郭全海

摘 ?要：雞球蟲病是養(yǎng)雞業(yè)危害至重的寄生蟲病，至今沒有高效的疫苗， 臨床上主要用化學(xué)藥物防治，可耐藥性的增長逐漸成了一大困擾。用青蒿素及其衍生物防治雞球蟲病目前是研究的熱點(diǎn)，但其防治劑量及作用機(jī)理還處于探索階段，本文就其研究的現(xiàn)狀做一綜述。

關(guān)鍵詞：青蒿素;中藥;防治;雞球蟲病

中圖分類號：S858.319.79+5 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? 文章編號：1673-1085（2020）4-0052-05

青蒿是一年生的菊科蒿屬草本植物。青蒿素是從黃花蒿莖葉中提取，1971年中國藥學(xué)家屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)它是含有過氧基團(tuán)倍半萜內(nèi)酯的晶體藥物，具有很好的抗瘧疾作用，因此成為了人們研究青睞的對象[1]。古代中國醫(yī)學(xué)書籍記載，青蒿具有治溫病、暑熱及抗瘧疾、痢疾等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，青蒿素的衍生物是目前療效最好、抗藥性最低、應(yīng)用前景最好的抗瘧藥物[2]，而且青蒿素在深度開發(fā)方面也有很好的市場前景。在青蒿素類衍生物的免疫抑制活性研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造合成的新型青蒿素類衍生物的免疫抑制活性有大幅提高，同時(shí)這類青蒿素衍生物保留了在體內(nèi)低毒的特性，有望發(fā)展成為一類新型免疫抑制劑[3]。

青蒿素提取雖然已經(jīng)有比較成熟的工藝，但制成成品成本較高，再加上其特殊的生物學(xué)特性，臨床利用效率較低，而青蒿素衍生物更容易利用，且效果優(yōu)良。因此，青蒿素的衍生物從20 世紀(jì) 80年代就成了研究的熱門。如蒿甲醚、蒿乙醚、二氫青蒿素、青蒿琥酯等在臨床上用于治療瘧疾，已經(jīng)證實(shí)具有高效、速效、低毒的特點(diǎn)[4]。大量的實(shí)際應(yīng)用研究表明，青蒿素對改善由寄生蟲病引起的病理變化和炎癥反應(yīng)效果明顯，具有良好的抗寄生蟲作用[5]。國內(nèi)外獸醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素在抗雞球蟲病方面也具有良好的效果?？汕噍锼卦诳刂齐u球蟲病的用量還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，抗雞球蟲的機(jī)理還不十分清晰。本文主要就青蒿素及其衍生物在治療雞球蟲病的效果及其作用機(jī)理做一綜述，為相關(guān)科研提供參考。

1 ?雞球蟲病的流行及藥物防治現(xiàn)狀

球蟲病是養(yǎng)雞生產(chǎn)中的常見病，對雞危害嚴(yán)重，尤其是雛雞。目前，我國發(fā)現(xiàn)有9種雞球蟲，其中，毒力最強(qiáng)的柔嫩艾美耳球蟲寄生于雞腸上皮細(xì)胞，臨床上引起雞發(fā)病后，常導(dǎo)致雞只生長受阻，同時(shí)也增加了沙門氏菌等病原的感染幾率[6]。15～40日齡的雛雞發(fā)病，致死率可高達(dá)80%以上，給養(yǎng)雞業(yè)帶來難以估計(jì)的經(jīng)濟(jì)損失[7]。

當(dāng)今生物科技雖然已經(jīng)很發(fā)達(dá)，但防治雞球蟲病依然沒有高效的疫苗，該病主要以化學(xué)藥物控制，如聚醚類、地克珠利、尼卡巴嗪、氨丙啉、硝基苯酰胺類及喹啉類等藥物。雖然西藥的種類多、可選擇性大，但由于頻繁用藥且藥量不斷加大，不僅對雞肉食品安全威脅較大，而且還易產(chǎn)生耐藥性。目前，雖說可以采用交替用藥的方法有效防治雞球蟲病，但治療效果總體來說在不斷下滑。隨著人們對身體健康的注重及國家對抗生素藥物的使用限制，近些年來，利用中藥治療雞球蟲病已經(jīng)成為了研究熱門。國內(nèi)外研究較多的中藥主要有以下幾種：青蒿、常山、姜黃素、甘蔗提取物、蘆薈等單味或者其中幾種組成的復(fù)方中藥，也有一些學(xué)者研究中藥與西藥結(jié)合防治雞球蟲病。如陳蒲丹[8]用青蒿、苦參提取物、黃芪多糖及連翹提取物等中藥制備的復(fù)方青蒿制劑抗雞球蟲的，抗球蟲指數(shù)為164.69，能有效減少雞的死亡，加快康復(fù)。

