陳嘉卉,劉舒華

(華南師范大學生命科學學院,中國廣東廣州510631)

食物獎賞指進食特定食物(尤其是高糖高脂食物)后,人或動物會獲得一種滿足感,該食物作為有效獎賞物會激活腦內獎賞系統(tǒng),使個體有持續(xù)攝食的傾向[1]。當這種攝食行為變?yōu)閺娖刃院褪Э貢r,就被稱為“食物成癮”(food addiction)[2]。強迫性和失控的攝食行為讓人聯(lián)想到藥物成癮中表現(xiàn)出來的強迫性覓藥行為。與食物獎賞相似,藥物獎賞是指成癮類藥物作為有效獎賞物,能引發(fā)藥物獎賞效應,使個體對其產生依賴并為之改變自身行為。藥物成癮(drug addiction)是一種慢性、復發(fā)性腦疾病,主要表現(xiàn)為強迫性藥物使用,即成癮者失去對藥物尋覓和攝取的控制[3]。

藥物成癮與藥物濫用、吸毒等問題息息相關,是當前世界上最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。影響藥物成癮的因素有很多,如藥物的致癮成分、個體差異、環(huán)境因素等,高脂高糖等成癮食物的攝入與藥物成癮也相關。對于藥物成癮的治療一直是社會熱點問題。

近年來,越來越多的研究表明食物獎賞與藥物獎賞存在驅力轉移現(xiàn)象,即長期或重復接觸某一種成癮性物質(如食物)很可能會將這種癮性轉移到另一種物質(如藥物)上[4]。食物獎賞在某些情況下會促進藥物獎賞效應的表達,但也有不一致的實驗結果出現(xiàn)。本文將從食物獎賞促進藥物獎賞、二者共有的解剖學基礎、食物獎賞對藥物獎賞的其他作用效果及干擾因素這3個方面進行綜述,為理解食物獎賞對藥物獎賞的作用機制提供線索,并提示在藥物成癮的臨床治療中需要考慮食物獎賞對其的影響。

1 食物獎賞促進藥物獎賞

動物攝取適口性食物后會改變一些精神活性藥物(如嗎啡、安非他命、可卡因、乙醇)的行為后果,包括自給藥行為、條件化位置偏愛(conditioned place preference,CPP)和行為敏化。

自給藥行為是指通過反復強化訓練而習得的一種操作式行為。李彥慶等[5]對雄性SD大鼠分別進行蔗糖或普通食物的自給食實驗,隨后對大鼠進行可卡因自給藥實驗,大鼠踏有效板時給予可卡因獎賞,踏無效板時無任何獎賞和聲光刺激。結果發(fā)現(xiàn)在可卡因自給藥實驗中,與普通食物對照組相比,經歷蔗糖自給食的大鼠表現(xiàn)為踏板數(shù)、攝藥量和踏板破發(fā)點的增高以及劑量反應踏板曲線的上移,這意味著蔗糖獎賞增強了大鼠對可卡因的覓藥動機和自給藥行為。早在2000年,DeSousa等[6]就發(fā)現(xiàn)高糖喂養(yǎng)的大鼠比低糖喂養(yǎng)的大鼠更容易習得安非他命自給藥行為,這說明高糖食物增強了安非他命的成癮性。隨后,Gosnell[7]也發(fā)現(xiàn)高糖、高脂食物的攝入會增強大鼠對可卡因、安非他命的自給藥行為。

條件化位置偏愛實驗能夠評定動物對成癮藥物的精神依賴程度。Vitale等[8]將雄性大鼠隨機分為飼料組和蔗糖組,兩組大鼠每日的芬太尼給藥和生理鹽水注射順序交替進行(即如果第一天上午注射芬太尼,6 h后注射生理鹽水；則第二天上午注射生理鹽水,6 h后注射芬太尼,如此反復進行),注射完畢后立即在三室裝置中對大鼠進行CPP檢測,結果發(fā)現(xiàn)相對于飼料組大鼠,蔗糖組大鼠更快形成芬太尼CPP。此外,相關研究發(fā)現(xiàn)蔗糖攝取也會促進動物對其他藥物(如嗎啡、安非他命等)CPP 的形成[9～10]。

