馬杰鋒，栗 敏，管慶軍，單中杰

(鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

前列腺癌是發(fā)達(dá)國家男性中最常見的癌癥之一，前列腺癌的治療對人民造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。最近幾年，我國前列腺癌的發(fā)病率也有明顯上升。前列腺癌的進(jìn)展主要是由雄激素(睪酮)以及雄激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主導(dǎo)[2]，研究證明大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞對雄激素去勢治療(ADT)是敏感的[3]，這使得ADT成為晚期前列腺癌患者的一線治療方法[4，5]。然而，有研究指出ADT只是輕微提高了患者生存率，三分之一的患者會復(fù)發(fā)并最終發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[6]。CRPC的患者通常接受紫杉類化療藥物治療，如多西他賽或卡巴他賽聯(lián)合強(qiáng)的松[7]。以上的傳統(tǒng)治療方法被報(bào)道只能延長患者2個(gè)月的生存期[8]，并且會導(dǎo)致紫杉類化療藥物的耐藥性[6]。因此，發(fā)明治療CRPC的新方法和新藥物對于提高患者生存率尤為重要。恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)作為一種口服的針對雄激素受體信號通路的新藥，可競爭性抑制雄激素受體(AR)的結(jié)合，AR核移位以及與DNA的相互作用[9]。與之前臨床應(yīng)用的抗雄激素藥物如比卡魯胺，恩雜魯胺與雄激素受體的親和力高5～8倍[10]。因此，于2012年8月31日恩雜魯胺獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，適應(yīng)用于經(jīng)多西他賽治療無效的CRPC。2014年9月10日FDA補(bǔ)充批準(zhǔn)恩雜魯胺成為未接受化療的CRPC患者的一線用藥。

隨著恩雜魯胺越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，觀察到一系列的不良反應(yīng)，如疲勞、潮熱、腹瀉、頭痛、高血壓、肌肉骨骼痛等。如何解決和避免這些不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，就成為了大家關(guān)注的焦點(diǎn)。因此，我們薈萃分析了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)，全面評估了恩雜魯胺的安全性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略本次系統(tǒng)評價(jià)嚴(yán)格運(yùn)用Cochrance Handbook 5.0 質(zhì)量評價(jià)方法運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)檢索了多個(gè)網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)庫，包含PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為從建庫至2019年9月。中文檢索詞：“前列腺癌”、“恩雜魯胺”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”、“雄激素阻斷療法”；主要英文檢索詞是 “enzalutamide”、“MDV3100”、“androgen deprivation therapy”、“prostatic cancer”、“randomized controlled trial”。運(yùn)用邏輯符和范圍限定符等制定檢索模式。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；②干預(yù)方式：試驗(yàn)組為恩雜魯胺治療前列腺癌，對照組為使用安慰劑治療前列腺癌；③研究包含不良反應(yīng)情況的記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象非前列腺癌患者：②非RCT文章；③個(gè)案報(bào)道、文摘或綜述類文章；④非中、英文文獻(xiàn)：⑤無對照組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取文獻(xiàn)篩選由兩名研究人員獨(dú)立按照制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。任何分歧均由另一位研究人員決定取舍。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容：納入文獻(xiàn)的年份、作者、受試人數(shù)、干預(yù)措施、療程和主要結(jié)局指標(biāo)，必要時(shí)向作者發(fā)E-mail咨詢文獻(xiàn)未提及的數(shù)據(jù)指標(biāo)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)納入的文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)由2名研究人員使用Jadad量表[11]從隨機(jī)方案及其隱藏、盲法、退出與失訪病例的原因和例數(shù)這三方面進(jìn)行評價(jià)。采用0～5分計(jì)分法，≤2 分認(rèn)定為低質(zhì)量研究，≥3分則認(rèn)為質(zhì)量較高。同時(shí)利用 Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)指導(dǎo)手冊 5.0 版推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入研究進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本次研究采用RevMan5.3版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)算RR和95%可信區(qū)間(CI)。按不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級，對嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)分析。檢驗(yàn)納入研究的異質(zhì)性，如異質(zhì)性較大(I2>50%，P< 0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；如異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.05)，則采用固定效應(yīng)模型，最后繪制森林圖。最后用漏斗圖評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的篩選文獻(xiàn)篩選過程的流程圖如下所示。我們最初在中英文數(shù)據(jù)庫中檢索出共213篇可能相關(guān)的文章，排除了103篇重復(fù)的文獻(xiàn)后，剩下110篇。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除了103篇論文，剩下7篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀評估。在這7項(xiàng)研究中，嚴(yán)格按照制定的標(biāo)準(zhǔn)排除了3篇，最終4項(xiàng)RCT研究符合要求，共5455例前列腺癌患者，并被納入最終分析。納入研究的Jadad評分均≥3分，為高質(zhì)量研究。見表1。