黃杰[9]在研究青蒿素預(yù)防雞艾美耳球蟲過程中聯(lián)用了癸氧喹酯，結(jié)果證實(shí)兩種藥具有協(xié)同作用，比單藥使用效果更突出，更明顯。

承南[10]在青蒿素與復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶聯(lián)合應(yīng)用抗雞柔嫩艾美爾球蟲的療效試驗(yàn)中分別單獨(dú)用青蒿素、復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶及聯(lián)合使用這兩種藥物做了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療艾美爾球蟲感染雞具有明顯的改善腸道病變、減輕腸道炎癥，而且用藥量也比單獨(dú)用藥減半。宋萍等[11]的研究結(jié)果與此基本一致，如若青蒿素聯(lián)合柳氮磺吡啶聯(lián)合用藥，效果會更加優(yōu)良。研究發(fā)現(xiàn)，中藥在治療雞球蟲病不但毒副作用小，而且不易使雞球蟲產(chǎn)生耐藥性，因此，中藥防治該病將會有很廣闊的前景和巨大的市場[12，13]。

2 ?青蒿素及其衍生物防治雞球蟲病

國內(nèi)外研究資料證實(shí)，在防治雞球蟲病的過程中，青蒿素體現(xiàn)了優(yōu)良效果，而其衍生物卻沒有體現(xiàn)有明顯的作用。通常在飼料中以添加青蒿微粉、青蒿葉或青蒿提取物及它們的藥物制劑等方式為主。黃鑫[14]在感染球蟲卵的雞飼料中加入青蒿粉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感染雞的盲腸病理變化及組織病變較對照組明顯減輕，并且糞便中卵囊排出數(shù)量大大減少，感染雞精神狀態(tài)明顯好于未用青蒿素的雞，但這一結(jié)果與所用青蒿粉的量有正相關(guān)關(guān)系，這與牛彪等[15]、Thofner等[16]及焦金英[17]的研究結(jié)論一致。宋萍等[18]在青蒿素類藥物對雞柔嫩艾美耳球蟲感染的防治試驗(yàn)中表明，青蒿素對雞球蟲感染有較好的防治效果，能夠有效降低卵囊值及盲腸病變值，但對蒿甲醚防治球蟲的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)無效。王安源[19]的研究結(jié)果表明，青蒿素及其衍生物中，青蒿素防治雞球蟲病效果明顯，不但使感染雞盲腸病變削弱，也使卵囊量大量減少。同時(shí)在試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)蒿甲醚及青蒿琥酯沒有明顯的抗球蟲效果。Brisibe等[20]將青蒿葉添加到蛋雞飼糧中，發(fā)現(xiàn)蛋雞無論是采食量、產(chǎn)蛋量，還是蛋重和蛋黃顏色均有顯著改善，且具有良好的抗球蟲效果。Del等[21]在飼糧中分別添加10、17mg/kg青蒿素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以顯著降低雞糞便中球蟲卵囊的排泄數(shù)量，降低發(fā)病率，而且還會抑制肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATP酶的表達(dá)[22]。但總的來說，要增強(qiáng)青嵩素類藥物的抗球蟲效果，還需在劑型、給藥方式和聯(lián)合用藥方面做進(jìn)一步研究。

雖然大部分國內(nèi)外學(xué)者對青蒿素抗雞球蟲病的效果是肯定的，但是也有持不同觀點(diǎn)的。寧長申等[23]用人工合成青蒿素防治雞感染艾美爾球蟲病，測試結(jié)果表明：青蒿素能抑制感染雞的死亡，但是會造成血便、卵囊的產(chǎn)生，并且降低雞的增重，依據(jù)抗球蟲指數(shù)（ACI）（ACI≥180定為高效藥，160≤ACI≤179定為中效藥，ACI≤160為低效藥）判定，認(rèn)為青蒿素預(yù)防雞球蟲病無優(yōu)良效果。李金貴[24]等的研究與此結(jié)論基本一致。國外學(xué)者Arab H[25]對青蒿素的研究表明，青蒿素是肉雞生產(chǎn)中良好的添加劑，但量過高時(shí)會造成雞的腦部染色質(zhì)溶解、神經(jīng)元壞死等不良反應(yīng)。