行為敏感化指動物經常重復食用精神活性藥物后,對藥物的需求行為增加,藥物的正強化作用更為顯著。Collins等[11]將小鼠分為4組,分別給予普通飼料、高糖飼料、高脂飼料和高糖飼料+高脂飼料喂養(yǎng),4周后進行可卡因急性運動評估測試,在第5、6、7、12周后進行反復服用可卡因的評價測試。結果發(fā)現(xiàn),食用高糖或/和高脂的小鼠對可卡因的急性運動反應比食用普通飼料的小鼠快,且在反復服用可卡因測試中,高糖和/或高脂引起的行為敏感化持續(xù)增強。另外,Avena等[12]研究發(fā)現(xiàn)間歇性的糖溶液喂養(yǎng)會增強大鼠對安非他命的行為敏化,這說明糖和安非他命可能作用于相似的神經系統(tǒng)從而引起獎賞效應。隨后,Avena等[13]還發(fā)現(xiàn)間歇性的糖溶液同樣會增強大鼠對乙醇的成癮性。

綜上可知,高糖、高脂等激活食物獎賞系統(tǒng)的適口性食物可以提升藥物獎賞效應。

2 食物獎賞與藥物獎賞共有的解剖學基礎

2.1 神經環(huán)路

食物獎賞與藥物獎賞的神經解剖學基礎均為獎賞系統(tǒng),與食物獎賞有關的神經環(huán)路和與藥物獎賞有關的神經環(huán)路有著廣泛的重疊區(qū)域,適口性食物和藥物都是通過激活獎賞系統(tǒng)和多巴胺(dopamine,DA)信號通路來調節(jié)動物行為。各腦區(qū)之間相互聯(lián)系,構成獎賞環(huán)路,獎賞環(huán)路是由幾個皮層和亞皮層區(qū)域組成的復雜網(wǎng)絡,其參與獎賞加工并調控與獎賞相關的行為。

中腦邊緣DA系統(tǒng)是獎賞環(huán)路的中心,包括中腦腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAcc)、海馬(hippocampus,Hip)、內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)、下丘腦(hypothalamus,HT)、基底外側杏仁核(basolateral amygdala,BLA)和腹側蒼白球(ventral pallidum,VP)等。DA能神經元胞體主要集中在VTA和黑質中[14]。適口性食物和成癮藥物通過各自的傳入通路,激活中腦邊緣DA系統(tǒng),從而引起NAcc胞外DA的大量釋放,產生獎賞效應[15]。VTA通過DA能神經元投射到NAcc是獎賞環(huán)路的重要組成,構成VTA-NAcc通路。

食物獎賞和藥物獎賞在神經環(huán)路中有很高的相似性(圖1)。VTA的DA能神經元可投射到NAcc的 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經元,也可投射到Hip、mPFC和BLA的谷氨酸(glutamic acid,Glu)能神經元；同時,VTA的DA能神經元可接收來自NAcc的GABA能神經元、mPFC的Glu能神經元和HT的食欲素(orexin)能神經元的投射。此外,NAcc的GABA能神經元可投射到腹側蒼白球(ventral pallidum,VP),但目前還未確定NAcc的GABA能神經元作用在VP哪個神經元上；NAcc的GABA能神經元可接收來自Hip、mPFC、BLA的Glu能神經元的投射。

食物獎賞和藥物獎賞除了在神經環(huán)路中有較大的重疊區(qū)域外,在這些重疊區(qū)域內也會產生相似的基因表達調控。適口性食物和成癮藥物在關鍵腦區(qū)(如NAcc、VTA等)誘導的基因表達水平的改變是引起肥胖和成癮性行為的重要原因[1,16],目前關注較多的是DA受體基因。DA受體分為D1和D2受體,D1受體主要介導獎賞中的動機調控,而D2受體主要參與藥物的強化和依賴。食物成癮和藥物成癮會改變DA受體基因表達,如可卡因、嗎啡等成因藥物和蔗糖等適口性食物均會降低NAcc中D2受體mRNA的表達(D2受體下調)和提高D1受體mRNA的表達(D1受體上調)[17]。另有研究發(fā)現(xiàn),NAcc的低胞外DA會增加動物對可口食物的攝入,且紋狀體D2受體水平的下降會加速肥胖個體獲得適口性食物的獎賞功能缺陷的出現(xiàn)[18]。