圖1 恩雜魯胺治療前列腺癌安全性的系統(tǒng)評價(jià)研究文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 疲勞共有4項(xiàng)RCT[12～15]報(bào)道了各級別疲勞現(xiàn)象的發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間有顯著的異質(zhì)性(I2=87%，P< 0.001)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組各級別出現(xiàn)疲勞994例，發(fā)生率31.3%；安慰劑組486例，發(fā)生率21.3%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.47，95% CI：1.12～1.94，P= 0.006)，見圖2a。

2.3 潮熱共有4項(xiàng)RCT[12～15]報(bào)道了患者各級別潮熱的發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間有明顯的異質(zhì)性(I2=82%，P= 0.001)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共3173。例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現(xiàn)各級別潮熱595例，發(fā)生率18.8%；安慰劑組270例，發(fā)生率11.8%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.74，95% CI：1.25～2.41，P= 0.001)，見圖2b。

2.4 腹瀉4項(xiàng)RCT[12～15]報(bào)道了患者出現(xiàn)各級別腹瀉的發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P= 0.82)。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現(xiàn)各級別腹瀉438例，發(fā)生率13.8%；安慰劑組267例，發(fā)生率11.7%。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.13，95% CI：0.98～1.31，P= 0.08)，見圖2c。

表1 納入研究的基本特征

ECOG PS：美國東部腫瘤協(xié)作組體力評分；NA：文獻(xiàn)中未統(tǒng)計(jì)或未具體描述

圖2 恩雜魯胺治療前列腺癌不良反應(yīng)的Meta分析森林圖 a.疲勞；b.潮熱；c.腹瀉；d.頭痛

2.5 頭痛有3項(xiàng)RCT[12～14]的患者出現(xiàn)各級別頭痛，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=1%，P= 0.36)。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，恩雜魯胺組共2601例(60.4%)，安慰劑組共1708例(39.6%)。恩雜魯胺組的患者出現(xiàn)各級別頭痛269例，發(fā)生率10.3%；安慰劑組102例，發(fā)生率6.0%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.77，95% CI：1.42～2.22，P< 0.00001)，見圖2d。

2.6 肌肉骨骼痛有3項(xiàng)RCT[12，13，15]的患者出現(xiàn)各級別肌肉骨骼痛，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P= 0.74)。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，恩雜魯胺組共2243例(55.2%)，安慰劑組共1817例(44.8%)。恩雜魯胺組的患者出現(xiàn)各級別肌肉骨骼痛322例，發(fā)生率14.6%；安慰劑組198例，發(fā)生率10.9%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.32，95% CI：1.12～1.56，P= 0.0009)，見圖3a。

圖3 恩雜魯胺治療前列腺癌不良反應(yīng)的Meta分析森林圖 a.肌肉骨骼痛；b.高血壓；c.虛弱乏力；d.心血管事件

2.7 高血壓有3項(xiàng)RCT[12～14]的患者出現(xiàn)各級別高血壓，各項(xiàng)研究之間有明顯異質(zhì)性(I2=74%，P= 0.02)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共2373例(55.8%)，安慰劑組共1883例(44.2%)。恩雜魯胺組的患者出現(xiàn)各級別高血壓277例，發(fā)生率11.7%；安慰劑組92例，發(fā)生率4.9%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.23，95% CI：1.40～3.54，P= 0.0007)，見圖3b。