3 ?青蒿素及其衍生物防治雞球蟲病的機(jī)理

青蒿素及其衍生物防治雞球蟲病的機(jī)理，目前已經(jīng)從免疫學(xué)方面、抗炎抗應(yīng)激方面做了大量研究，但非常明確的機(jī)理還有待進(jìn)一步探索，尤其哪一方面的作用是抗球蟲最主要的因素更需研究。

3.1 ?對雞免疫力影響 ?青蒿作為中草藥，較化學(xué)藥物更有自身天然藥物的優(yōu)勢，不僅可防治雞球蟲病，還可增強(qiáng)雞群的免疫力[26]。

研究表明，青蒿素及其衍生物能夠直接作用于T淋巴細(xì)胞，可參與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性反應(yīng)[27-28]。彭廣輝[29]的研究結(jié)論證實(shí)，青蒿素中含有的生物堿能夠促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能的增強(qiáng)，并且有促進(jìn)T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加的功能，進(jìn)而抑制雞球蟲病的發(fā)展。戴必勝等[30]用含有青蒿的中草藥飼喂肉仔雞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肉仔雞飼糧中添加含有青蒿的中草藥后，不僅可以顯著提高肉仔雞的平均日增重、盲腸內(nèi)雙歧桿菌及乳酸菌桿菌濃度，增加回腸微絨毛的長度，顯著降低料重比和盲腸內(nèi)容物中的大腸桿菌數(shù)量，而且還能顯著增加胸腺、法氏囊、脾臟等免疫器官的相對重量，從而提高了機(jī)體的免疫力。陳浦丹[8]在防治雞球蟲病的研究中發(fā)現(xiàn)，青蒿及其提取物可通過促進(jìn)機(jī)體外周T淋巴細(xì)胞IL-2的基因表達(dá)，提高機(jī)體免疫力，抑制雞柔嫩艾美爾球蟲蟲卵囊孢子化，增強(qiáng)殺菌作用，能有效預(yù)防和治療雞柔嫩艾美爾球蟲對雞的損傷。另外，在雞的免疫應(yīng)答中，IL-2是能夠促進(jìn)B細(xì)胞的分化成熟并刺激它轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體針對雞球蟲的特異性抗體分泌。

3.2 ?對抗炎及其他方面的影響 ?青蒿在臨床上能用來緩解雞的熱應(yīng)激。Song等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在熱應(yīng)激環(huán)境條件下，當(dāng)飼糧中添加酶解青蒿后可以顯著提高肉雞對粗脂肪、粗蛋白和有機(jī)物的表觀利用率，提高空腸中麥芽糖酶和蔗糖酶活性，能有效緩解雞的熱應(yīng)激。Wan等[32]研究結(jié)果表明，在肉雞飼糧中分別添加0.75、1.00、1.25g/kg的酶解青蒿，可以有效緩解熱應(yīng)激引起的生產(chǎn)性能下降、血液pH值升高及血清中皮質(zhì)酮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，并且能夠通過提高血清和肝臟中抗氧化酶活性及調(diào)節(jié)相關(guān)mRNA表達(dá)水平來增強(qiáng)抗氧化能力，從而有效緩解熱應(yīng)激。也有報(bào)道顯示，青篙素可產(chǎn)生自由基，該自由基與球蟲蛋白形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致球蟲死亡，這與傳統(tǒng)的抗球蟲藥物的作用機(jī)理完全不同[33] 。

國內(nèi)學(xué)者莫平[34]、焦金英[35]等的研究證實(shí)，青蒿素可通過抑制球蟲卵囊壁的形成而減少卵囊排放量，同時(shí)能夠降低卵囊的孢子化率顯示出一定的抗球蟲效果。郭紅斌等[36]在肉雞飼糧中添加青蒿素，試驗(yàn)結(jié)果顯示，該方法能降低肉雞血清中一氧化氮（NO）含量和一氧化氮合成酶（NOS）的活性，對柔嫩艾美耳球蟲有明顯的清除療效。莫平華[37]研究發(fā)現(xiàn)，被柔嫩艾美爾球蟲感染雞使用青蒿素后，能降低其第2代裂殖子線粒體的膜電位，進(jìn)而誘導(dǎo)第2代裂殖子凋亡，進(jìn)而達(dá)到減輕感染雞盲腸組織病變、發(fā)病雞癥狀減輕的作用。Emilio D C等[38]研究鈣離子對球蟲的發(fā)育影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿素能引起球蟲配子肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子代謝的紊亂;而在宏觀形態(tài)上發(fā)現(xiàn)，青蒿素還可破壞球蟲卵囊壁，顯著降低卵囊數(shù)量，最終達(dá)到抗球蟲的作用。