2.2 神經遞質

大腦的獎賞系統(tǒng)主要涉及DA、乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)、阿片類物質(opioid)等神經遞質[19]。

2.2.1 DA

DA是獎賞系統(tǒng)中重要的神經遞質,它能給予人或動物獲得有效獎賞物之后的愉悅感和滿足感。美食和成癮藥物均可增加VTA和NAcc中DA的含量。

VTA是獎賞系統(tǒng)的主要區(qū)域,美食和成癮藥物均可激活VTA中的DA神經元,增加DA的釋放。對于食物獎賞,研究發(fā)現(xiàn),首次攝取美食會導致VTA中的DA神經元活性增加,進而使得NAcc中DA的含量升高[20]。對于藥物獎賞,大多數(shù)成癮性藥物(如阿片類、尼古丁、酒精)都可直接或間接作用于VTA的DA神經元[21],增加DA的釋放量,最終達到行為強化的目的。2003年的一項研究表明,急性和慢性尼古丁注射增加了VTA中DA的釋放量[22]。

圖1 食物獎賞和藥物獎賞共享的主要神經環(huán)路Hip：海馬；VTA：腹側被蓋區(qū)；mPFC：內側前額葉皮層；HT：下丘腦；NAcc：伏隔核；BLA：基地外側杏仁核；VP：腹側蒼白球；DA：多巴胺；GABA：γ-氨基丁酸；Glu：谷氨酸；Orexin：食欲素。Fig.1 Shared neural circuits of food and drug rewardsHip：Hippocampus；VTA：Ventral tegmental area；mPFC：Medial prefrontal cortex；HT：Hypothalamus；NAcc：Nucleus accumbens；BLA：Basolateral amygdala；VP：Ventral pallidum；DA：Dopamine；GABA：γ-Aminobutyric acid；Glu：Glutamic acid.

NAcc是VTA的投射區(qū)域,也是獎賞系統(tǒng)中的重要組成部分。食物獎賞與藥物獎賞均能介導NAcc的DA代謝。給予短時程的安非他命后,小鼠在背外側尾狀核的DA代謝增強,而給予長時程的安非他命后,背外側尾狀核的DA代謝恢復正常,NAcc的DA代謝變得活躍[23]。長期的尼古丁刺激會使得NAcc的DA神經元敏化,進而導致尼古丁成癮現(xiàn)象[24]。許多適口性食物如蔗糖[25]、玉米油[26]等也能激活NAcc,使其釋放DA。

2.2.2 ACh

ACh和DA對NAcc回路的作用是相反的,ACh與厭惡、焦慮情緒相關。無論是在食物獎賞還是在藥物獎賞中,ACh均會抑制個體對成癮物的癮性。同時,在食物戒斷和藥物戒斷期間,ACh在NAcc的含量變化趨勢一致。

對于藥物成癮,NAcc中DA-ACh的平衡十分重要。濫用藥物增加了胞外DA水平,ACh相對較低；相反,藥物戒斷期間,胞外DA水平降低,ACh水平升高。在酒精戒斷期間,NAcc細胞外ACh增加,而DA含量降低,這種現(xiàn)象與戒斷中出現(xiàn)的厭惡感有關[27]。同樣,嗎啡戒斷會增加NAcc中的ACh釋放,進而引起條件性的味覺厭惡[28]。對大鼠進行全身性乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase,AchE)抑制劑的注射,可通過抑制AchE對ACh的降解進而減低海洛因的自給藥行為和攝取量[29]。NAcc中Ach的增多會抑制大鼠對可卡因和嗎啡的成癮行為[30],防止小鼠對可卡因的偏愛[31]。

