楊柳，劉暢，桑璇，李朝陽，王曉然，劉嘉慧，劉穎，王守碧，劉承秀，王智崇

中山大學(xué)中山眼科中心，廣州510060

干眼是臨床常見的眼部疾病，全球干眼發(fā)病率為13%～33%[1]。根據(jù)TFOS DEWSⅡ，干眼的定義為以淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病，淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應(yīng)和損傷以及神經(jīng)異常是其主要病理生理機(jī)制。糖尿病(DM)患者因血糖升高，眼部炎性反應(yīng)增強(qiáng)，以及眼表神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致干眼發(fā)病率明顯高于正常人群，文獻(xiàn)報(bào)道DM患者的干眼發(fā)病率為47%～64%[2]。目前臨床常用的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)中，眼表不適癥狀(如干澀、燒灼、刺痛、疲勞等)是診斷干眼的必備條件[3]。但由于DM患者的眼表損害是細(xì)胞水平的病理損害，其中也包括眼部神經(jīng)細(xì)胞受損，削弱了患者眼部神經(jīng)敏感性[4]，因此，DM患者眼干和眼不適的主訴并不強(qiáng)烈，不能及早就醫(yī)，導(dǎo)致DM干眼患者就診時(shí)的眼部體征比非DM干眼患者更為明顯[5]。且DM干眼患者因復(fù)雜的病理因素易發(fā)展成持續(xù)性角膜上皮糜爛，這種損害一旦發(fā)生很難治愈，造成患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。因此，早期診斷DM干眼并及時(shí)干預(yù)十分重要。Starr等[6]報(bào)道，預(yù)計(jì)行白內(nèi)障手術(shù)的患者中，超過80%存在眼表疾病，在無癥狀患者中，超過50%存在淚液滲透壓及淚液MMP-9含量異常。本研究對(duì)102例DM患者(202眼)的眼表特征進(jìn)行分析，并評(píng)價(jià)淚液滲透壓及淚液炎性因子MMP-9含量對(duì)干眼的診斷價(jià)值，旨在進(jìn)一步優(yōu)化DM患者干眼的診斷依據(jù)，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年9月～2018年11月就診于中山眼科中心的DM患者102例(202眼)，男48例(96眼)、女54例(106眼)，年齡37～80歲，DM病程0.5～25.0年。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；已確診為DM；未使用其他眼藥治療，或使用其他藥物治療但已停藥2周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性淚囊炎、瞼緣炎、過敏性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜瘢痕等各種原因引起的干眼及其他眼表病；近6個(gè)月內(nèi)有內(nèi)眼手術(shù)或眼部外傷；絕經(jīng)婦女激素替代治療；青光眼或出現(xiàn)過眼壓高。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 眼表疾病指數(shù)評(píng)分(OSDI)：采用OSDI量表對(duì)患者眼部癥狀、視覺相關(guān)功能、對(duì)環(huán)境刺激因子的感知3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，共12題，每題0～4分，OSDI=(有效答題得分總和/有效答題數(shù)目)×25。OSDI<13分為無癥狀，13～20分為輕度癥狀，21～45分為中度癥狀，≥46分為重度癥狀。

1.2.2 淚膜破裂時(shí)間(TBUT)和角膜熒光素鈉染色情況 使用熒光素鈉試紙進(jìn)行眼表染色，裂隙燈下用鈷藍(lán)光觀察TBUT和角膜熒光素鈉染色情況。TBUT連續(xù)測量3次取平均值，以<10 s為陽性。角膜熒光素鈉染色評(píng)分(CFS)采用15分法，將角膜分為5個(gè)象限，每個(gè)象限0～3分。無染色為0分，1～30個(gè)點(diǎn)狀著色為1分，>30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分，出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。CFS>3分為陽性。

1.2.3 基礎(chǔ)淚液分泌量(SⅠt) 使用丁卡因滴眼液進(jìn)行眼表表面麻醉后，將標(biāo)準(zhǔn)Schirmer試紙置于結(jié)膜囊內(nèi)眥部5 min，觀察Schirmer試紙濕潤長度，<5 mm為陽性。

1.2.4 淚液滲透壓及MMP-9含量 使用微量吸液管在外眥部淚湖取50 μL淚液樣本，采用WAPRO 5520露點(diǎn)滲透壓儀(美國wescor公司)測量淚液滲透壓；取20 uL淚液樣本，采用免疫印跡試劑盒(美國Invitrogen)檢測MMP-9含量。

1.3 干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀陽性(OSDI>20分)，且體征(TBUT、CFS、SⅠt)至少有一項(xiàng)陽性，可診斷為干眼。

2 結(jié)果

2.1 DM患者的眼表特征 DM患者的OSDI為(25.87±9.62)分，其中無明顯癥狀15眼，輕度癥狀74眼，中度癥狀103眼，重度癥狀10眼。TBUT陽性135眼(66.83%)，CFS陽性90眼(44.55%)，SⅠt陽性180眼(89.10%)。無明顯癥狀和輕度癥狀患者中，TBUT陽性56眼(62.92%)，CFS陽性45眼(50.56%)，SⅠt陽性73眼(82.02%)；中度癥狀患者中，TBUT陽性73眼(70.80%)，CFS陽性42眼(40.78%)，SⅠt陽性98眼(95.15%)；重度癥狀患者中，TBUT陽性6眼(60.00%)，CFS陽性3眼(30.00%)，SⅠt陽性9眼(90.00%)。共確診干眼患者108眼，占53.47%。如果不考慮OSDI評(píng)分，CFS、TBUT、SIt符合至少有一項(xiàng)陽性的患眼共183眼，占90.59%。