4 ?展望

截至目前，雞球蟲病的防控依然是個(gè)世界難題，原有化學(xué)性藥物防治效果逐漸下降。青蒿作為中草藥，其藥效成份青蒿素具有化學(xué)藥物不可比擬的優(yōu)勢，既可以防治雞球蟲病，同時(shí)也可以增強(qiáng)雞的免疫力[39];其高效、低毒的特點(diǎn)有望成為新型抗球蟲藥物[40]。

大量文獻(xiàn)證實(shí)青蒿素及其衍生物在抗球蟲、抗瘧原蟲、抗血吸蟲、抗鞭毛蟲等寄生蟲方面效果良好。但在抗這些寄生蟲方面是否有相似的機(jī)理，目前還沒有學(xué)者證實(shí)，只是分別表述了抗某種寄生蟲的機(jī)制[41]， 這或許會成為今后研究的重要方向。為了防止濫用抗生素，國家規(guī)定，2020年起動物飼料中全面禁止加入抗生素。今后利用中藥控制雞球蟲病，將會是研究的熱門和焦點(diǎn)。青蒿素及其衍生物在抗球蟲方面的機(jī)理尚不十分清楚，用藥劑量沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。借助于分子生物學(xué)的高度發(fā)展，應(yīng)該在青蒿素及其衍生物藥物成份與球蟲的生理、青蒿素及其衍生物與用藥對象、球蟲與寄生動物機(jī)體之間的相互作用關(guān)系進(jìn)行多角度綜合研究。

根據(jù)中獸醫(yī)理論和大量的臨床試驗(yàn)不難發(fā)現(xiàn)，單一的中草藥（如青蒿）治療雞球蟲病效果相對有限，而多味中藥配比使用效果會更好。李宏娟等[42]研究了由常山、青蒿、柴胡、苦參、苦楝根、黃芪等13種中草藥按不同組成和配比配制的 5個(gè)不同中藥復(fù)方進(jìn)行抗球蟲效果測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿配比高的復(fù)方藥可明顯提高雞球蟲感染后的存活率，常山配比高的復(fù)方可明顯降低雞球蟲感染后的卵囊值。隨著藥物生產(chǎn)的國際化，中藥在臨床的應(yīng)用須有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，才能在國內(nèi)外市場有競爭力。結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用的效果，單味中藥對雞球蟲病效果相對低下，但與劑量相關(guān)性大，因此，可以結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究青蒿素及其衍生物合適的劑型、用藥劑量、用藥方式及用藥時(shí)機(jī)等，進(jìn)而探索科學(xué)的藥物標(biāo)準(zhǔn)。

我們清楚，中藥成份非常復(fù)雜，而對于復(fù)方中藥的成份來說更是復(fù)雜，甚至對其中的有效成份作用原理不能清楚的描述，因此制定藥物標(biāo)準(zhǔn)的難度是極其的高。開展單味中藥作用雞球蟲機(jī)理研究的同時(shí)，也可進(jìn)一步研究兩味或多味中藥治療雞球蟲病的協(xié)同或增強(qiáng)作用的機(jī)理。如青蒿與常山共用治療雞球蟲病的效果及機(jī)制研究。

青蒿素在治療雞球蟲病時(shí)，對雞免疫系統(tǒng)的免疫力有明顯的增強(qiáng)作用，進(jìn)一步探究青蒿素的活性對雞免疫力的影響，能為研制出新型抗雞球蟲病中藥提供理論依據(jù)。

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Abstract：The occidiosis is a serious parasitic disease in chicken industry.Up to now，there is no effective vaccine，chemical drug prevention and control is the main method，and the growth of drug resistance has gradually become a big problem. Using artemisinin and its derivatives to control chicken coccidiosis is the focus of research.The dosage and mechanism of artemisinin are still in the exploratory stage.This paper summarizes the current situation of research.

Key words：artemisinin;traditional Chinese medicine;Prevention and cure;Coccidiosis in chickens