對于食物獎賞,ACh與飽腹感有關,餐后ACh的含量會上升,進而抑制個體繼續(xù)進食。研究發(fā)現(xiàn),蔗糖成癮性大鼠在餐后雖然ACh含量也會上升,但具有延遲響應[32]。而在成癮食物(如蔗糖)戒斷期間,大鼠表現(xiàn)出類似于藥物戒斷期的NAcc中ACh水平升高的現(xiàn)象[33]。

2.2.3 阿片肽

阿片肽是中樞獎賞系統(tǒng)中一種重要的神經遞質,它能與阿片受體特異性結合,緩解疼痛,產生幸福感[19]。阿片肽對成癮的強化作用是通過阿片受體實現(xiàn)的。阿片受體拮抗劑可以抑制食物成癮和藥物成癮,而阿片受體激動劑對食物成癮和藥物成癮起到促進作用。

納洛酮(naloxone,Nal)是阿片肽受體拮抗劑,腹腔注射Nal后果糖偏好的雄性大鼠對果糖的攝食量降低[34],表明Nal抑制了大鼠的果糖成癮性。阿片受體激動劑DAMGO(D-Ala2-N-Me-Phe4-Glycol5-enkephalin)能促進大鼠產生對蔗糖的偏愛[35]。對雄性大鼠的NAcc注射Nal會減少大鼠的酒精攝入量,但不影響攝食量和飲水量；而注射DAMGO則會增加大鼠的攝食量,但對酒精攝入無影響[36]。

成癮類物質(包括食物和藥物)的攝取也會影響人或動物體內的阿片肽含量。內源性阿片肽是哺乳動物體內天然生成的具有阿片樣作用的肽類物質的總稱,包括內啡肽、腦啡肽、強啡肽、孤啡肽和內嗎啡肽等等[37]。急性的酒精攝入通?？梢蕴岣邇仍葱园⑵牡暮?而慢性的酒精攝入對內源性阿片肽的含量則有不一致的影響,有的降低,有的增加。研究表明,短期的飲酒可以增加大鼠紋狀體和下丘腦內甲硫氨酸腦啡肽的水平[38]；慢性的酒精攝入減少了β-內啡肽的釋放,降低了下丘腦中β-內啡肽的含量[39]。另有研究發(fā)現(xiàn),長期大量無節(jié)制的飲酒會導致β-內啡肽、亮氨酸腦啡肽和強啡肽的血清值顯著升高[40]。此外,研究報道,攝入高熱量食物2 h后人體內內啡肽血漿濃度顯著降低[41]。

總體而言,食物獎賞與藥物獎賞的神經環(huán)路有重疊部分,共享部分腦區(qū)(如VTA、NAcc等),同時DA、ACh、阿片肽等神經遞質在食物獎賞與藥物獎賞中的含量變化也較為一致。這意味著二者的解剖學基礎是有共性的,食物獎賞對藥物獎賞的作用可能通過二者之間這一相似的神經結構來實現(xiàn)。

3 食物獎賞對藥物獎賞的其他作用效果及干擾因素

食物獎賞對藥物獎賞的作用是復雜的,常常出現(xiàn)不一致的作用效果。大多數(shù)情況下食物獎賞能促進藥物獎賞效應,但在某些情況下,食物獎賞對藥物獎賞效應無影響甚至起抑制作用。此外,即便同為促進作用,促進的程度也會不一致。造成食物獎賞對藥物獎賞有不同作用效果的因素有很多,主要包括個體差異、食物給予的方式、食物給予的時間、食物種類等。