2.8 虛弱乏力有3項(xiàng)RCT[12～14]的患者出現(xiàn)各級別虛弱乏力情況，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P= 0.42)。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共2373例(55.8%)，安慰劑組共1883例(44.2%)。恩雜魯胺組的患者出現(xiàn)各級別虛弱乏力226例，發(fā)生率9.5%；安慰劑組123例，發(fā)生率6.5%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.48，95% CI：1.19～1.83，P= 0.0003)，見圖3c。

2.9 心血管事件共有4項(xiàng)RCT[12～15]報(bào)道了患者各種心血管事件的發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=46%，P= 0.13)。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現(xiàn)各級別潮熱210例，發(fā)生率6.6%；安慰劑組126例，發(fā)生率5.5%。試驗(yàn)組的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95% CI：1.01～1.55，P= 0.04)，見圖3d。

2.10 發(fā)表偏倚檢測分析本項(xiàng)研究共納入4項(xiàng)RCT研究，雖然納入額研究較少，但是納入研究都是隨機(jī)對照、多中心、臨床Ⅲ期研究，其中包含的樣本質(zhì)量也比較高(Jadad量表評分均>3分)。經(jīng)過更換Meta分析的檢驗(yàn)方法，重新分析數(shù)據(jù)(隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型的轉(zhuǎn)換，或者隨機(jī)剔除部分?jǐn)?shù)據(jù)再進(jìn)行分析，所得的結(jié)果與原結(jié)果無沖突或差異很小，提示此次研究納入的RCT研究無明顯發(fā)表偏倚，漏斗圖見圖4。

3 討論

前列腺癌是全球泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在西方發(fā)達(dá)國家，前列腺癌排在肺癌與直腸癌之后，是導(dǎo)致患者死亡的第三大腫瘤類型[1]。由于前列腺癌在治療中可出現(xiàn)抵抗性發(fā)展為CRPC，CRPC的治療不同于傳統(tǒng)的前列腺癌治療方法，藥物治療、手術(shù)及化療，都會影響患者的總生存期和生活質(zhì)量。恩雜魯胺作為第二代競爭性抑制AR結(jié)合藥物，與第一代藥物比卡魯胺相比，不僅可應(yīng)用于前列腺癌各階段，而且在保證療效的同時(shí)還可以延長患者總體生存期，提高患者的生活質(zhì)量，所以可以作為治療CRPC新手段[9]。雖然已經(jīng)有多項(xiàng)RCT探究恩雜魯胺的安全性，但是這些報(bào)道的數(shù)據(jù)的不盡相同，缺少一項(xiàng)完整的系統(tǒng)評價(jià)來確定恩雜魯胺這一新藥在治療CRPC的過程中的不良反應(yīng)，發(fā)生率及嚴(yán)重程度[12～15]。因此，我們納入了所有關(guān)于恩雜魯胺的RCT來進(jìn)行本次系統(tǒng)評價(jià)。

本次研究仍有許多局限性：①納入的研究中，雖然對于隨機(jī)方法有所描述，但未具體提及分配方案隱藏和如何實(shí)施盲法，因此可能存在選擇偏倚；②納入研究的患者全都來自歐美國家，因此對中國人群的應(yīng)用指導(dǎo)有限；③試驗(yàn)組的干預(yù)措施不一致，可能對安全性的分析產(chǎn)生誤差；④ 4項(xiàng)研究均有退出、失訪的患者，可能存在失訪偏失；⑤納入研究中干預(yù)措施的療程不一致，因此系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果會受到一定影響。

本文結(jié)果顯示，恩雜魯胺治療前列腺癌期間需要監(jiān)護(hù)治療疲勞、潮熱、頭痛、乏力虛弱、高血壓、肌肉骨骼痛、心血管疾病等情況，以上情況均可能為恩雜魯胺的不良反應(yīng)，更需注意疲勞、潮熱、頭痛這三種發(fā)病率最高的不良反應(yīng)，但是腹瀉與應(yīng)用恩雜魯胺治療的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如臨床中遇到以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，均應(yīng)考慮停藥換藥治療。