王菊平，李小芹，李永春

(1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部；2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院消化科，河南 鄭州 450000)

藥物性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)是指用藥過(guò)程中，因藥物本身及其代謝產(chǎn)物或因患者特殊體質(zhì)對(duì)藥物發(fā)生超敏反應(yīng)或耐受而導(dǎo)致耐受性降低所引起的肝損害，主要表現(xiàn)為各種急慢性肝炎，輕者可在停藥后自愈，重者可危及患者性命，據(jù)統(tǒng)計(jì)DILI占藥物不良反應(yīng)的10%～15%[1-2]。白血病是兒童時(shí)期發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是目前公認(rèn)治療效果較好的幾種惡性疾病之一，聯(lián)合化療可使白血病完全緩解率達(dá)95%以上，但化療藥物種類(lèi)及劑量的改變，特別是聯(lián)合強(qiáng)烈化療使肝損傷等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率不斷升高[3-4]。一旦發(fā)生肝損傷可影響化療方案的執(zhí)行而削弱療效，同時(shí)嚴(yán)重的肝損傷可演變?yōu)楦嗡ソ叨＜盎純盒悦黐5]。目前對(duì)兒童急性白血病化療藥物肝損害的臨床分析多以單因素分析為主，但藥物性肝損害為多種因素綜合作用的結(jié)果為了分析肝損害與相關(guān)因素間的關(guān)系減少各因素見(jiàn)的相互作用常采用多因素分析，本文開(kāi)展相關(guān)研究旨在明確兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨(dú)立性影響因素，為該病藥物性肝損傷的預(yù)防及臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院在2014年1月至2018年1月收治的206例兒童急性白血病臨床病例進(jìn)行回顧性分析。其中男性83例，女性72例，年齡3～12歲，平均年齡(7.16±3.02)歲，根據(jù)患兒是否出現(xiàn)肝損害將其分為兩組，無(wú)肝損害的患兒為對(duì)照組175例，DILI患兒為觀察組共31例。共納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒均經(jīng)流式細(xì)胞學(xué)免疫分型及骨髓細(xì)胞染色形態(tài)學(xué)分析確診為急性白血病；(2)年齡在15歲及以下；(3)患兒在化療前肝功能各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均正常；(4)觀察組患兒符合《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范治療專(zhuān)家共識(shí)》中關(guān)于藥物性肝損傷的診斷；(5)臨床資料齊全；(6)患兒家屬已獲知情同意；(7)均參照CCLG-ALL2008方案對(duì)患兒進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前肝功能不全的患兒；(2)合并心、肺、腎等重要臟器疾病的患兒；(3)合并其他惡性腫瘤的患兒；(4)合并自身免疫的患兒。

1.2 方法

(1)資料收集：對(duì)發(fā)生DILI病例數(shù)及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理，采集兩組患兒一般資料：包括性別、年齡、BMI指數(shù)、藥物過(guò)敏史、感染、輸血、護(hù)肝藥物的使用等；(2)藥物性肝損害臨床分型：參照文獻(xiàn)[6]將肝損害分為3種類(lèi)型：①肝細(xì)胞損傷型：ALT超過(guò)正常值上限2倍以上(正常值0～40U/L)或R≥5；②膽汁淤積型：ALP超過(guò)正常值上限2倍以上(正常值40～160U/L)或R≥5；③混合型：ALT及ALP均超過(guò)正常值上限2倍以上，且R在2～5之間(R為ALT或ALP超過(guò)正常值的倍數(shù)比值)；(3)藥物性肝損害的治療：①停用肝損害的可疑藥物或調(diào)整給藥方案；②要求患兒臥床休息，減少體力活動(dòng)，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充維生素注意保持水電解質(zhì)的平衡以促進(jìn)藥物的排泄；③對(duì)于出現(xiàn)膽汁淤積型肝損害的患者根據(jù)病情給予保肝退黃藥物，如：肌苷、門(mén)冬氨酸鉀鎂、硫普羅寧等；④對(duì)于急性肝功能衰竭的患者，主要通過(guò)維持水、電解質(zhì)平衡及熱量平衡以促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)注意控制出血、糾正氨基酸代謝紊亂、預(yù)防繼發(fā)性感染；(4)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，臨床癥狀體征消失，ALT、ALP等肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀好轉(zhuǎn)ALT、ALP等肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯下降，但未恢復(fù)正常；無(wú)效，臨床癥狀體征無(wú)變化甚至加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降不明顯或繼續(xù)上升。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，非條件Logistic回歸分析進(jìn)行多因素逐步回歸分析，均以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒一般情況

本次臨床分析共納入合格患兒206例，其中藥物性肝損害發(fā)生31例，發(fā)生率為15.05%。患兒藥物性肝損害臨床表現(xiàn)為：乏力18例，腹痛6例，腹瀉12例，黃疸4例，肝臟增大22例，納差13例。根據(jù)藥物性肝損害分型：肝細(xì)胞型15例，膽汁淤積型6例，混合型10例。在停用肝損害藥物，并進(jìn)行降酶、保肝、退黃等治療后所有患兒均痊愈。

2.2 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兒童急性白血病化療藥物性肝損害與BMI指數(shù)、藥物過(guò)敏、心血管疾病、感染、輸血及護(hù)肝藥物的使用有關(guān)(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 單因素分析