2.2 淚液滲透壓、MMP-9對(duì)干眼的診斷效能 DM患者的淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L，淚液MMP-9含量為(55.69±17.55)ng/mL。ROC曲線分析顯示，淚液滲透壓、淚液MMP-9診斷干眼的AUC分別為0.767、0.632，P均<0.05。淚液滲透壓>314.05 mOsm/mmol時(shí)診斷干眼的靈敏度為0.738，特異度為0.667；淚液MMP-9含量>35.50 ng/mL時(shí)診斷干眼的靈敏度為0.622，特異度為0.700。見表1。

表1 淚液滲透壓及淚液MMP-9對(duì)干眼的診斷效能

3 討論

Milner等[7]報(bào)道，準(zhǔn)備接受白內(nèi)障手術(shù)的患者中，60%的患者無眼表癥狀，但50%的患者CFS陽性。無明顯癥狀但存在體征異常的患者若術(shù)前未及時(shí)干預(yù)，將影響手術(shù)預(yù)后。本研究202眼中，根據(jù)OSDI評(píng)分，無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀分別占7.43%、36.63%、50.99%，重度癥狀僅占11.24%。在無癥狀及輕度癥狀患者中，CFS陽性患者占50.56%，而重度癥狀患者CFS陽性僅占30.00%，無癥狀及輕度癥狀患者的角膜上皮損傷發(fā)生率明顯高于重度癥狀患者。部分患者即使已有明顯角膜染色，患者仍僅有輕微異物感，甚至無不適。表明DM患者癥狀與體征嚴(yán)重分離，OSDI評(píng)分并不能真實(shí)反映DM患者的眼表損傷程度。

角膜是人體末梢神經(jīng)最為豐富的器官，為皮膚的300倍，對(duì)外界刺激及自身損傷的感知十分敏感[8]。當(dāng)角膜上皮受到損傷，眼表光滑度下降，瞬目時(shí)摩擦增大，且角膜神經(jīng)末梢暴露，導(dǎo)致患者異物感、燒灼感明顯。而DM患者眼部敏感性下降，多數(shù)DM干眼患者沒有明顯癥狀，未引起患者重視，及至就診時(shí)已發(fā)展為重度干眼。研究顯示，共聚焦顯微鏡下DM患者角膜上皮下及基質(zhì)內(nèi)神經(jīng)叢出現(xiàn)斷裂，密度減少，長度變短，走行曲折、分叉[9，10]。汪美奐等[11]報(bào)道，DM患者眼表神經(jīng)會(huì)出現(xiàn)連續(xù)或斷裂的串珠樣高反光結(jié)構(gòu)，上皮內(nèi)神經(jīng)叢消失。DM患者因眼表神經(jīng)纖維受損，導(dǎo)致角膜敏感度下降，眼表淚膜穩(wěn)定性下降，淚液分泌量減少，淚液滲透壓升高，以及一定程度的角膜上皮損傷造成的干澀、刺痛、異物感等異常眼表感覺也可能無法正常感知。如果按照現(xiàn)行的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)必須有眼表不適癥狀方可診斷，本研究干眼發(fā)病率為53.47%，角膜敏感度下降的患者無法及時(shí)確診干眼；但如果不考慮癥狀僅依靠體征診斷，DM患者干眼發(fā)病率高達(dá)90.59%。因此，為了真實(shí)反映DM患者的干眼發(fā)病率，癥狀是否為必要條件值得商榷。

國際淚膜與眼表協(xié)會(huì)2017年干眼專家共識(shí)指出，干眼患者的眼表不適癥狀主要由角膜上皮損傷及淚液滲透壓升高引起[12]。既往研究顯示，干眼患者的淚液滲透壓及淚液MMP-9含量升高[13～15]。高糖及炎性因子引起的淚腺及杯狀細(xì)胞損傷導(dǎo)致淚液水液及黏蛋白分泌量的降低[15]，以及淚液中炎性因子含量升高，均可引起淚液滲透壓變化。因此，淚液滲透壓對(duì)DM患者干眼的診斷價(jià)值可能比非DM干眼患者更有意義。臨床上，DM患者雖然暫時(shí)沒有出現(xiàn)淚液分泌量明顯減少、角膜上皮著染、淚膜破裂時(shí)間縮短的體征，但已經(jīng)有明顯炎性因子含量升高，可酌情給予神經(jīng)營養(yǎng)、抗炎治療。本研究采用ROC曲線分析淚液滲透壓及淚液MMP-9含量對(duì)干眼的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，淚液滲透壓診斷干眼的AUC為0.767，淚液滲透壓>314.05 mOsm/mmol時(shí)診斷干眼的靈敏度為0.738，特異度為0.667；淚液MMP-9診斷干眼的AUC為0.632，淚液MMP-9含量>30.50 ng/mL時(shí)診斷干眼的靈敏度為0.622，特異度為0.700。表明淚液滲透壓作為干眼診斷指標(biāo)靈敏度較好，但特異度較差；淚液MMP-9含量作為干眼診斷指標(biāo)靈敏度較差，特異度較好，可一定程度上提示患者發(fā)生干眼，但尚不能作為診斷干眼的單一指標(biāo)，需結(jié)合眼表體征檢查。

綜上所述，DM患者的眼表癥狀和體征嚴(yán)重分離，DM患者干眼患病率遠(yuǎn)高于既往報(bào)道的發(fā)病率。對(duì)于確診DM的患者，沒有明顯眼表癥狀者也應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況進(jìn)行干眼檢查，以免出現(xiàn)漏診，延誤治療，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥；淚液中MMP-9含量及淚液滲透壓升高可結(jié)合干眼相關(guān)眼表體征作為診斷干眼的參考指標(biāo)。