個體差異(如性別、是否肥胖)是影響食物獎賞對藥物獎賞作用效果的因素之一。研究發(fā)現(xiàn),在相同高濃度甜糖溶液飼養(yǎng)的大鼠中,雌性比雄性更快地開始自行吸食可卡因,而且成功習得可卡因自給藥行為的比例也更高,這說明食物獎賞對藥物獎賞的作用效果存在性別差異。實際上,雌性往往對藥物的成癮性更大,尤其是當她們處于雌激素水平較高的發(fā)情周期階段。相關研究報道,用化學手段(注射抗雌激素藥物他莫昔芬)或手術(去除卵巢)阻斷了雌激素分泌的大鼠在可卡因自給藥訓練中對藥物的反應明顯減弱[42]。雌二醇對可卡因自給藥的影響機制之一是通過與能夠強化獎賞效應的DA相互作用。同時,雌性也有較高的皮質酮水平,糖皮質激素在一定程度上能激活DA能神經元,使DA釋放量增多[43],從而發(fā)揮增強獎賞效應的作用。另外,肥胖者的尼古丁成癮性較低。吸煙人群中肥胖者吸煙時所獲取的尼古丁少于非肥胖者,同時他們所獲得的快感也相對減少；同樣地,高脂食物喂養(yǎng)的小鼠與鼠糧喂養(yǎng)的小鼠相比也不易形成尼古丁CPP[44]。

食物給予的方式(如間歇性給予和持續(xù)性提供)也會影響食物獎賞對藥物獎賞的作用效果。Puhl等[45]將雄性大鼠分為無脂肪飲食組(對照組)、持續(xù)提供脂肪飲食組、每天只提供1 h脂肪飲食組和每周一、三、五各提供1 h脂肪飲食組(MWF組),隨后對4組大鼠進行可卡因自給藥訓練。結果發(fā)現(xiàn)：1)經歷過脂肪飲食的大鼠比對照組大鼠對可卡因的成癮性更大。這說明適口性食物所引起的獎賞效應會提升藥物成癮性；2)在脂肪飲食的各組大鼠之間,間歇性攝入脂肪的大鼠會形成嗜脂行為,同時對可卡因也有更大的成癮性,而持續(xù)攝入脂肪的大鼠沒有表現(xiàn)出嗜脂行為,對可卡因的成癮性也比間歇性攝入脂肪的大鼠低。這說明并非所有食物供給的方式都能誘發(fā)藥物獎賞效應的擴大,間歇性的食物給予比連續(xù)的食物給予更能提高其對藥物獎賞的促進作用。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是間歇性的食物給予方式是個體沒有預料到的,當個體獲得意料之外的食物時,中腦DA神經元對食物的反應更大,這些神經元投射到前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)和杏仁核(amygdala,Amy),促進這些腦區(qū)DA的釋放,最終強化成癮行為,增加成癮藥物的獎賞幅度[46]。

研究發(fā)現(xiàn),食物給予的時間同樣會干擾藥物成癮效果[9]。在CPP訓練前給予雄性大鼠蔗糖溶液,可以短暫性抑制其嗎啡CPP的表達；在進行CPP訓練時提供蔗糖溶液,對嗎啡CPP的表達、消退和恢復沒有影響；在習得嗎啡CPP后給予蔗糖溶液,可加速嗎啡CPP的消退,并能明顯抑制嗎啡誘導的復發(fā)。這不僅表明蔗糖攝入會影響嗎啡誘導的CPP表達、消退和恢復,更重要的是表明蔗糖給予時間的不同會導致其干擾嗎啡CPP表達、消退、恢復的效果不同。

此外,食物種類的不同也會導致不同的食物獎賞效果。研究顯示,對于糖精溶液的偏好較低或較高的大鼠在可卡因的攝入量或習得可卡因自我給藥方面均沒有顯著差異[47]。但是,在8%的濃度下,雄性大鼠間歇性地攝取果糖比攝取葡萄糖會產生更大的食物獎賞效應。具體而言,攝取葡萄糖只會導致雄性大鼠產生較低水平的嗜糖行為,甚至減弱了隨后的可卡因CPP,而攝取果糖所造成的嗜糖行為則不會影響隨后可卡因CPP的形成[48]。基于上述結果,研究者認為,組成二糖的各種單糖可能會參與不同的獎賞回路,如蔗糖的組分果糖和葡萄糖,因為它們所產生的食物獎賞效應的大小不同,所以對隨后的藥物成癮性的影響也不一致。這一觀點也被Page等[49]的研究結果所支持,該研究報道葡萄糖攝入會增加下丘腦與丘腦和紋狀體之間的功能連接；而果糖攝入雖然可以增加下丘腦和丘腦之間的連接,但不增加下丘腦與紋狀體的連接。另有研究發(fā)現(xiàn),相對于葡萄糖,攝入果糖會引起更小幅度的血漿胰島素水平上升,并使大腦在視覺皮層和左眶額葉皮質中對食物線索的反應更大[50]。該研究的被試者還參與了一項決策任務,他們可以選擇即時的食物獎勵和推遲的金錢獎勵。與神經腦成像結果相類似的是,攝入果糖的被試者比攝入葡萄糖的被試者更愿意放棄長期的金錢回報,以獲得即時高熱量的食物。這提示我們可以進一步分析每種糖類刺激下的神經元回路,以解析各種糖類在獎賞機制上的區(qū)別。

