是乳腺EPC重要的病理特點(diǎn)，CK5/6、P63是肌上皮的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，本研究納入的10例患者，免疫組織化學(xué)檢測(cè)CK5/6、P63均為陰性或在個(gè)別細(xì)胞上呈陽性。

乳腺EPC和良性囊實(shí)性BIDP在MRI均可表現(xiàn)為囊實(shí)性的結(jié)構(gòu)，在影像學(xué)上鑒別較為困難。本研究分析并總結(jié)了兩者的MRI特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)實(shí)性部分T2WI抑脂信號(hào)可作為兩者鑒別的影像特征。本研究大部分乳腺EPC實(shí)性部分在T2W抑脂相呈高或等信號(hào)，這與既往研究結(jié)論一致［13，15］。而大部分囊實(shí)性BIDP患者的實(shí)性部分在T2W抑脂相表現(xiàn)為等、低信號(hào)，以往也有研究顯示，BIDP的乳頭狀部分相對(duì)于正常的腺體組織可以呈等信號(hào)［16］，考慮這可能與BIDP的實(shí)性部分被覆的上皮出現(xiàn)不典型增生有關(guān)。乳腺EPC與囊實(shí)性BIDP實(shí)性部分在T2WI抑脂相上的差異，有助于二者的鑒別。在實(shí)性部分TIC曲線分型方面，乳腺EPC的腫瘤細(xì)胞增殖較快，并且纖維血管軸心的存在，使腫瘤血供較豐富，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，乳腺EPC實(shí)性部分的TIC曲線以Ⅲ型為主，這與組織病理學(xué)改變相符［13，17-19］。本研究乳腺EPC組患者，TIC曲線類型均為Ⅱ、Ⅲ型，以Ⅲ型為多（60%），與文獻(xiàn)報(bào)道一致。既往很多研究表明，BIDP病灶的增強(qiáng)曲線表現(xiàn)多樣，沒有明確的特征性［3，20］。在以往BIDP與導(dǎo)管原位癌鑒別的研究中，認(rèn)為TIC曲線類型對(duì)于兩者的鑒別沒有價(jià)值［21］。Tominaga等［4］報(bào)道8例囊實(shí)性BIDP實(shí)性部分的TIC曲線類型有6例表現(xiàn)為Ⅱ型，在本組BIDP患者中，TIC曲線均為Ⅱ、Ⅲ型，其中70%的病灶TIC曲線為Ⅱ型。乳腺EPC與囊實(shí)性BIDP在TIC曲線方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明TIC曲線類型在臨床上的確難以鑒別二者。另外，在實(shí)性部分的ADC值的比較方面，祁永紅等［13］對(duì)9例乳腺EPC患者進(jìn)行研究，9例患者的平均ADC值為（1.103±0.135）×10-3mm2/s；徐瑋等［19］報(bào)道了15例EPC患者，平均ADC值為（1.14±0.27）×10-3mm2/s。本組10例EPC患者，平均ADC值為（1.114±0.204）×10-3mm2/s，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本組BIDP患者與EPC患者間的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明ADC值對(duì)二者的鑒別意義不大。

在治療方式和預(yù)后方面，乳腺BIDP常隨訪觀察或采用乳腺區(qū)段切除術(shù)，而有研究表明，乳腺EPC患者需要進(jìn)行保乳手術(shù)，并且在術(shù)后進(jìn)行放療可降低早期復(fù)發(fā)率，使患者受益［22-23］。因而在MRI上準(zhǔn)確鑒別二者，將有助于患者治療方案的確定。

綜上，乳腺EPC是一種預(yù)后較好的乳腺乳頭狀惡性病變，好發(fā)于老年女性，年齡通常較囊實(shí)性BIDP患者大。乳腺EPC實(shí)性部分在T2W抑脂相上常呈高或等信號(hào)，結(jié)合患者的年齡和MRI特征，有助于其與囊實(shí)性BIDP鑒別，并可為后續(xù)治療方案的選擇提供有力的佐證。