朱振華，褚行琦

(1蘇州市第九人民醫(yī)院汾湖院區(qū)，蘇州 215211；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院消化內(nèi)科，蘇州 215000)

肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，年發(fā)病人數(shù)超過(guò)46萬(wàn)人，死亡人數(shù)超過(guò)42萬(wàn)，死亡率位居第3位[1]。肝癌起病隱匿，超過(guò)80%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期肝癌患者，放療和化療是目前主要的治療手段。阿帕替尼是我國(guó)自主研制的小分子抗血管生成靶向藥，可阻斷腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2介導(dǎo)的微血管生成，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[2]。研究表明，阿帕替尼的藥效作用隨患者年齡變化而變化，其不良反應(yīng)發(fā)生率在老年組中顯著增高[3,4]。本研究旨在探討阿帕替尼治療老年晚期肝癌的療效，并觀察其安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年1月至6月來(lái)我院就診、經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的老年晚期HCC患者，共49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)Child-Pugh 肝功能評(píng)級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(3)既往化療失敗或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；(4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥80歲；(2)預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；(3)嚴(yán)重冠心病、心律失常及心力衰竭等心臟疾病患者；(4)控制不良的高血壓患者；(5)不愿參與本研究患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

治療方案：阿帕替尼250 mg/d，2次/d口服(阿帕替尼，商品名艾坦，購(gòu)自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.25 g×10片×1板)，每4周為1個(gè)治療周期，若患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)即停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

肝內(nèi)病灶最大直徑和：指肝內(nèi)1個(gè)或2個(gè)最大的可測(cè)量病灶的最大直徑和，超過(guò)2個(gè)病灶者只測(cè)量2個(gè)。應(yīng)用Roche電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定治療前后血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照《實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST指南1.1》版進(jìn)行療效評(píng)估，服藥12周進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(objective remission rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)指自服用阿帕替尼開(kāi)始直至發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按照NCI-CTCAE version4.0評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，將不良反應(yīng)分為1～5級(jí)。

1.6 隨訪

采用電話隨訪和門(mén)診復(fù)查對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，每個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展或死亡。隨訪時(shí)間為2018年2月至2019年2月，無(wú)失訪病例，中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 5.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，以例數(shù)(百分率)表示計(jì)數(shù)資料，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 老年晚期肝癌患者臨床資料分析

本研究共納入49例老年晚期HCC患者，年齡61～79歲，中位年齡67歲，具體臨床資料見(jiàn)表1。

表1 老年晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床資料

HBV: hepatitis B virus; AFP: alpha-fetoprotein.

2.2 療效觀察

2.2.1 病灶最大直徑和與AFP水平變化情況 治療4周后，49例老年晚期肝癌患者病灶最大直徑和和AFP水平與治療前相比均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.2.2 疾病控制情況 治療12周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，49例老年晚期肝癌患者ORR和DCR分別為8.16%(4/49)和77.55%(38/49)，具體見(jiàn)表3。

表2 肝癌患者治療前后病灶最大直徑和與AFP水平變化情況

IndicatorBeforetreatmentAftertreatmenttP valueSum of lesion maxi-mum9.23±1.067.19±1.477.88<0.001 diameter(cm)AFP(ng/ml)698.36±55.36426.74±36.4528.69<0.001

AFP: alpha-fetoprotein.

表3 阿帕替尼治療老年晚期肝細(xì)胞癌患者的療效

HCC: hepatocellular carcinoma; CR: complete remission; PR:partial remission; SD: stable disease; PD: progressive disease

2.2.3 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 49例老年晚期肝癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(medium PFS,mPFS)為7.75個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期曲線見(jiàn)圖1。

圖1 阿帕替尼治療老年晚期肝細(xì)胞癌患者的PFS生存曲線

Figure 1 PFS curve of apatinib in treatment of elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma

PFS: progress free survival.

2.2.4 疾病進(jìn)展影響因素分析 Cox回歸分析結(jié)果顯示，病灶最大直徑和為疾病進(jìn)展的影響因素，詳見(jiàn)表4。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

49例老年晚期肝癌患者均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，發(fā)生率為100%。不良反應(yīng)包括手足綜合征、高血壓、惡心嘔吐、出血、肝損傷、骨髓抑制、乏力、腹瀉、蛋白尿、口腔炎、聲音嘶啞。大多數(shù)患者表現(xiàn)為1～2度不良反應(yīng)，出現(xiàn)3～4度不良反應(yīng)主要為高血壓4.08%(2/49)和手足綜合征4.08%(2/49)，未出現(xiàn)5度不良反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)者，經(jīng)短期停藥或藥物減量并給予對(duì)癥處理后緩解。詳見(jiàn)表5。

表4 影響老年晚期肝細(xì)胞癌患者PFS的多因素Cox回歸分析

PFS: progress free survival; HCC: hepatocellular carcinoma; AFP: alpha-fetoprotein.

表5 老年晚期肝癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

阿帕替尼是我國(guó)自主研制的抗血管生成藥物，已被列入多種腫瘤三線治療的基本藥物。在多種腫瘤治療中均有較好的療效及生存獲益[2,5,6]。文獻(xiàn)報(bào)告[7]，對(duì)22例晚期HCC患者采取每日口服500 mg阿帕替尼治療，3個(gè)月后，疾病穩(wěn)定16例(72.73%)，mPFS為7.2個(gè)月。32例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者有效控制率為60%，mPFS和中位總生存期(medium overall survival,mOS)分別可達(dá)5個(gè)月和13個(gè)月[8]，說(shuō)明阿帕替尼對(duì)晚期HCC具有潛在生存獲益。

由于老年人身體機(jī)能及臟器耐受性的降低，臨床化療的療效在老年晚期肝癌患者成為一大難題。本研究通過(guò)回顧性分析49例老年晚期肝癌患者的臨床資料顯示，與治療前相比，患者病灶最大直徑和平均值及AFP平均水平都降低，客觀緩解率和疾病控制率分別為8.16%和77.55%，mPFS為7.75個(gè)月，這與Zhen等[8]的研究結(jié)果接近。表明阿帕替尼單藥對(duì)于老年晚期HCC患者具有一定的疾病控制和生存獲益。Cox多因素分析結(jié)果顯示，病灶最大直徑和為影響疾病進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。這與以前的研究結(jié)果一致，瘤體越小則預(yù)后越好[13，14]。

隨著阿帕替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。本研究結(jié)果表明49例老年晚期肝癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率為100%。這個(gè)結(jié)果高于黃清云等[7]的研究結(jié)果(90.7%)，推測(cè)可能與阿帕替尼所致不良反應(yīng)以>50歲人群為主有關(guān)。本研究的結(jié)果還表明，大多數(shù)患者表現(xiàn)為1～2度不良反應(yīng)，出現(xiàn)3～4度不良反應(yīng)者，主要為高血壓4.08%(2/49)和手足綜合征4.08%(2/49)，經(jīng)短期停藥或藥物減量并給予對(duì)癥處理后可緩解。提示阿帕替尼治療老年晚期肝癌過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)可控。

本文樣本為來(lái)源于一所醫(yī)院的49例HCC患者，屬單樣本觀察性研究，結(jié)果具有一定的局限性。若要進(jìn)一步證實(shí)阿帕替尼治療老年晚期肝癌患者的療效及安全性，還需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的支持。

綜上所述，阿帕替尼治療老年晚期肝癌有一定療效，且不良反應(yīng)可控，可作為多線治療失敗的老年晚期肝癌患者的一種有效的治療選擇。