綜上所述,個體差異(如性別、是否肥胖)、食物給予的方式、食物給予的時間、食物種類等因素均會干擾食物獎賞對藥物獎賞的作用性質(促進、抑制或無效)和作用程度。根據(jù)已有的研究結果,高濃度、雌性、間歇性給予食物的方式,會誘發(fā)更大的藥物成癮性,在嗎啡CPP訓練前給予蔗糖溶液可以短暫性抑制嗎啡的成癮性,葡萄糖可減弱隨后的可卡因CPP。

4 總結與展望

食物獎賞對藥物獎賞多有促進作用。從神經機制層面出發(fā),食物獎賞和藥物獎賞在神經環(huán)路中有著廣泛的重疊區(qū)域,尤其是VTA投射到NAcc的獎賞通路,在這個過程中,DA是參與獎賞調節(jié)的重要神經遞質。適口性食物可以通過激活中腦邊緣DA系統(tǒng),從而增加DA的釋放,與此同時,研究表明大腦內DA含量的增加是強化藥物成癮的關鍵因素[51]。因此,相似的神經解剖學結構和DA效應是食物獎賞能夠影響藥物獎賞的基礎,攝入適口性食物引起DA的釋放增加,這些DA可能會作用于相似的神經環(huán)路從而強化藥物成癮。此外,孫波等[52]研究發(fā)現(xiàn),高脂食物會增加大鼠對高濃度糖精溶液的喜好而降低對低濃度糖精溶液的喜好,且升高VTA、NAcc及PFC中的DAT mRNA表達,降低NAcc中的D1受體、D2受體及DARPP-32蛋白的mRNA表達,導致此現(xiàn)象的原因可能為高脂食物使機體處于“低DA能”的狀態(tài),動物通過攝入適口性食物而恢復獎賞系統(tǒng)的穩(wěn)定。由此猜測食物獎賞和藥物獎賞之間存在一個“等級關系”,適口性食物對于成癮藥物而言可能為“低等獎賞物”,當個體攝取了前者后會處于“低獎賞”狀態(tài),隨后接觸到“高等獎賞物”——成癮藥物后,藥物刺激機體從“低獎賞”狀態(tài)轉變?yōu)椤案擢勝p”狀態(tài),產生更大的愉悅感,增強機體對藥物的依賴性,表觀上呈現(xiàn)出來的就是食物獎賞促進藥物獎賞。

食物獎賞對藥物獎賞的潛在影響在治療藥物成癮方面具有重要的臨床意義。如上分析,食物獎賞對藥物獎賞有潛在的促進作用,如間歇性地攝取高脂高糖食物會加重藥物成癮性,因此藥物成癮患者應減少適口性食物(如甜溶液、高熱量食物等)的隨機攝取,以降低其對藥物成癮性的擴大效果,特別是女性患者。

目前,關于食物獎賞和藥物獎賞之間的相互作用的研究常體現(xiàn)出不一致的結果,對這些不一致的結果目前還沒有明確的解釋,亦或是缺乏神經機制的探究來驗證這些解釋,未來還需要更多的研究來探討食物獎賞與藥物獎賞之間的關系,以明確造成該影響的神經機制,從而為藥物成癮的防治提供更多的支持。