2.3 多因素分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI指數(shù)、心血管疾病、感染、輸血及護(hù)肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨(dú)立性影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 多因素分析

3 討 論

肝臟是人體代謝最為活躍的器官，肝內(nèi)含有數(shù)百種酶，具有多種代謝功能，是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的主要臟器之一，隨著各類(lèi)藥物的使用及新藥的不斷問(wèn)世，導(dǎo)致藥物性肝損害的發(fā)生率呈逐年上升之勢(shì)。在美國(guó)DILI所導(dǎo)致的肝衰竭已成為肝移植治療的首要原因(占56%)。隨著化療及支持療法等治療方法的不斷完善，兒童急性白血病無(wú)病生存期明顯延長(zhǎng)，但因治療過(guò)程中需要大量使用化療藥物，使得藥物性肝損傷在兒童急性白血病患兒的發(fā)病率節(jié)節(jié)攀升[7]。調(diào)查顯示抗生素及抗腫瘤藥物為最常見(jiàn)可引起藥物性肝損害的兩種藥物，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)肝細(xì)胞也有較大的細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、變性、甚至可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[8]。白血病患兒在治療過(guò)程中不可避免地需要大量使用這兩種藥物，所以藥物性肝損害的發(fā)生率一直居高不下，本次臨床分析共納入合格患兒206例，其中藥物性肝損害發(fā)生31例，發(fā)生率為15.05%，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[9]。對(duì)于藥物性肝損害的患者應(yīng)加強(qiáng)干預(yù)及控制病情發(fā)展，預(yù)防是避免藥物性肝損害的關(guān)鍵，因此找到藥物性肝損害的危險(xiǎn)因素并針對(duì)性地進(jìn)行預(yù)防及干預(yù)是臨床一線(xiàn)醫(yī)務(wù)工作者的重要任務(wù)。

本研究通過(guò)單因素分析與多因素Logistic分析顯示BMI指數(shù)、心血管疾病、感染、輸血及護(hù)肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨(dú)立性影響因素(P<0.05)。BMI指數(shù)為臨床上常用于衡量人體胖瘦程度及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)BMI指數(shù)<18.5 kg/m2時(shí)為偏瘦，18.5～24 kg/m2為正常，超過(guò)24 kg/m2則為超重，本研究結(jié)果提示兒童急性白血病患兒中肥胖者藥物性肝損害的發(fā)生率高于體重健康的患兒，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[10]，分析原因可能是肥胖的患兒肝臟加強(qiáng)了對(duì)脂類(lèi)物質(zhì)的代謝，而這類(lèi)物質(zhì)對(duì)肝臟細(xì)胞及功能也可造成一定的影響，干擾了肝臟對(duì)藥物的正常代謝、分解，從而造成肝臟功能受損。心血管疾病的患兒因其心輸出量或血液循環(huán)出現(xiàn)了異常，導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物在肝臟內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)了其對(duì)肝臟等細(xì)胞的毒性，增加了藥物性肝損害的發(fā)生率。感染的患兒不可避免地需要使用大量的抗生素，前文已述抗生素是造成藥物性肝損害常見(jiàn)的兩種藥物，另外感染的患兒體內(nèi)釋放出大量的炎癥因子使肝細(xì)胞受累，再者感染還可能激活了患兒的免疫機(jī)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)免疫損傷而增加了肝損害。輸血的患兒血象低，骨髓處于抑制狀態(tài)，此時(shí)需要加大化療藥物的劑量因而加重了藥物性肝損害。此外本研究還發(fā)現(xiàn)在化療期間同時(shí)使用護(hù)肝藥物的患兒藥物性肝損害的發(fā)生率降低，常規(guī)保肝藥物具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、解毒的作用，部分藥物還可與親電子物質(zhì)及氧自由基結(jié)合以達(dá)到清除超氧離子和自由基的目的，防止肝細(xì)胞損害的發(fā)生。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[11]，使用不同保肝藥治療不同類(lèi)型的藥物性肝損傷(DILI)的效果有明顯差異。對(duì)于肝細(xì)胞損傷型DILI，異甘草酸鎂取得了最短的療程和最佳的療效。但在治療膽汁淤積型DILI時(shí)，異甘草酸鎂相比于腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿療效較差；在膽汁淤積型DILI中，腺苷蛋氨酸在治療療程、藥物費(fèi)用及總有效率上均較其他兩組藥物有優(yōu)勢(shì)；多烯磷脂酰膽堿治療肝細(xì)胞損傷型DILI的療效不如異甘草酸鎂，治療膽汁淤積型DILI的療效不如腺苷蛋氨酸，而對(duì)于混合型DILI的療效與異甘草酸鎂和腺苷蛋氨酸相似，療程無(wú)顯著性差異。同時(shí)也有研究表明[12]，無(wú)論是單用1種保肝藥、2種保肝藥聯(lián)合或是3種保肝藥聯(lián)合，均不能預(yù)防減少AI方案化療對(duì)急性髓性白血病患者的肝損傷。這可能和不同的疾病種類(lèi)、年齡、樣本量等因素相關(guān)。

綜上所述，BMI指數(shù)、心血管疾病、感染、輸血及護(hù)肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨(dú)立性影響因素，臨床上應(yīng)對(duì)上述因素進(jìn)行干預(yù)，以減少兒童急性白血病化療藥物性肝損害的發(fā)生。